Alterations in innate antibacterial response after immunomodulating nutrition

Uraz operacyjny zwiększa supresję układu odpornościowego i pogłębia niedożywienie zależne od choroby. Zaburzenia odporności i niedożywienie są najbardziej nasilone we wczesnym okresie pooperacyjnym, co istotnie wpływa na gojenie się rany, funkcje bariery jelitowej i liczbę septycznych powikłań pooperacyjnych. Zakażenia septyczne u niedożywionych chorych chirurgicznych obarczone są największym wskaźnikiem chorobowości i śmiertelności. Mimo postępu w leczeniu, nadal nie dysponujemy terapią skutecznie obniżającą nadmierną odpowiedź zapalną, która zwiększa ryzyko niewydolności wielonarządowej (multiorgan failure – MOF) [1]. Obiecujące wyniki badań doświadczalnych, leczenia ciężkich zakażeń inhibitorami LPS, TNF-α, IL-1, PAF, NO, metabolitów kwasu arachidonowego, inhibitorami składników układu dopełniacza lub wolnych rodników nie wpłynęły istotnie na zmniejszenie śmiertelności u chorych na sepsę [2]. Kolejne strategie terapii stanów septycznych oparte na próbach blokowania receptorów wiążących LPS i blokowania aktywacji białek szlaków sygnałowych odpowiedzi przeciwbakteryjnej (np. przez blokowanie aktywności receptorów TLR4, Fasl-Fas, aktywności kaspaz, NF-kB lub białka HMGB1 – high mobility group box 1) oraz na próbach regulacji apoptozy neutrofilów i limfocytów (np. przez zwiększenie ekspresji białka Bcl-2) są nadal przedmiotem badań eksperymentalnych [2–6]. Ich celem ma być skuteczne ograniczenie nadmiernej reakcji zapalnej, w tym przede wszystkim zmniejszenie aktywacji czynnika jądrowego kB (nuclear factor kappa B – NF-kB), produkcji cytokin prozapalnych (TNF, IL-1, IL-6), chemokin i cząsteczek adhezyjnych.
Jedna z dróg poszukiwania nowych, skuteczniejszych sposobów leczenia wiąże się z regulacją mechanizmów odpowiedzi zapalnej na masywne zakażenie. U chorych po rozległych operacjach, z ciężkimi zakażeniami na szczególną uwagę zasługują próby modulacji ekspresji białek szlaków sygnałowych komórek biorących udział we wczesnej (wrodzonej) reakcji odpornościowej na zakażenie za pomocą leczenia żywieniowego wspomagającego odporność (immunonutrition). Wiadomo, że neutrofile i monocyty/makrofagi biorące udział we wczesnej odpowiedzi odpornościowej (innate immune response) na uraz i zakażenie mają istotne znaczenie w eliminacji drobnoustrojów oraz w regulacji miejscowej i ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS), która u chorych na sepsę zwiększa ryzyko MOF [7]. Zaburzenia fagocytozy i eliminacji drobnoustrojów w miejscu wniknięcia bakterii (rozległa rana chirurgiczna, cewnik w dużej żyle) nasilają odpowiedź prozapalną i przeciwzapalną (compensatory anti-inflammatory response – CARS), co pogłębia immunosupresję pooperacyjną i może prowadzić do załamania funkcji immunologicznych [8]. Problemy te nasuwają podstawowe i nadal otwarte pytanie: czy u chorych septycznych zmiany ekspresji białek szlaków sygnałowych w błonie śluzowej jelita i komórkach wrodzonej odpowiedzi odpornościowej po zastosowaniu żywienia immunomodulującego przyczynią się do zmniejszenia miejscowej i ogólnoustrojowej reakcji zapalnej na masywne zakażenie?
Immunomodulacyjne działanie nienasyconych kwasów tłuszczowych powoduje zmniejszenie aktywności neutrofilów, monocytów, limfocytów i produkcji cytokin [9–12]. Immunostymulujące działanie aminokwasów zwiększa aktywność fagocytarną leukocytów, odporność na zakażenia i przyspiesza gojenie rany [13–19]. W badaniach z randomizacją wykazano, że wspomagające odporność żywienie dojelitowe (immunonutrition) poprawia kliniczny przebieg choroby, zmniejsza częstość ciężkich zakażeń, skraca czas pobytu chorego w szpitalu, obniża koszty leczenia i istotnie zmniejsza śmiertelność u ciężko chorych z MOF [20–25]. Korzyści te były najbardziej przekonujące u chorych chirurgicznych. U osób po ciężkich urazach z zakażeniami, otrzymujących immunożywienie, stwierdzono istotne skrócenie czasu trwania SIRS i istotne zmniejszenie częstości MOF [20, 23, 24, 26]. W badaniach klinicznych żywienie immunomodulujące (zawierające argininę nukleotydy i n-3 kwasy tłuszczowe) redukowało liczbę powikłań infekcyjnych u ciężko chorych po urazie i operacjach onkologicznych [22, 23, 25, 27, 28]. Opisane badania wykonywano w różnych populacjach chorych, co utrudniało porównanie wyników. Najczęściej byli to chorzy leczeni na oddziałach intensywnej terapii. W większości tych badań zmiany stanu odżywienia i odporności podczas żywienia immunomodulującego oraz w czasie infekcji nie były monitorowane. Mimo przewagi korzystnego wpływu immunożywienia w leczeniu chorych chirurgicznych, jego działanie na układ odpornościowy jest nadal nieznane. Lepsze poznanie korzystnego działania żywienia immunomodulującego w leczeniu zakażeń chirurgicznych wymaga oceny zmian ekspresji białek kaskady sygnałowej związanej z ich pobudzeniem odpowiadającym nie tylko za patologiczną reakcję zapalną na uraz lub zakażenie, ale mogącą mieć także działanie ochronne (np. zwiększenia apoptozy wybranych komórek, stymulacja inhibitorów szlaków sygnałowych).
W regulacji mechanizmów miejscowej i ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej na masywne zakażenie u chorych chirurgicznych istotne znaczenie mają receptory Toll-podobne (TRLs) ekspresjonowane na komórkach błon śluzowych i komórkach biorących udział we wrodzonej odpowiedzi na zakażenie. W nielicznych badaniach wykazano, że uraz zmniejsza, a ciężkie zakażenie zwiększa ekspresję receptorów TLRs na monocytach rozpoznających antygeny bakteryjne (np. LPS, peptydoglikan) [29–32]. W porównaniu ze zdrowymi ludźmi u chorych po urazie ekspresja TLR4 na monocytach była zmniejszona [29]. W badaniach doświadczalnych brak receptorów TLRs zwiększał wrażliwość myszy na infekcje [33] oraz powodował zaburzenia w sekrecji mediatorów zapalenia, zaburzenia fagocytozy i prezentacji antygenów [34–36]. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że receptory TLR4 odgrywają kluczową rolę w regulacji ekspresji cytokin zapalnych w płucach w czasie wstrząsu septycznego [37]. Sześciogodzinne podawanie LPS powodowało u myszy TLR4+ (kontrola) istotne zwiększenie w płucach stężenia TNF-α, IL-1b i IL-6 mRNA w porównaniu z myszami niemającymi receptora TLR4.
Dotychczas w klinicznych badaniach z randomizacją oceniano skuteczność argininy, glutaminy, kwasów tłuszczowych omega 3, nukleotydów, pierwiastków śladowych z antyoksydantami u ciężko chorych z urazem lub zakażeniem, ale podstawowe mechanizmy molekularne, które mogą zmniejszyć nadmierną odpowiedź zapalną w sepsie, są nadal nieznane. U niedożywionych chorych chirurgicznych z zakażeniami bezpośrednim czynnikiem nasilającym niewydolność miejscowych mechanizmów „pierwszej linii obrony” przeciwbakteryjnej mogą być zaburzenia rozpoznania przez komórki wrodzonej odporności wzorów molekularnych związanych z patogenami (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs, np. LPS, peptydoglikan, kwasy tejchojowe, bakteryjne DNA). Hipoteza, że jedną z przyczyn nieprawidłowego rozpoznania antygenów bakteryjnych przez komórki układu odpornościowego (głównie przez komórki fagocytujące) jest niedożywienie chorych z masywnymi zakażeniami wydaje się bardzo prawdopodobna. Brak immunologicznie aktywnych substancji odżywczych (np. glutaminy, kwasów) może nasilać zaburzenia ekspresji zewnątrzkomórkowych receptorów oraz wewnątrzkomórkowych białek/receptorów wiążących antygeny bakteryjne. Gromadzące się w nadmiarze fragmenty ścian bakteryjnych oraz namnażające się w tkankach drobnoustroje nasilają miejscową reakcję zapalną i zwiększają uwalnianie cytokin do krwi.
Glutamina jest ważnym źródłem energii dla tkanki limfatycznej. Stwierdzono, że wzbogacone glutaminą żywienie dojelitowe zmniejsza częstość sepsy po urazie, podtrzymując integralność błony śluzowej jelita [38–40]. Małe stężenia glutaminy (< 0,42 mM) przy przyjęciu na oddział intensywnej terapii były związane z cięższym przebiegiem choroby i większą śmiertelnością [41]. Wyniki dotychczasowych badań wskazują na regulacyjny wpływ glutaminy na odpowiedź zapalną w ciężkich zakażeniach i przemawiają za koniecznością podawania dużych dawek (np. przy parenteralnym podawaniu 0,35 g/kg m.c./dzień) w celu uzyskania lepszego efektu terapeutycznego [39, 42, 43]. Najnowsze wyniki badań eksperymentalnych wykazały, że dojelitowe podanie glutaminy zmniejsza zwiększoną ekspresję receptorów TLR4, adaptorowego białka sygnałowego MyD88 (myeloid differentiation factor 88) i TRAF6mRNA (TNF-α receptor-associated factor 6) w błonie śluzowej jelita w odpowiedzi na endotoksemię wywołaną u szczurów podaniem LPS (ryc. 1.) [5]. W badaniach tych jednocześnie stwierdzono zmniejszone uszkodzenie komórek błony śluzowej jelita cienkiego. Wpływ glutaminy na ekspresję receptorów TLR4 w błonie śluzowej jelita może być brany pod uwagę jako mechanizm pomocny w leczeniu ciężko chorych i pacjentów septycznych. Mechanizm, w jakim glutamina zapobiega występowaniu zakażeń, jest nadal nieznany, ale wiadomo, że u chorych chirurgicznych lub po oparzeniach glutamina zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych [44, 45] i poprawia bakteriobójczą aktywność neutrofilów [46].
Duże zainteresowanie budzi nadal przeciwzapalne działanie nienasyconych kwasów tłuszczowych (głównie n-3 PUFAs) i ich zastosowanie w leczeniu wczesnej sepsy (w pierwszej fazie zespołu septycznego). U chorych po urazie i zabiegach chirurgicznych dieta dojelitowa zawierająca n-3 kwasy tłuszczowe istotnie zmniejszała częstość powikłań infekcyjnych i sepsy [23, 47, 48]. W eksperymentalnym modelu sepsy po dojelitowym podaniu kwasów n-3 obserwowano zwiększone przeżycie i zmniejszenie niewydolności płuc [49–51]. Interesujące jest to, że przez inkorporację do błon fosfolipidowych n-3 kwasy tłuszczowe wpływają na kaskadę sygnałową różnych typów komórek [52, 53]. Kwasy omega 3 wykazują również zdolność wybiórczego hamowania kaskady sygnałowej związanej z wrodzoną odpowiedzią przeciwbakteryjną (głównie leukocytów i makrofagów), niezależnie na kolejnych etapach:
a) interakcji endotoksyny z receptorem TLR4,
b) aktywacji kinaz fosforylujących inhibitor czynnika transkrypcyjnego NFkB (IkB) oraz
c) translokacji do jądra i przyłączenia NFkB do odpowiedniej sekwencji DNA (hamowanie transkrypcji genów mediatorów reakcji zapalnej) (ryc. 1.) [54–61].
Wykazano, że dojelitowe podanie diety wzbogaconej w nienasycone kwasy tłuszczowe (kwas eikozapentaenowy – EPA) i glutaminę u chorych septycznych leczonych na oddziale intensywnej terapii zmniejsza odpowiedź zapalną i śmiertelność spowodowaną ostrym uszkodzeniem płuc (zespołem ARDS) [62, 63]. Pozajelitowe zastosowanie kwasów n-3 u chorych na sepsę modulowało funkcje neutrofilów, zmieniało w surowicy niekorzystną proporcję kwasów n-6 do n-3 w kierunku zwiększonego stężenia kwasów n-3, co wiązało się ze zmniejszonym stężeniem cytokin prozapalnych [64, 65]. Odkrycia te wykazały, że żywienie immunomodulujące może istotnie wpływać na odpowiedź zapalną, szczególnie na szlaki sygnałowe związane z receptorami TLR4.
Wyniki poprzednich badań autorów niniejszego opracowania jednoznacznie wykazały, że mechanizmy przeciwzapalne są wcześnie aktywowane u niedożywionych chorych po wycięciu trzustki otrzymujących dojelitowo immunożywienie [66]. Wczesne dojelitowe żywienie typu immunonutrition (z glutaminą, argininą i n-3 kwasami tłuszczowymi) w porównaniu z żywieniem standardowym ma immunomodulacyjny wpływ na zmiany odporności po rozległym urazie operacyjnym. Polega on na selektywnej stymulacji produkcji IL-6, IL-8, IL-10 i IL-1ra oraz zmniejszeniu produkcji IL-1b i TNF-α. Zwiększenie stężenia IL-1ra między 7. a 14. dniem po operacji związany z dojelitowym immunożywieniem redukuje odpowiedź zapalną na rozległy uraz operacyjny i zmniejsza czas jej trwania. Mechanizm ten może mieć istotne znaczenie wspomagające fizjologiczny proces gojenia rany/regeneracji tkanek, co pozwala zmniejszyć liczbę późnych powikłań pooperacyjnych (przetoki, ropnie). Jak wykazały wyniki ostatnich badań przedoperacyjne żywienie dojelitowe, wspomagające funkcje układu odpornościowego, ma modulujący wpływ na szlaki sygnałowe procesu apoptozy u chorych po resekcji raka trzustki i wykazuje działanie antyapoptotyczne [67].
Przedstawione wyniki badań wskazują, że w celu poprawy wyników leczenia w grupie chorych z ciężkimi zakażeniami należy więcej uwagi poświęcić wyjaśnieniu molekularnych mechanizmów regulujących wrodzoną odpowiedź przeciwbakteryjną. Niezbędnym warunkiem postępu w leczeniu najciężej chorych jest dokładniejsze poznanie wpływu stanu odżywienia, ciężkich zakażeń i leczenia żywieniowego na ekspresję genów wybranych białek szlaków sygnałowych komórek wrodzonej odpowiedzi przeciwbakteryjnej. Próby modulacji wrodzonej odporności przeciwbakteryjnej za pomocą żywienia zawierającego aktywne immunologicznie substancje są obiecujące i wskazują, że może być ono w przyszłości cennym uzupełnieniem terapii wykorzystującej blokowanie wybranych szlaków sygnałowych w celu zmniejszenia groźnych skutków masywnego zakażenia, w tym głównie zwiększonej odpowiedzi zapalnej.

Piśmiennictwo
1. Eichacker PQ, Parent C, Kalil A, et al. Risk and the efficacy of antiinflammatory agents: retrospective and confirmatory studies of sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1197-205.
2. Riedemann NC, Guo RF, Ward PA. Novel strategies for the treatment of sepsis. Nat Med 2003; 9: 517-24.
3. Lee JY, Sohn KH, Rhee SH, Hwang D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem 2001; 276: 16683-9.
4. Singer P, Shapiro H, Theilla M, et al. Anti-inflammatory properties of omega-3 fatty acids in critical illness: novel mechanisms and integrative perspective. Intensive Care Med 2008; 34: 1580-92.
5. Kessel A, Toubi E, Pavlotzky E, et al. Treatment with glutamine is associated with down-regulation of Toll-like receptor-4 and myeloid differentiation factor 88 expression and decrease in intestinal mucosal injury caused by lipopolysaccharide endotoxaemia in a rat. Clin Exp Immunol 2008; 151: 341-7.
6. Chang WK, Yang KD, Chuang H, et al. Glutamine protects activated human T cells from apoptosis by up-regulating glutathione and Bcl-2 levels. Clin Immunol 2008; 104: 151-60.
7. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 2002; 420: 885-91.
8. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-50.
9. Wachtler P, König W, Senkal M, et al. Influence of total parenteral nutrition enriched with n-3 fatty acids on leucotriene synthesis of peripheral leucocytes and systemic cytokine levels in patients with major surgery. J Trauma 1997; 42: 191-8.
10. Caughey GE, Mantzioris E, Gibson RA, et al. The effect on human tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta production of diets enriched in n-3 fatty acids from vegetable oil or fish oil. Am J Clin Nutrition 1996; 63: 116-22.
11. Sperling RI, Benincaso AI, Knoell CT, et al. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit phosphoinositide formation and chemotaxis in neutrophils. J Clin Invest 1993; 91: 651-60.
12. Fisher M, Levine PH, Weiner BH, et al. Dietary n-3 fatty acid supplementation reduces superoxide production and chemiluminescence in a monocyte-enriched preparation of leucocytes. Am J Clin Nutrition 1990; 51: 804-8.
13. Gianotti L, Alexander JW, Pyles T, Fukushima R. Arginine-supplemented diets improve survival in gut-derived sepsis and peritonitis by modulating bacterial clearance: the role of nitric oxide. Ann Surg 1993; 217: 644-53.
14. Reynolds JV, Daly JM, Zhang S, et al. Immunomodulatory effects of arginine. Surgery 1988; 104: 142-51.
15. Kirk SJ, Hurson M, Regan MC, et al. Arginine stimulates wound healing and immune function in elderly human beings. Surgery 1993; 114: 155-9.
16. Azzará A, Carulli G, Sbrana S, et al. Effects of lysine-arginine association on immune functions in patients with recurrent infections. Drugs Exp Clin Res 1995; 21: 71-8.
17. Moffat FL Jr, Han T, Li ZM, et al. Supplemental L-arginine HCL augments bacterial phagocytosis in human polymorpho-nuclear leukocytes. J Cell Physiol 1996; 168: 26-33.
18. Spittler A, Winkler S, Götzinger P, et al. Influence of glutamine on the phenotype and function of human monocytes. Blood 1995; 86: 1564-9.
19. Wiebke EA, Grieshop NA, Sidner RA, et al. Effects of L-arginine supplementation on human lymphocyte proliferation in response to nonspecific and alloantigenic stimulation. J Surg Res 1997; 70: 89-94.
20. Atkinson S, Sieffert E, Bihari D. A prospective, randomized, double-blind, controlled clinical trial of enteral immunonutrition in the critically ill. Guy’s Hospital Intensive Care Group. Crit Care Med 1998; 26: 1164-72.
21. Griffiths RD, Jones C, Palmer TE. Six-month outcome of critically ill patients given glutamine-supplemented parenteral nutrition. Nutrition 1997; 13: 295-302.
22. Marik PE, Zaloga GP. Immunonutrition in critically ill patients: a systemic review and analysis of the literature. Intensive Care Med 2008; 34: 1980-90.
23. Kudsk KA, Minard G, Croce MA, et al. A randomized trial of isonitrogenous enteral diets after severe trauma. An immune-enhancing diet reduces septic complications. Ann Surg 1996; 224: 531-40.
24. Weimann A, Bastian L, Bischoff WE, et al. Influence of arginine, omega-3 fatty acids and nucleotide-supplemented enteral support on systemic inflammatory response syndrome and multiple organ failure in patients after severe trauma. Nutrition 1998; 14: 165-72.
25. Galbán C, Montejo JC, Mesejo A, et al. An immune-enhancing enteral diet reduces mortality and episodes of bacteremia in septic intensive care unit patients. Crit Care Med 2000; 28: 643-8.
26. Jolliet P, Pichard C. Immunonutrition in critically ill. Intensive Care Med 1999; 25: 631-3.
27. Senkal M, Zumtobel V, Bauer KH, et al. Outcome and cost-effectiveness of perioperative enteral immunonutrition in patients undergoing upper gastrointestinal surgery: a prospective randomized study. Arch Surg 1999; 134: 1309-16.
28. Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B, et al. Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients: results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial. Crit Care Med 1995; 23: 436-49.
29. Adib-Conquy M, Moine P, Asehnoune K, et al. Toll like receptor mediated tumor necrosis factorand interleukin 10 production differ during systemic inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 158-64.
30. Salgado RA, Comesana RV, Bárcena PJ, et al. La glutamina como compuesto modulador de la respuesta inflammatoria en pacientes críticos con nutrición parenteral: efecto sobre la expresión y funcionalidad de los receptores toll-like. Datos preliminares. Nutr Hosp 2006; 21 (Supl. 1): 65.
31. Brandl K, Glück T, Huber C, et al. TLR-4 surface display is increased in septic patients. Eur J Med Res 2005; 10: 319-24.
32. Adib-Conquy M, Adrie C, Fitting C, et al. Up-regulation of MyD88 and SIGIRR, molecules inhibiting Toll-like receptor signaling in monocytes from septic patients. Crit Care Med 2006; 34: 2377-85.
33. Qureshi ST, Medzhitov R. Toll-like receptors and their role in experimental models of microbial infection. Genes Immun 2003; 4: 87-94.
34. Medzhitov R, Janeway C Jr. Innate immune recognition: mechanism and pathways. Immunol Rev 2000; 173: 89-97.
35. Akira S. Toll-like receptor signaling. J Biol Chem 2003; 278: 38105-8.
36. Blander FM, Medzhitov R. Regulation of phagosome maturation by signals from toll-like receptors. Science 2004; 304: 1014-8.
37. Baumgarten G, Knuefermann P, Wrigge H, et al. Role of Toll-like receptor 4 for the pathogenesis of acute lung injury in Gram-negative sepsis. Eur J Anaesthesiol 2006; 23: 1041-8.
38. Foitzik T. Pancreatitis and nutrition. Significance of the gastro-intestinal tract and nutrition for septic complications. Zentralbl Chir 2001; 126: 4-9.
39. Houdijk APJ, Rijnsburger ER, Jansen J, et al. Randomised trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet 1998; 352: 772-6.
40. Novak F, Heyland DK, Avenell A, et al. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence. Crit Care Med 2002; 30: 2022-9.
41. Oudemans-van Straaten HM, Bosman RJ, Treskes M, et al. Plasma glutamine depletion and patient outcome in acute ICU admissions. Inten Care Med 2001; 27: 84-90.
42. Wischmeyer PE, Kahana MD, Wolfson R, et al. Glutamine induces heat shock protein and protects against endotoxin shock in the rat. J Appl Physiol 2001; 90: 2403-10.
43. Wischmeyer PE, Riehm J, Singleton KD, et al. Glutamine attenuates tumor necrosis factor-alpha release and enhances heat shock protein 70 in human peripheral blood mononuclear cells. Nutrition 2003; 19: 1-6.
44. O’Riordain MG, De Beaux A, Fearon KC. Effect of glutamine on immune function in the surgical patient. Nutrition 1996; 12 (11-12 Supl.): S82-84.
45. Aosasa S, Mochizuki H, Yamamoto T, et al. A clinical study of the effectiveness of oral glutamine supplementation during total parenteral nutrition: influence on mesenteric mononuclear cells. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1999; 23 (5 Supl.): S41-44.
46. Ogle CK, Ogle JD, Mao JX, et al. Effect of glutamine on phagocytosis and bacterial killing by normal and pediatric burn patient neutrophils. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1994; 18: 128-33.
47. Braga M, Vignali A, Gianotti L, et al. Immune and nutritional effects of early enteral nutrition after major abdominal operations. Eur J Surg 1996; 162: 105-12.
48. Senkal M, Mumme A, Eickhoff U, et al. Early postoperative enteral immunonutrition: clinical outcome and cost-comparison analysis in surgical patients. Crit Care Med 1997; 25: 1489-96.
49. Barton RG, Wells CL, Carlson A, et al. Dietary omega-3 fatty acids decrease mortality and kupffer cell prostaglandin E2 production in a rat model of chronic sepsis. J Trauma 1991; 31: 768-73.
50. Johnson JA 3rd, Griswold JA, Muakkassa FF. Essential fatty acids influence survival in sepsis. J Trauma 1993; 35: 128-31.
51. Grimminger F, Wahn H, Mayer K, et al. Impact of arachidonic versus eicosapentaenoic acid on exotoxin-induces lung vascular leakage. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 513-9.
52. Chakrabati R, Hubbard NE, Lim D, Erickson KL. Alteration of platelet-activating factor-induced signal transduction in macrophages by n-3 fatty acids. Cell Immunol 1997; 175: 76-84.
53. Diep QN, Intengan HD, Schiffrin EL. Endothelin-1 attenuates omega 3 fatty acid-induced apoptosis by inhibition of caspase 3. Hypertension 2000; 35: 287-91.
54. Calder PC. N-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. Am J Clin Nutr 2006; 83 (6 Supl.): 1505S-19S.
55. Zhao Y, Joshi-Barve S, Barve S, Chen LH. Eicosapentaenoic acid prevents LPS-induced TNF-αlpha expression by preventing NF-kappaB activation. J Am Coll Nutr 2004; 23: 71-8.
56. Weldon SM, Mullen AC, Loscher CE, et al. Docosahexaenoic acid induces an anti-inflammatory profile in lipopoly-saccharide-stimulated human THP-1 macrophages more effectively than eicosapentaenoic acid. J Nutr Biochem 2007; 18: 250-8.
57. Novak TE, Babcock TA, Jho DH, et al. NF-kappa B inhibition by omega -3 fatty acids modulates LPS-stimulated macrophage TNF-αlpha transcription. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 284: L84-9.
58. Moon DO, Kim KC, Jin CY, et al. Inhibitory effects of eicosapentaenoic acid on lipopolysaccharide-induced activation in BV2 microglia. Int Immunopharmacol 2007; 7: 222-9.
59. Wendel M, Paul R, Heller AR. Lipoproteins in inflammation and sepsis. II. Clinical aspects. Inten Care Med 2007; 33: 25-35.
60. Mishra A, Chaudhary A, Sethi S. Oxidized omega-3 fatty acids inhibit NFkappaB activation via a PPARalpha-dependent pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1621-7.
61. Li H, Ruan XZ, Powis SH, et al. EPA and DHA reduce LPS-induced inflammation responses in HK-2 cells: evidence for a PPAR-gamma-dependent mechanism. Kidney Int 2005; 67: 867-74.
62. Pontes-Arruda A, Araga~o AM, Albuquerque JD. Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gammalinolenic acid, and antioxidants in mechanically ventiled patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 2325-33.
63. Singer P, Theilla M, Fisher H, et al. Benefit of an enteral diet enriched with eicosapentaenoic acid and gamma-linolenic acid in ventilated patients with acute lung injury. Crit Care Med 2006; 34: 1033-8.
64. Mayer K, Fegbeutel C, Hattar K, et al. Omega-3 vs. omega-6 lipid emulsions exert differential influence on neutrophils in septic shock patients: impact on plasma fatty acids and lipid mediator generation. Inten Care Med 2003; 29: 1472-81.
65. Mayer K, Gokorsch S, Fegbeutel C, et al. Parenteral nutrition with fish oil modulates cytokine response in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1321-8.
66. Slotwinski R, Olszewski WL, Slotkowski M, et al. Can the interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) be a marker of anti-Inflammatory response to enteral immunonutrition in malnourished patients after oancreaticoduodenectomy? JOP 2007; 8: 759-69.
67. Słotwiński R, Olszewski WL, Lech G, et al. Apoptotic signaling pathways respond to preoperative enteral nutrition. Br J Surg 2008; 95 (S6). Abstract A152.