Allogeneic bone marrow transplantation preceeded with fractionated total body irradiation in children with acute lymphoblastic leukaemia

Ostra białaczka limfoblastyczna (acute lymphoblastic leucaemia, ALL) jest u dzieci nie tylko najczęstszym nowotworem (ok. 30 proc.), ale także najczęstszym (ok. 30 proc.) wskazaniem do allogenicznej transplantacji szpiku kostnego (allogeneic bone marrow transplantation, allo BMT) [1].

Wobec na ogół dobrych wyników konwencjonalnej chemioterapii (70-80 proc. wyleczeń), allo-BMT wykonuje się tylko u tych dzieci, u których chemioterapia nadal zbyt często zawodzi, tj. u dzieci, u których w chwili rozpoznania spostrzega się wykładniki złego rokowania (translokacje i/lub zła odpowiedź na wstępną kortykosteroidoterapię i/lub opóźnione wejście w I remisję), a przede wszystkim u dzieci, u których wystąpiła wznowa ALL, zwłaszcza tzw. wznowa szpikowa [2-5]. U dzieci z tych dwóch grup, tj. u dzieci z grupy bardzo wysokiego ryzyka będących w I remisji (very high risk ALL in I complete remission, VHR-ALL w I CR) oraz u dzieci z ALL w II CR, allo-BMT daje wprawdzie znamiennie lepsze wyniki aniżeli konwencjonalna chemioterapia, jednak nie gwarantuje wyleczenia, a niepowodzenie zabiegu może być spowodowane albo powikłaniami związanymi z procedurą transplantacyjną, albo wystąpieniem wznowy [1, 6-8]. Stąd wciąż aktualnym problemem jest dalsza optymalizacja postępowania przygotowawczego (preparative regimen for BMT, prep-reg) poprzedzającego allo-BMT, które powinno wykazywać maksimum działania przeciwbiałaczkowego przy minimum toksyczności [9].



PACJENCI I METODA


Od stycznia 1993 r. do kwietnia 1999 r. allo-BMT poprzedzoną frakcjonowanym napromienianiem całego ciała (fractionated total body irradiation, FTBI) wykonano u 19 dzieci z ALL, w tym u 9 z VHR-ALL w I CR i u 10 w II CR po wznowie szpikowej. Wiek dzieci wynosił od 5 do 15 lat (mediana 10 lat).

FTBI przeprowadzano w Wielkopolskim Centrum Onkologii w Poznaniu w 8 frakcjach w ciągu 4 dni, tj. po dwie frakcje dziennie, z trwającą co najmniej 6 godzin przerwą pomiędzy frakcjami. Moc dawki w linii środkowej ciała wynosiła w polach bocznych 6,7 cGy/min, a w polach przednio-tylnych (AP/PA) 17,7 cGy/min. We frakcji AP/PA osłaniano płuca. Średnie sumaryczne dawki promieniowania w linii środkowej ciała wynosiły od 12,6 w głowie do 13,2 Gy w śródpiersiu, natomiast w płucach 8,8 Gy. FTBI prowadzono od „-8” do „-5” dnia przed BMT. Szczegółowy opis stosowanej metody FTBI przedstawił Malicki i wsp. w kilku wcześniej publikowanych doniesieniach [10-13].

W uzupełnieniu do FTBI u 8 spośród 9 dzieci z VHR-ALL w I CR w dniu „-4” zastosowano etopozyd w dawce 60 mg/kg i. v., a jednemu dziecku w dniach „-4” i „-3” podano cyklofosfamid 120 mg/kg i. v. (2 x 60 mg/kg/dzień x 2 dni). Natomiast spośród 10 dzieci poddannych transplantacji w II CR u 6 zastosowano dodatkowo etopozyd, a u 4 chorych cyklofosfamid.

W 18 przypadkach przeszczepiony szpik pochodził od rodzeństwa zgodnego w zakresie antygenów zgodności tkankowej (human leukocyte antygens, HLA) oraz w mieszanej hodowli limfocytów (mixed lymphocyte culture, MLC), a u jednego dziecka od bliźniaka jednojajowego.

W latach 1993-1994 chorobie – przeszczep przeciw gospodarzowi (graft-versus-host disease, GvHD) – zapobiegano podając cyklosporynę A (CsA) i metotrexat (MTX), a od 1995 wyłącznie CsA. Aż u 8 spośród 9 dzieci poddanych allo-BMT w I CR profilaktykę GvHD prowadzono wyłącznie za pomocą CsA, a tylko jedno dziecko z tej grupy otrzymało zarówno CsA i MTX. Natomiast wśród 10 chorych, u których zabieg przeprowadzono w II CR, 5 otrzymało MTX i CsA, a 5 wyłącznie CsA. U dziecka poddanego transplantacji syngenicznej nie stosowano profilaktyki GvHD. Nasilenie ostrej GvHD oceniano według skali zaproponowanej przez Glucksberga i wsp., a zmodyfikowanej przez Deega i wsp., która uwzględnia objawy ze strony najważniejszych narządów docelowych dla GvHD, tj. skóry, wątroby i przewodu pokarmowego [14].

Uszkodzenie narządów związane z toksycznością terapii ablacyjnej poprzedzającej transplantację szpiku oceniano według 4-stopniowej skali opracowanej przez Baermana i wsp., w której IV stopień oznacza prowadzące do zgonu nieodwracalne uszkodzenie [15]. Skala umożliwia ocenę toksycznego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), błon śluzowych przewodu pokarmowego, płuc, wątroby, serca, nerek i pęcherza moczowego.

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń (probability of event free survival, pEFS) obliczano wg metody Kaplana-Meiera.



WYNIKI


Żadne spośród 19 omawianych dzieci nie zmarło z powodu powikłań związanych z procedurą transplantacyjną (transplant related mortality, TRM), takich jak: uszkodzenie narządów spowodowane toksycznością prep-reg, GvHD i zakażenia. Spośród powikłań toksycznych spostrzegano jedynie umiarkowanie nasilone objawy uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, w tym jamy ustnej u 12 (63,2 proc.) pacjentów (I stopnia u 5 i II stopnia u 7) oraz błony śluzowej jelita u 3 (15,8 proc.). Ponadto u 3 dzieci (15,8 proc.) obserwowano przejściowo laboratoryjne wykładniki uszkodzenia wątroby I stopnia. U żadnego z omawianych dzieci nie wystąpiły objawy toksycznego uszkodzenia płuc, serca, nerek, pęcherza moczowego lub OUN.

Ostrą GvHD spostrzegano u 4 (21 proc.) spośród 19 omawianych dzieci, w tym II stopnia u 3 (15,8 proc.), a III stopnia u jednego (5,3 proc.). Nie obserwowano przewlekłej GvHD.

Wznowa nie wystąpiła u żadnego z 9 dzieci chorych na VHR-ALL, u których allo-BMT przeprowadzono w I CR (po 3 latach pEFS = 100 proc.) (ryc. 1.). Czas obserwacji po zabiegu wynosi u tych dzieci od 10 do 52 miesięcy (mediana 16). Aż u 7 spośród ww. 9 dzieci w profilaktyce GvHD stosowano wyłącznie CsA.

Natomiast wśród 10 pacjentów poddanych transplantacji w II CR wznowę ALL rozpoznano aż u 4 dzieci – odpowiednio po upływie 3, 5, 8 oraz 14 miesięcy po zabiegu. Wznowę spostrzegano częściej u tych dzieci, które do transplantacji przygotowywane były za pomocą FTBI i etopozydu (3 wznowy u 5 dzieci), aniżeli u dzieci, u których zastosowano FTBI i endoxan (1 wznowa u 5 dzieci). Ponadto wznowa wystąpiła aż u 3 spośród 5 dzieci, które w ramach profilaktyki GvHD otrzymywały zarówno CsA, jak i MTX, a tylko u 1 spośród 5 dzieci, u których GvHD zapobiegano wyłącznie przy użyciu CsA. W grupie dzieci, u których allo-BMT wykonano w II CR, czas obserwacji waha się od 5 do 75 miesięcy (mediana 16), a prawdopodobieństwo przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń (pEFS) po 5 latach wynosi 57 proc. (ryc. 1.).



OMÓWIENIE WYNIKÓW


Ostateczny rezultat allo-BMT u chorych z białaczkami, w tym u dzieci z ALL, zależy przede wszystkim od wystąpienia dwojakiego rodzaju niekorzystnych zdarzeń, a mianowicie od wystąpienia powikłań związanych z procedurą transplantacyjną – zwłaszcza tzw. wczesnych powikłań spostrzeganych do 100 dnia po BMT – oraz od wystąpienia wznowy białaczki [6, 7, 16]. Wymienione zdarzenia powodują, że u dzieci z ALL allo-BMT nadal nie gwarantuje wyleczenia, a jedynie oferuje większe szanse na długotrwałą remisję aniżeli konwencjonalna chemioterapia.

W naszym ośrodku z powodu wczesnych powikłań nie zmarło żadne spośród 19 dzieci z ALL (9 w I CR i 10 w II CR) poddanych allo-BMT i przygotowywanych do zabiegu za pomocą FTBI. Z ostatnich danych Międzynarodowego Rejestru Transplantacji Szpiku Kostnego (International Bone Marrow Transplant Registry, IBMTR) wynika, że do 100 dnia po allo-BMT z powodu wczesnych powikłań nadal umiera ok. 15 proc. biorców szpiku z ALL poddanych transplantacji w I CR i ok. 17 proc. chorych, u których zabieg wykonano w II CR [16]. Dane te nie uwzględniają jednak wieku biorców szpiku oraz zastosowanego prep-reg. Tymczasem oba wymienione czynniki znamiennie wpływają na ryzyko wystąpienia wspomnianych powikłań i dlatego prezentowane wyniki własne należy porównywać raczej z wynikami uzyskiwanymi u dzieci z ALL, u których przed zabiegiem zastosowano również FTBI.

I tak spośród 22 dzieci z VHR-ALL w I CR, które autorzy z Grupy Skandynawskiej przygotowywali do zabiegu za pomocą TBI w skojarzeniu z cyklofosfamidem i arabinozydem cytozyny, do 100 dnia po zabiegu z powodu powikłań zmarło dwoje (8 proc.) dzieci, w tym jedno w przebiegu posocznicy i jedno w następstwie GvHD [17]. Podobne rezultaty uzyskali autorzy z włoskiej Grupy GITMO [18]. Mianowicie wczesny zgon wystąpił tylko u jednego (4 proc.) spośród 25 dzieci chorych na VHR-ALL, u których allo-BMT przeprowadzono w I CR. W prep-reg, obok TBI, stosowano cyklofosfamid i tiotepę lub winkrystynę, a przyczyną zgonu było cytomegalowirusowe śródmiąższowe zapalenie płuc.

Jak wynika ze spostrzeżeń autorów z Grupy BFM u dzieci z ALL, u których transplantację przeprowadzono w II CR, wczesne zgony, zwłaszcza związane z uszkadzającym działaniem prep-reg, występują nieco częściej aniżeli u dzieci poddanych zabiegowi już w I CR, tj. wśród 51 dzieci wczesny zgon wystąpił u 6 (11,85 proc.) [19]. U 3 dzieci przyczyną zgonu była posocznica, a u pozostałych trojga odpowiednio uszkodzenie wielonarządowe, tzw. idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc i krwawienie śródczaszkowe. Podobnie jak w naszym ośrodku, u dzieci leczonych przez autorów z Grupy BFM przed transplantacją stosowano FTBI oraz cyklofosfamid lub etopozyd. Natomiast w prospektywnych badaniach przeprowadzonych przez francuskich autorów z Grupy SFGM, które objęły 116 dzieci z ALL w II CR przygotowywanych do allo-BMT przy użyciu FTBI (n=81) lub tzw. single-dose TBI (n = 35) w połączeniu z arabinozydem cytozyny i melfalanem, zgon z powodu powikłań wystąpił aż u 25 (21,6 proc.) dzieci [20]. Dziewięciu pacjentów zmarło z powodu cytomegalowirusowego śródmiąższowego zapalenia płuc, 5 w następstwie zespołu okluzji żył wątrobowych, 4 w przebiegu nasilonej GvHD, 3 z powodu zakażeń bakteryjnych lub grzybiczych, 2 w związku z uszkodzeniem mięśnia sercowego, jedno z powodu tzw. idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc i jedno w następstwie leukoencefalopatii. Jak widać zastosowanie, obok FTBI/TBI, aż 2 cytostatyków wiązało się z wysokim odsetkiem zgonów spowodowanych toksycznością prep-reg, co wpłynęło niekorzystnie na ostateczne wyniki leczenia.

Autorzy z grupy SFGM zaobserwowali jednak, że u dzieci leczonych przed 1989 r. zgony z powodu powikłań występowały znacznie częściej (36,6 proc.), aniżeli u dzieci poddanych transplantacji w późniejszym okresie (17,3 proc.). Również nasze własne publikowane już wcześniej spostrzeżenia dowodzą, że dzięki optymalizacji prep-reg, a także dzięki optymalizacji profilaktyki, diagnostyki i leczenia powikłań związanych z allo-BMT ryzyko wczesnych zgonów w ostatnim dziesięcioleciu znamiennie się zmniejszyło [21].

Omawiana grupa dzieci z ALL jest wprawdzie nieliczna, jednak dotychczasowe doświadczenia upoważniają do stwierdzenia, że FTBI zastosowane w terapii ablacyjnej w połączeniu z jednym cytostatykiem u dzieci powyżej 4. roku życia nie powoduje obecnie groźnych dla życia wczesnych powikłań toksycznych.

Jak już wspomniano, ostateczny rezultat allo-BMT u dzieci z ALL zależy – poza powikłaniami procedury transplantacyjnej – przede wszystkim od wystąpienia wznowy białaczki.

Wznowy ALL nie stwierdzono u żadnego spośród 9 dzieci z VHR-ALL, u których zabieg wykonano w I CR. Czas obserwacji jest wprawdzie stosunkowo krótki (mediana 16 miesięcy), a grupa nieliczna, jednak jak wynika z dotychczasowych obserwacji FTBI w połączeniu z cyklofosfamidem lub etopozydem wykazuje u tych dzieci bardzo dobre działanie przeciwbiałaczkowe. Według autorów z grupy BFM i autorów z grupy GITMO, którzy w przygotowaniu do transplantacji również stosowali FTBI, szanse na długotrwałą remisję ma 60-70 proc. dzieci, u których transplantację przeprowadzono w I CR [22, 23]. Konwencjonalna chemioterapia daje w tej grupie dzieci zaledwie ok. 30 proc. szans na wieloletnie przeżycie [3]. A zatem u dzieci z VHR-ALL allo-BMT wykonana z zastosowaniem FTBI już w I CR znacznie poprawia rokowanie.

U dzieci w II CR wyniki allo-BMT poprzedzonej FTBI (pEFS 30-50 proc.) są również znamiennie lepsze aniżeli rezultaty konwencjonalnej chemioterapii (pEFS poniżej 10 proc.), a także korzystniejsze aniżeli wyniki transplantacji poprzedzonej podaniem busulfanu i cyklofosfamidu (pEFS ok. 20 proc.) [5, 6, 24-28]. Potwierdzają to spostrzeżenia dotyczące omawianej grupy, w której po allo-BMT z zastosowaniem FTBI w połączeniu z etopozydem lub cyklofosfamidem na wieloletnią remisję ma szanse 53 proc. dzieci. Jednak równocześnie są to wyniki, które trudno uznać za w pełni satysfakcjonujące, skoro aż u połowy dzieci poddanych transplantacji dochodzi do kolejnej wznowy białaczki. A zatem allo-BMT poprzedzona FTBI jest wprawdzie coraz bezpieczniejszą i obecnie najskuteczniejszą metodą leczenia ALL w II CR, jednak nadal najważniejszym czynnikiem ograniczającym możliwości transplantacji jest kolejna wznowa białaczki.

Stąd nadal przedmiotem badań, również badań własnych, jest dalsza optymalizacja prep-reg, w tym FTBI, które powinno wykazywać coraz lepsze działanie przeciwbiałaczkowe bez jednoczesnego wzrostu ryzyka występowania wczesnych i późnych powikłań napromieniania [12, 13, 29].

Ponieważ działanie przeciwbiałaczkowe FTBI zależy przede wszystkim od jego całkowitej dawki, stąd interesujące są spostrzeżenia, których dokonali Blume i wsp [30, 31]. Mianowicie ww. autorzy stwierdzili, że zwiększenie całkowitej dawki FTBI z 12 Gy do 13,2 Gy zastosowanej w połączeniu z jednym cytostatykiem nie powoduje istotnego wzrostu ryzyka powikłań toksycznych. Aż 2/3 pacjentów przygotowanych do allo-BMT według tej metody pozostaje w wieloletniej remisji, jednak ze względu na małą liczebność badanej grupy jej przydatność nie została ostatecznie ustalona i wymaga jeszcze potwierdzenia.

Podejmowane są również próby zwiększenia przeciwbiałaczkowego działania prep-reg poprzez zastosowanie obok FTBI aż dwóch cytostatyków. Jednak na ogół powoduje to wzrost częstości zgonów z powodu powikłań toksycznych, co ostatecznie uniemożliwia poprawę wyników leczenia [20, 32].

Całkowity efekt przeciwbiałaczkowy allo-BMT zależy nie tylko od działania FTBI i cytostatyków użytych w prep-reg, ale także od występowania tzw. reakcji przeszczep-przeciw-białaczce (graft versus leukemia reaction, GvLR) [33, 34].

Spostrzeżenia te dotyczą również dzieci chorych na ALL poddanych allo-BMT w II CR [35]. A zatem przeciwbiałaczkowe działanie allo-BMT można zwiększyć poprzez protekcję i/lub indukcję GvLR. W celu ochrony GvLR u biorców allogenicznych komórek hematopoetycznych od dawców rodzinnych stosuje się coraz mniej intensywną profilaktykę GvHD, tj. podaje się wyłącznie CsA (dawniej CsA podawana była w skojarzeniu z metotreksatem i/lub kortykosteroidami), a także redukuje się dawkę CsA i coraz bardziej skraca się czas podawania CsA [36].

FTBI jest obecnie najważniejszą i nieodzowną składową prep-reg poprzedzającego allo-BMT u dzieci z ALL. Jego dalsza optymalizacja – w połączeniu z optymalnym wykorzystaniem efektu GvL – powinny w przyszłości przyczynić się do dalszej poprawy wyników allo-BMT w ALL u dzieci.


PIŚMIENNICTWO

1. Horovitz MM, Bortin MM. Results of bone marrow transplants from human leukocyte antygen-identical sibling donors for treatment of childhood leukemias. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993; 15, 56-64.

2. Radwańska U. Ostra białaczka limfoblastyczna. W: Białaczki u dzieci. Volumed, Wrocław 1998; 57-96.

3. Reiter A, Schrappe M, Wolf-Dicter L i wsp. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute limphoblastic leukemia patients. Results and conclusion of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994; 84, 3122-3133.

4. Dini G, Cornish JM, Gadner H, i wsp. Bone marrow transplant indications for childhood leukemias: achieving a consensus. The EBMT Pediatric Diseases Working Party. Bone Marrow Transplant 1996; 18 (supl. 2), 4-7.

5. Chybicka A, Bogusławska-Jaworska J, Wojciechowska W i wsp. Wyniki leczenia pierwszej wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci za pomocą programu BFM 1990. Raport Polskiej Grupy Pediatrycznej ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków. Pediatria Pol 1996; 71 (supl.), 55-62.

6. Ortega JJ, Olive T. Haematopoetic progenitor cell transplant in acute leukaemias in children: indications, results and controversies. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (supl. 2), 11-15.

7. Psiachou E, Hann I M, Morgan G i wsp. Early deaths in children undergoing marrow ablative therapy and bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1994; 14, 975-980.

8. Rowlings PA. Current use abd outcome of blood and marrow transplantation. ABMT Newsletter 1996; 3, 6-9.

9. Santos GW. Preparative regimens: Chemotherapy versus chemoradio-therapy. W: Sackstein R, Janssen WE, Elfeinbein GJ (red.). Bone marrow transplantation: foundations for the 21 st century. Ann N Y Sci 1995; 770, 1-7.

10. Malicki J, Kierzkowski J, Kosicka G i wsp. Obliczenia i werifikacja pomiarowa rozkładów dawki w pacjencie poddanym frakcjonowanemu napromienianiu całego ciała. Nowotwory 1995; 45, 39-45.

11. Malicki J, Wachowiak J, Stryczyńska G i wsp. Obliczenia i pomiary dawek in vivo w napromienianiu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego. Pediatria Polska 1996; 9 (supl), 67-71.

12. Malicki J, Wachowiak J, Kosicka G i wsp. Dose uniformity in a body during fractionated total body irradiation. J Med Physics 1997; 22, 30-35.

13. Malicki J, Wachowiak J, Stryczyńska G i wsp. Ograniczenia praktyczne napromieniania całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego. Współczesna Onkol 1997; 2, 43-45.

14. Deeg HJ, Cottler-Fox M. Clinical spectrum and pathophysiology of acute graft-versus – host disease. W: Burrakof SJ, Deeg HJ, Ferrara J, Atkinson K (red.). Graft versus host disease: immunology, pathophysiology, and treatment. Marcel Dekker Inc., New York 1990; 311-335.

15. Bearman SI, Appelbaum FR, Buckner CD i wsp. Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow transplantation. J of Clin Oncol 1988; 10, 1562-1568.

16. Rizzo JD. New summary slides show current trends in BMT. ABMTR Newsletter 1998; 5, 6-10.

17. Saarinen UM, Mellander L, Nysom i wsp. Allogeneic bone marrow transplantation in first remission for children with very high-risk acute lymphoblastic leukemia: a retrospective case-control study in the Nordic countries. Nordic Society for Pediatric Hematology nd Oncology (NOPHO). Bone Marrow Transplant 1996; 17 (3), 357-363.

18. Uderzo C, Valsecchi MG, Balduzzi A i wsp. Allogeneic bone marrow transplantation versus chemotherapy in high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first remission. Brit J Haematol 1997; 96, 387-394.

19. Dopfer R, Henze G, Bender-Götze C i wsp. Allogenic bone marrow transplantation for childchood acute limphoblastic leukemia in second remision after intensive primary and relapse therapy according to the BFM and CaALL-Protocols; Results of the German Cooperative Study Blood 1991; 78, 2780-2784.

20. Bordigoni P, Esperou H, Souillet G i wsp. Total body irradiation-high-dose cytosine and melphalan followed by allogeneic bone marrow transplantation from HLA-identical siblings in the treatment of children with acute lymphoblastic leucaemia after relapse while receiving chemotherapy: a Societe Francaise de Greffe de Moelle study. Brit J Haematol 1998; 102, 656-665.

21. Wachowiak J, Boruczkowski D, Chobot-Musiałkiewicz U. Changes of the early death incidence in children undergoing allo – BMT in relation to modifications of the procedure. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (supl. 1), 100.

22. Ebell W, Bender C, Kremens B i wsp. Allogeneic BMT in ICR/PR of childhood high risk ALL. Results of study ALL-BMF-90. Bone Marrow Transplant 1996; 17 (supl. 1), 7.

23. Uderzo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A i wsp. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission with allogenic bone marrow transplantation and chemotherapy: tn-year experience of the Italian Bone Marrow Transplantation Group and the Italian Pediatric Hematology Oncology Association. J of Clin Oncol 1995; 13, 352-358.

24. Barrett AJ, Mary MD, Horovitz M i wsp. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission. New Engl J Med 1994; 331, 19, 1253-1258.

25. Neithammer D, Paolucci P, Klingebiel T i wsp. Bone marrow transplantation for acute leukemias in children a report from Italian, Austrian and German Registry. Bone Marrow Transplant 1996; 17 (supl. 1), 7.

26. Schroeder H, Gusstafsson G, Saarinen-Pihkala UM i wsp. Allogenic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia: a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplant 1999; 23, 555-560.

27. Carpenter PA, Marshall GM, Giri i wsp. Allogenic bone marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia conditioned with busulfan, cyclophosphamide and melphalan. Bone Marrow Transplant 1996; 18, 489-494.

28. Wachowiak J, Bettoni C, Lange A i wsp. Can busulfan replace fractionated total body irradiation as conditioning regimen for allogenic bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia? Acta Haematol Pol 1995; 26, 377-384.

29. Wachowiak J, Malicki J, Boruczkowski D i wsp. Allogeneic bone marrow transplantation after fractionted total body irradiation in children with acut leukemia – own preliminary clinical results. Reports of practical oncology 1996; 1, 29-33.

30. Shank B. Radiotherapeutics principles of bone marrow trnsplantation. W: Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (red.). Bone marrow transplantation. Blackwell Scientific Pupl, Boston 1994, 96-113.

31. Blume KG, Forman SJ, O’Donnell MR i wsp. Total body irradiation and high dose etoposide: a new preparatory regimen for bone marrow transplantation in patients with advanced hematologic malignencies. Blood 1987; 69, 1015-1020.

32. Petersen FH, Bearman SI. Preparative regimens and their toxicity. W: Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (red.). Bone marrow transplantation. Blackwell Scientific Publ, Boston 1994; 79-95.

33. Fefer A. Graft-versus-tumor responses: Adoptive cellular therapy in bone marrow transplantation. W: Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (red.). Bone Marrow Transplantation Blackwell Scientific Publ, Boston 1994; 231-241.

34. Sosman JA, Sondel PM. The graft -vs. -leukemia effect. Am J Ped Hematol Oncol 1993; 15, 185-195.

35. Pession A, Locatelli F, Zecca M i wsp. Cyclosporine A as GvHD prophylaxis in allogeneic BMT for childhood acute leucemia. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (supl. 2), 50-52.

36. Peters C, Minkov M, Gadner H i wsp. Proposal for standard recommendations for prophylaxis of graft-versus-host disease in children. Bone Marrow Transplant 1998, 21 (supl. 2), 57-60.


ADRES DO KORESPONDENCJI

lek. med. i stom. Dariusz Boruczkowski

Oddział Transplantacji Szpiku Kostnego

Klinika Hematologii i Onkologii Dziecięcej

Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej

ul. Szpitalna 27/33

60-572 Poznań