Allergic contact dermatitis in patients with chronic leg ulcers

Wstęp
Owrzodzenia podudzi dotyczą wg różnych szacunków ok. 1–2% populacji europejskiej. Średnia zachorowalność wynosi od 1 do 4% na 1 tys. osób i rośnie z wiekiem. Średni wiek zachorowania przypada na 75. rok życia. W grupie osób powyżej 60. roku życia stwierdza się większą zachorowalność kobiet, stosunek mężczyzn do kobiet wynosi odpowiednio 1:1,6 do 1:1,8, a powyżej 70. roku życia jest jeszcze wyższy [1–3]. Przyjmuje się, że ok. 70–80% wszystkich owrzodzeń podudzi jest pochodzenia żylnego, 10–15% pochodzenia tętniczego, a resztę stanowią owrzodzenia powstałe w wyniku innych czynników, wśród których główną rolę odgrywa cukrzyca [1–6].

Do czynników predysponujących do rozwoju przewlekłych owrzodzeń podudzi zalicza się: wiek, płeć, stosowanie wysokich dawek estrogenów oraz wywiad rodzinny w kierunku przewlekłej niewydolności żylnej, zakrzepicy żył głębokich czy urazów lub ich wystąpienie w przeszłości u pacjenta [1, 2].
W etiopatogenezie żylnych owrzodzeń podudzi najistotniejszym czynnikiem jest nadciśnienie żylne, które może powstać w wyniku działania różnych mechanizmów. Zarówno uszkodzenia układu żył głębokich, jak i żył powierzchownych mogą w konsekwencji doprowadzić do rozwoju owrzodzeń podudzi będących objawem zaawansowanej przewlekłej niewydolności żylnej. Wielu autorów zwraca uwagę na fakt, że u prawie połowy chorych cierpiących z powodu przewlekłych żylnych owrzodzeń stwierdza się jedynie nieprawidłowości w obrębie układu powierzchniowego [1, 4].

Od wielu lat znanym zagadnieniem jest wyprysk kontaktowy współistniejący z owrzodzeniami podudzi. Pierwszego, dokładnego i wyczerpującego przeglądu wyników testów naskórkowych u pacjentów z owrzodzeniami podudzi dokonał w 1973 r. Malten i wsp. uzyskując w badanej grupie 76% pozytywnych wyników [7]. Następnie badania w zakresie alergii kontaktowej we wspomnianej populacji chorych prowadzili m.in. Fräki J.E., Kolozik M., Wilson C.L., Paramsothy Y., Gallenkemper G., Truchetet F., Wilkinson M. i inni [7–9].
Alergia kontaktowa u pacjentów
z owrzodzeniami podudzi
Generalnie problem ten dotyczy 60–70% chorych z owrzodzeniami podudzi, a najczęstszymi związkami wywołującymi alergiczny wyprysk kontaktowy są: balsam peruwiański, mieszanina zapachowa, neomycyna, gentamycyna, glikokortykosteroidy (gks) i lanolina [7–15].
Wilson i wsp. uzyskali w badanej grupie 81 pacjentów dodatni wynik testów naskórkowych u 67%. Głównym alergenem była lanolina 29,6%, a następnie antybiotyki stosowane zewnętrznie 27,7% (neomycyna u 16 i gentamycyna u 6 pacjentów) [7].
Reichert i wsp. poddali badaniu 359 pacjentów uzyskując następujące wyniki: ogółem 82,5% pozytywnych wyników, 37,3% dodatnich wyników z balsamem peruwiańskim, 25,1% z mieszaniną zapachową, 19,5% z lanoliną oraz 14,5% z neomycyną. W przypadku kortykosteroidów uzyskali wynik dodatni u 5,1% z piwalanem tixokortolu i 5,0% z budezonidem [10].
Le Coz i wsp. otrzymali w badanej grupie 50 chorych 76% dodatnich wyników. Głównymi alergenami były: balsam peruwiański 40%, mieszanina zapachowa 28%, lanolina 14%, a także budezonid i piwalan tixokortolu 4% oraz neomycyna 2% [15].
Truchetet w swojej pracy przedstawił analizę wyników naskórkowych testów płatkowych u pacjentów z owrzodzeniami podudzi na podstawie danych literaturowych pomiędzy 1979 a 1998 rokiem. Zauważalna jest wyraźna tendencja wzrostowa w liczbie pozytywnych wyników z 55% w 1988 do 78% w 1998 r. Procentowy udział różnych alergenów także się zmienia, choć dominującą rolę nadal odgrywają balsam peruwiański, mieszanina zapachowa, neomycyna, lanolina [9].
Autorzy podkreślają także wzrost wykrywanej nadwrażliwości w stosunku do gks wynoszącej w 1994 r. 2,6%, w porównaniu do 5% w 1999 r. [9, 10].
Różnice występujące w częstości uzyskiwanych pozytywnych wyników w odniesieniu do poszczególnych alergenów mogą wynikać m.in. ze zmian w sposobach leczenia owrzodzeń podudzi preparatami zewnętrznymi oraz z ciągle zmieniających się ich składów [8, 14].
Podkreśla się również fakt, że liczba pozytywnych reakcji wzrasta z czasem trwania choroby oraz z liczbą jej nawrotów [11, 12].
Nadwrażliwość na glikokortykosteroidy
Problem nadwrażliwości w stosunku do kortykosteroidów w przedstawianej grupie pacjentów stanowi osobne zagadnienie. Alergia kontaktowa na kortykosteroidy na przestrzeni ostatnich lat jest coraz częściej rozpoznawana i stanowi zarówno kliniczny, jak i terapeutyczny problem. Przyjmuje się, że częstość nadwrażliwości na kortykosteroidy wśród pacjentów z wypryskiem kontaktowym waha się od 2,9 do 5,8% [17–20]. Do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości na kortykosteroidy należą pacjenci z wypryskiem zastoinowym i owrzodzeniami podudzi. Zachorowalność w tej grupie może być nawet 2-krotnie wyższa w porównaniu do innych grup (np. wyprysk kontaktowy dłoni) [20, 21].
Wilkinson i wsp. w grupie 38 pacjentów z owrzodzeniami podudzi przeprowadzili testy naskórkowe z piwalanem tixokortolu uzyskując dodatnie wyniki aż w 13,3% przypadków [16].

Badania kliniczne i molekularne pozwoliły na wyodrębnienie czterech grup kortykosteroidów zależnie od ich zdolności do wywoływania alergii:
- grupa A: typ hydrokortyzonu,
- grupa B: typ octanu triamcinolonu,
- grupa C: typ betametazonu,
- grupa D: typ 17 maślanu hydrokortyzonu.

Za związek reprezentatywny dla grupy A uważa się piwalan tixokortolu, dla grupy B i D budezonid, natomiast dla grupy C takiego charakterystycznego związku nie znaleziono [17, 22–24].

W ostatnich latach w literaturze toczy się szeroka dyskusja dotycząca testów naskórkowych w diagnostyce nadwrażliwości na kortykosteroidy stosowane zewnętrznie. Podnosi się problemy uwzględniające związki wskaźnikowe, ich stężenia, nośniki, stabilność chemiczną oraz właściwy czas odczytu wyników [7–34]. We wcześniejszych odniesieniach uważano, że wysokie stężenia kortykosteroidów, chociaż poprawiają penetrację alergenów, mogą jednocześnie hamować odpowiedź ze względu na swoje przeciwzapalne właściwości, a mniejsze stężenia mogą spowodować wystąpienie szybszego początku reakcji alergicznej [23, 25, 26].
Wilkinson przytacza wyniki porównawczych badań testów naskórkowych i śródskórnych. Podkreśla, że podczas gdy testy naskórkowe umożliwiały wykrycie wszystkich pacjentów z alergią kontaktową na steroidy, to przy użyciu testów śródskórnych możliwe było znalezienie dodatkowej nadwrażliwości, ale w grupie pacjentów z już dodatnimi wynikami testów naskórkowych. Zauważył on także, że nadwrażliwość na kortykosteroidy może dotyczyć także śluzówek nosa przy stosowaniu preparatów zawierających budezonid i piwalan tixokortolu oraz spojówek w przypadku preparatów walerianu 17 betametazonu [23].
Zauważono, że stosując naskórkowe testy z kortykosteroidami bardzo często obserwuje się przy pierwszych odczytach niespecyficzne reakcje w postaci rumienia czy blednięcia, a także tzw. efekt obrzeża. Bjornason zwraca uwagę, że rumień, obrzęk na obrzeżu testu z budezonidem występował w tych przypadkach, w których późniejsze odczyty były dodatnie [27, 28]. Obecność reakcji na obrzeżu powinna być wskazaniem do ostatniego odczytu w 7D, gdyż sama wcześniejsza obecność tego efektu nie może stanowić dowodu na pozytywny wynik [18, 19, 25, 27, 28]. Issakson przytacza dane, z których wynika, że brak odczytu w 7D może spowodować przeoczenie dodatnich wyników z budezonidem w 28,6%, a piwalanem tixokortolu w 19% przypadków [27].
Dzięki szwedzkim badaniom prowadzonym przez 50 tyg. wiadomo, że budezonid i piwalan tixokortolu, zarówno w wazelinie, jak i etanolu są stabilne chemicznie w temperaturze pokojowej, przechowywane w lodówce lub głęboko zamrożone [32].
Piwalan tixokortolu jest powszechnie uważany za czuły i swoisty marker nadwrażliwości na gks. Stosowanie obu związków (piwalanu tixokortolu i budezonidu) pozwala na wykrycie >90% przypadków nadwrażliwości na gks. Wielu autorów opowiada się za włączeniem ich do standardowego zestawu europejskich testów naskórkowych [19–23, 25, 27, 29].

Najnowsze wytyczne Brytyjskiej Grupy ds. Kontaktowego Zapalenia Skóry (British Contact Dermatitis Group) z 2002r. rekomendują stosowanie piwalanu tixokortolu 1% w wazelinie białej i budezonidu 0,01% w wazelinie białej jako związków wskaźnikowych do testów naskórkowych. Wyniki opracowane zostały na podstawie badań prowadzonych równolegle w 13 ośrodkach w Wielkiej Brytanii z różnymi stężeniami obu związków. W odniesieniu do piwalanu tixokortolu badania te potwierdziły znamiennie mniejszą częstość wykrywania alergii kontaktowej przy wykorzystaniu niższych stężeń. Z tego względu, w sytuacji gdy nadwrażliwość na piwalan tixokortolu była wysoce prawdopodobna, wyższe stężenie 1% było proponowane, gdy uzyskano negatywne wyniki przy niższych stężeniach. W odniesieniu do budezonidu nie stwierdzono znamiennej różnicy w częstości wykrywania alergii kontaktowej stosując niższe i wyższe stężenia [33].
Na uwagę zasługuje także obserwacja, że wyprysk kontaktowy u pacjentów z owrzodzeniami podudzi może komplikować proces leczenia. Wilson podkreśla fakt, że mimo iż nie ma bezpośrednich dowodów na to, że wyprysk kontaktowy spowalnia gojenie owrzodzeń, jest on istotnym czynnikiem utrudniającym leczenie i zmniejszającym komfort pacjentów. W przypadku nasilonych objawów podmiotowych, takich jak świąd, może nawet dojść do dalszego uszkodzenia naskórka poprzez mechaniczne zadrapania [7].
Dodatkowym czynnikiem mogącym mieć wpływ zarówno na owrzodzenia podudzi, jak i na wyprysk kontaktowy im towarzyszący jest przewlekła niewydolność żylna. Gallenkemper i wsp. u pacjentów z objawami przewlekłej niewydolności żylnej przeprowadzili diagnostykę wyprysku kontaktowego wykorzystując testy naskórkowe. Najwyższy odsetek pozytywnych wyników wynoszący aż 90% uzyskano w grupie o drugim stopniu klinicznego zaawansowania przewlekłej niewydolności żylnej wg Widmera. W trzeciej grupie charakteryzującej się obecnością czynnych bądź zagojonych owrzodzeń podudzi wyniósł on 75% [14].
Podsumowanie
W związku z faktem, że alergia kontaktowa towarzyszy aż 60–70% owrzodzeń podudzi oraz że nadwrażliwość na kortykosteroidy stwierdzana jest u 2,6–5% z nich, stanowi ona trudny z diagnostycznego i leczniczego punktu widzenia problem kliniczny.
W Katedrze i Klinice oraz Ośrodku Diagnostyki Chorób Alergicznych Dermatologii Akademii Medycznej w Poznaniu prowadzone są badania mające na celu przeanalizowanie reakcji alergicznej typu opóźnionego, manifestującej się zmianami skórnymi o charakterze wyprysku kontaktowego w populacji chorych z przewlekłymi owrzodzeniami podudzi. Badania te, mamy nadzieję, uzupełnią wiedzę w zakresie występowania alergii kontaktowej w omawianej grupie chorych ze szczególnym uwzględnieniem nadwrażliwości w stosunku do kortykosteroidów i antybiotyków oraz roli przewlekłej niewydolności żylnej.
Piśmiennictwo
1. Adhikari A, Criqui MH, Wooll V, et al.: The epidemiology of chronic venous diseases. Phlebology, 2000, 15: 2-18.
2. Zapalski S, Oszkinis G: Ambulatoryjne leczenie chorób żył kończyn dolnych. Via Medica, 2001.
3. Zimmet SE: Venous leg ulcers: Modern Evaluation and management. Dermatol Surg, 1999, 25: 236-41.
4. Ghauri ASK, Currie C, Grabs AJ, et al.: Improving the diagnosis of chronic leg ulcers: a one-stop vascular Assessment clinic in a community service. Phlebology, 1998, 13: 148-52.
5. Barwell JR, Ghauri ASK, Taylor M, et al.: Risk factors for healing and recurrence of chronic venous leg ulcers. Phlebology, 2000, 15: 49-52.
6. Valencia IC, Falabella A, Kirsner RS, et al.: Chronic venous insufficiency and venous leg ulceration. J Am Acad Dermatol, 2001, 44: 401-21.
7. Wilson CL, Cameron J, Powell SM, et al.: High incidence of contact dermatitis in leg-ulcer patients-implications for management. Clin Exp Dermatol, 1991, 16: 250-3.
8. Katsarou-Katsari A, Armenaka M, Katsenis K, et al.: Contact allergens in patients with leg ulcers. J Eur Acad Dermatol Venereol, 1998, 11: 9-12.
9. Truchetet F: Batterie allergologique des ulceres de jambe. Ann Dermatol Venerol, 1999, 126: 364-8.
10. Reichert-Penetrat S, Barbaud A, Weber M, Schmutz JL: Ulceres de jambe. Explorations allergologiques dans 359 cas. 1999, 126: 131-5.
11. Uter W, Geier J, Pfahlberg A, Effendy I: The spectrum of contact allergy in eldery patients with and without lower leg dermatitis. Dermatology, 2002, 204: 266-72.
12. Marasovic D, Vuksic I: Allergic contact dermatitis in patients with leg ulcers. Contact Dermatitis, 1999, 41: 107-9.
13. Pasche-Koo F, Puetta PA, Hunziker N, Hauser C: High sensitization rate to emulsifiers in patients with chronic leg ulcers. Contact Dermatitis, 1994, 31: 226-8.
14. Gallenkemper G, Rabe E, Bauer R: Contact sensitization in chronic venous insufficiency: modern wound dressings. Contact Dermatitis, 1998, 38: 274-8.
15. Le Coz CJ, Scrivever Y, Santinelli F, Heid E: Sensibilisation de contact au cours des ulceres de jambe. Ann Dermatol Venereol, 1998, 125: 694-9.
16. Wilkinson M, Cartwright P, English JSC: The significance of tixocortol-pivalate-positive patch tests in leg ulcer patients. Contact Dermatitis, 1990, 23: 120-1.
17. Isaksson M, et al.: Patch testing with corticosteroid mixes in Europe. A multicentre study of the EECDRG. Contact Dermatitis, 2000, 42: 27-35.
18. Isaksson M, et al.: Patch testing with budesonide in serial dilutions. A multicentre study of the EECDRG. Contact Dermatitis, 2000, 42: 352-4.
19. Boffa MJ, Wilkinson SM, Beck MH: Screening for corticosteroid contact hypersensitivity. Contact Dermatitis, 1995, 33: 149-51.
20. Thomson KF, Wilkinson SM, Powell S, Beck MH: The prevalence of corticosteroid allergy in two U.K. centres: prescribing implications. Br J Dermatol, 1999, 141: 863-6.
21. English JSC: Corticosteroid-induced contact dermatitis: a pragmatic approach. Clin Exp Dermatol, 2000, 25: 261-264.
22. Matura M, Goossens A: Contact allergy to corticosteroids. Allergy, 2000, 55: 698-704.
23. Wilkinson SM: Hypersensitivity to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol, 1994, 19: 1-11.
24. Lepoittevin JP, Drieghe J, Dooms-Goossens A: Studies in patients with corticosteroid contact allergy. Arch Dermatol, 1995, 131: 31-7.
25. Isaksson M, et al.: Recommendation to include budesonide and tixocortol pivalate in the European standard series. Contact Dermatitis, 2000, 43: 41-2.
26. Wilkinson SM et al.: Patch testing for corticosteroid allergy using high and low concentrations. Contact Dermatitis, 2000, 42: 350-1.
27. Isaksson M, et al.: Patch testing with budesonide in serial dilutions: the significance of dose, occlusion time and reading time. Contact Dermatitis, 1999, 40: 24-31.
28. Bjarnason B, Flosadottir E, Fischer T: Reactivity at edges of coritcosteroid patch tests may be an indicator of a strong positive test response. Dermatology, 1999, 199: 130-134.
29. Wilkinson SM, Beck MH: Corticosteroid contact hypersensitivity: what vehicle and concentration? Contact Dermatitis, 1996, 34: 305-8.
30. Seukeran DC, Wilkinson SM, Beck MH: Patch testing to detect corticosteroid allergy: is it adequate? Contact Dermatitis, 1997, 36: 127-30.
31. Rudzki E, Rebandel P: Patch tests with corticosteroids in Poland. Contact dermatitis, 1998, 39: 269.
32. Isaksson M, et al.: Stability of corticosteroid patch test preparation. Contact Dermatitis, 2000, 42: 144-8.
33. Chowdhury MMU, Statham BN, Sansom JE, et al.: Patch testing corticosteroid allergy with low and high concentrations of tixocortol pivalate and budesonide. Contact Dermatitis, 2002, 46: 311-2.
34. Wilkinson SM, English JSC: Hydrocortisone sensitivity: a prospective study of the value of tixocortol pivalate and hydrocortisone acetate as patch markers. Contact Dermatitis, 1991, 25: 132-3.



Adres do korespondencji: lek. med. Maria Żmudzińska, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna, ul. Przybyszewskiego 49,
60-355 Poznań, e-mail: m.zmudzinska@wp.pl