Amifostine: a cytoprotective drug

WPROWADZENIE


Postęp w leczeniu nowotworów, związany z wprowadzaniem nowych cytostatyków oraz nowych technologii radioterapii, nadal wiąże się z występowaniem poważnych działań niepożądanych leczenia przeciwnowotworowego. Ideałem byłoby wynalezienie leku chroniącego zdrowe tkanki i narządy przed działaniem niepożądanym, a także nieinterferującym z przeciwnowotworową aktywnością leków i/lub radioterapii. Lek taki powinien być dobrze tolerowany.
Amifostyna (WR-2721), Ethyol, 2-[(3-aminopropyl) amino]-ethylphosphorothioic amid jest trójfosforanem nieorganicznym, który wyizolowano jako związek o działaniu radioprotekcyjnym spośród ponad 4 400 związków chemicznych w czasie realizacji projektu badawczego na potrzeby armii USA [1]. Lek ten poddano następnie badaniom klinicznym dla oceny jego potencjalnej roli ochronnej w stosunku do promieniowania jonizującego i cytostatyków. Stwierdzono, że amifostyna wywiera szerokie działanie cytoprotekcyjne, obejmujące wszystkie zdrowe tkanki i narządy z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, lecz przeczą temu nowsze prace nad wpływem ochronnym amifostyny na ośrodkowy układ nerwowy. Badania przeprowadzone przez Guelmana i wsp. [2] na szczurach poddanych napromienianiu ośrodkowego układu nerwowego w okresie noworodkowym wykazały działanie amifostyny chroniące przed zmianami morfologicznymi i motorycznymi móżdżku badanych zwierząt. W założeniu amifostyna powinna chronić zdrowe tkanki także przed działaniem związków uszkadzających strukturę lub funkcję DNA. Należą do nich leki alkilujące klasyczne i pochodne cisplatyny, antracykliny, mitomycyna C, fotemustina. Badania kliniczne I i II fazy sugerują, że amifostyna nie wywiera działania cytoprotekcyjnego w stosunku do komórek nowotworowych [3].


MECHANIZM DZIAŁANIA AMIFOSTYNY


Amifostyna sama nie wywiera działania cytoprotekcyjnego. Jest ona prolekiem, który uzyskuje aktywność po defosforylacji. Powstaje aktywny tiol, początkowo określany kryptonimem WR-1065. Do defosforylacji dochodzi pod wpływem działania fosfatazy alkalicznej, obecnej w błonie, cytoplazmie i jądrze komórkowym. Wybiórczy mechanizm ochronny zdrowych komórek wynika ze zwiększonego stężenia wolnego tiolu w tkankach zdrowych w porównaniu z komórkami nowotworowymi [4]. Różnica stężeń WR-1065 spowodowana jest odmienną dystrybucją fosfatazy alkalicznej w komórkach zdrowych i nowotworowych. Badania Giatromolaki i wsp. [5] wykazały niskie wartości IAP (Intestinal alkaline phosphatase) w cytoplazmie i jądrach komórek nowotworowych raka piersi, płuc, jelita oraz guzów głowy i szyi w porównaniu z odpowiednimi tkankami zdrowymi. Autorzy ci stwierdzili ponadto gorsze ukrwienie badanych guzów w porównaniu ze zdrowymi narządami. Napływ wolnego tiolu do komórek nowotworowych jest niewielki i powolny [6]. Hipowaskularyzacja tkanki nowotworowej prowadzi do hipoksji, metabolizmu beztlenowego i obniżenia pH komórki. Gorsze ukrwienie i niskie pH upośledzają powstanie aktywnego metabolitu amifostyny w komórkach guza. W efekcie stężenie wolnego tiolu w zdrowych tkankach, takich jak szpik kostny, nerki, serce, gruczoły ślinowe i innych, jest 100 razy wyższe w porównaniu z tkanką nowotworową. Obecny w zdrowych komórkach wolny tiol powoduje pojawienie się zmiataczy wolnych rodników, chroniąc przed uszkodzeniem DNA. Prowadzi do detoksyfikacji związków alkilujących, związków platyny i promieniowania jonizującego [7].
Ponadto okazało się, że amifostyna wywiera korzystny wpływ na komórki hematopoezy. Badania nad tworzeniem kolonii krwiotwórczych in vitro wykazały bezpośredni wpływ stymulujący amifostyny na tworzenie kolonii przez BFU-E i CFU-GEMM [8]. Badania in vitro udowodniły radioprotekcyjne działanie amifostyny w stosunku do komórek hematopoetycznych i mezenchymalnych. Stopień ochrony progenitorów komórek mezenchymalnych i hematopoetycznych przed działaniem napromieniania zależy prawdopodobnie od promienioczułości progenitorów.
Wyniki kilku badań sugerują, że ochronne działanie amifostyny na komórki w znacznie większym stopniu dotyczy komórek zdrowych niż komórek nowotworowych. Co więcej, amifostyna może wywierać również działanie przeciwnowotworowe, synergistyczne z leczeniem cytotoksycznym przez pośrednie hamowanie angiogenezy, modulację apoptozy oraz wpływ na układ odpornościowy [9].


KLINICZNE ZASTOSOWANIE AMIFOSTYNY


Badania kliniczne nad zastosowaniem amifostyny zapoczątkowano w 1980 r. Ustalono, że maksymalna dawka leku dobrze tolerowana wynosi 740–910 mg/m2. Amifostyna jest zwykle dobrze tolerowana. Do najczęstszych działań niepożądanych po jej zastosowaniu należą mdłości, wymioty, kichanie, uczucie gorąca, metaliczny smak w ustach w czasie infuzji, niezbyt nasilona senność, rzadko reakcja alergiczna. Może pojawić się hipokalcemia (opisywano zahamowanie wydzielania parathormonu). Bardzo rzadko powstają autoprzeciwciała przeciw krwinkom czerwonym (dodatni odczyn Coombsa), z lub bez rozwojem niedokrwistości autoimmunizacyjnej (obserwacje własne). Do najważniejszych objawów niepożądanych zalicza się obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które stwierdza się u ok. 5 proc. leczonych. Za istotny klinicznie uważa się spadek ciśnienia skurczowego >20 mmHg, trwający 5 min lub spadek ciśnienia tętniczego z objawami klinicznymi. Mechanizm prowadzący do obniżenia ciśnienia nie został wyjaśniony. W przypadku hipotensji należy przerwać podawanie amifostyny, ułożyć chorego w pozycji Trendelenburga i zastosować nawodnienie. Ostatnie badania wykazują, że nawodnienie chorego przed infuzją dożylną leku i pozycja leżąca w czasie podawania leku zmniejszają częstość spadków ciśnienia tętniczego krwi [10]. Leki przeciwwymiotne (np. ondansetron, deksametazon) zapobiegają mdłościom i wymiotom.
Amifostyna podawana jest w postaci wlewu dożylnego w roztworze soli fizjologicznej w stężeniu 500 mg leku/10,0 ml 0,9 proc. NaCl. Amifostyna jest stabilna przez 6 godz. w temperaturze pokojowej, a przez 24 godz. przechowywana w lodówce. Poleca się podawać lek dożylnie w ciągu 15 min. Doświadczenia kliniczne wykazały, że podanie amifostyny w dawce 200 mg/m2 (dawka polecana w radioprotekcji) w bardzo szybkim wstrzyknięciu (10 s) z wcześniejszym nawodnieniem chorego i podaniem leków przeciwwymiotnych poprawia tolerancję na lek. W ostatnich latach prowadzone są próby kliniczne nad stosowaniem amifostyny podskórnie. Wstępne badania na zwierzętach wykazały, że amifostyna podana podskórnie (i jej aktywna postać) osiąga stężenia tkankowe podobne lub nieco wyższe do tych po podaniu dożylnym. Badania na szczurach wykazały, że stężenie czynnego metabolitu amifostyny w śliniankach badanych zwierząt jest porównywalne, przy podaniu podskórnym i dożylnym [11]. Lek wywiera działanie radioprotekcyjne (chroni przed zapaleniem błony śluzowej napromieniane myszy), przy czym podskórna droga podawania amifostyny wiąże się z lepszą tolerancją leku. Podawanie podskórne amifostyny rozpoczęto także u ludzi [12–14].


RADIOPROTEKCYJNE ZASTOSOWANIE AMIFOSTYNY


Badania przedkliniczne i kliniczne sugerowały, że amifostyna jest lekiem chroniącym przed wczesnym i późnym uszkodzeniem tkanek spowodowanym działaniem radioterapii. Ryzyko wystąpienia tych powikłań zależy od dawki promieniowania oraz od skojarzenia radioterapii z chemioterapią, przede wszystkim z nowymi cytostatykami, takimi jak taksoidy, inhibitory topoizomerazy czy gemcytabina. Wystąpienie objawów toksycznych po radioterapii wynika także z indywidualnej odpowiedzi chorego na leczenie (warunki rozwoju tego zjawiska zostały poznane tylko częściowo). Kserostomia i zapalenie błony śluzowej (mucositis) należą do istotnych objawów toksyczności radioterapii. Kserostomia i zapalenie błony śluzowej w istotny sposób wpływają na pogorszenie jakości życia chorych. Kserostomia jest najczęstszym powikłaniem standardowej radioterapii frakcjonowanej okolic głowy i szyi. Ostra kserostomia rozwija się w wyniku reakcji zapalnej; kserostomia późna (powstająca po roku od radioterapii) związana jest z rozwojem zwłóknienia gruczołów ślinowych i ma charakter uszkodzenia trwałego. Pojawia się suchość w jamie ustnej, utrudniająca choremu jedzenie (może prowadzić do odwodnienia) i mówienie. Ponadto kserostomia zwiększa ryzyko próchnicy zębów, sprzyja rozwojowi zakażeń jamy ustnej i martwicy kości. Wyniki licznych badań I fazy i randomizowanych badań drugiej fazy sugerowały, że amifostyna może wywierać działanie ochronne przed toksycznym wpływem radioterapii. Przedstawiono [15] wyniki badań III fazy dotyczących zastosowania radioterapii u 315 chorych na raka głowy i szyi z/lub bez amifostyny. Chorzy leczeni byli radioterapią frakcjonowaną: 1,8–2,0 Gy/d przez 5 dni w tyg. Leczenie trwało 5–7 tyg., całkowita dawka promieniowania wynosiła 50–70 Gy. Amifostynę podawano w dawce 200 mg/m2/d dożylnie w 3-minutowej infuzji 15–30 min przed każdą dawką radioterapii. W grupie chorych otrzymujących amifostynę przypadki ostrej kserostomii ≥2. stopnia wystąpiły u 51 proc. w porównaniu z 78 proc. w grupie bez amifostyny (p=0,0001). W istotny sposób zmniejszyła się także częstość kserostomii późnej ≥2. stopnia z 57 proc. w grupie bez amifostyny do 34 proc. z amifostyną (p=0,001). Zmniejszył się odsetek osób wytwarzających mniej śliny po roku: z 51 proc. do 28 proc. (p=0,003). Nie stwierdzono różnic statystycznych w częstości ≥3. stopnia zapalenia błony śluzowej. Nie stwierdzono różnic w całkowitym czasie przeżycia i czasie wolnym od choroby. Do objawów niepożądanych związanych z podaniem amifostyny należały: mdłości, wymioty i obniżenie ciśnienia. Pozytywne wyniki cytoprotekcyjnego działania amifostyny w leczeniu radioterapią skłoniły do zastosowania tego leku w uzupełnieniu do bardziej intensywnych metod leczenia raka głowy i szyi. Przeprowadzono badania I fazy oceniające złożone leczenie radioterapią hiperfrakcjonowaną przyspieszoną (BID RT), łącznie z paklitakselem [16]. Całkowita dawka radioterapii podana w ciągu 6 tyg. z 7-dniową przerwą w dniach 22.–29., wynosiła 7 040–7 200 cGy. Paklitaksel podawano w dawce 60 mg/m2 w ciągu godziny. Jedna grupa chorych otrzymywała amifostynę 400 mg/m2 w ciągu 15 min w dniach: 1.–5., 8., 29.–33. i 36., druga nie otrzymywała leku cytoprotekcyjnego. W grupie bez amifostyny można było podać 4 dawki paklitakselu (dni: 1., 8., 29. i 36.), natomiast w grupie z amifostyną leczenie paklitakselem kontynuowano przez 5 tyg., gdyż nie stwierdzono toksyczności związanej z dawką paklitakselu po 4 podaniach leku. W obu grupach wystąpiło zapalenie błony śluzowej 3. i 4. stopnia u części chorych. Konieczne jest badanie większej grupy chorych, aby wyciągnąć ostateczne wnioski co do możliwości intensyfikacji leczenia z ograniczeniem jego toksyczności dzięki stosowaniu leku cytoprotekcyjnego. W 1999 r. ASCO (American Society of Clinical Oncology) zarekomendowało użycie amifostyny dla przeciwdziałania rozwojowi kserostomii po napromienianiu głowy i szyi [7].
W ostatniej dekadzie przeprowadza się coraz więcej badań z użyciem amifostyny jako leku radioprotekcyjnego. Najczęściej były to badania I lub II fazy lub badania retrospektywne. Większość badań potwierdziła skuteczność amifostyny w zapobieganiu kserostomii i zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej [17, 18]. Prowadzono także badania oceniające działanie ochronne amifostyny przed radioterapią w stosunku do innych narządów.
Dodanie amifostyny do chemoradioterapii u chorych leczonych z powodu raka drobnokomórkowego płuca zmniejszało odsetek i stopień nasilenia zapalenia przełyku [19].
Wieloośrodkowe badanie III fazy przeprowadzono w grupie 146 chorych, otrzymujących konwencjonalną radioterapię (55–60 Gy) z powodu zaawansowanej postaci raka płuca. Amifostyna w istotny sposób zmniejszyła występowanie śródmiąższowego zapalenia płuc (pneumonitis), zwłóknienia płuc i zapalenia przełyku. CR i PR była obserwowana u 75 proc. chorych otrzymujących amifostynę i u 76 proc. leczonych tylko radioterapią wg [20].
Boufi M. i wsp. [21] leczyli 30 chorych w wieku 80–92 lat z powodu miejscowo zaawansowanej postaci raka pęcherza moczowego. Chorzy otrzymywali radioterapię (po 20 Gy na dawkę przez 5 dni w tyg. do całkowitej dawki 46–56 Gy). Wszyscy chorzy otrzymywali amifostynę po 500 mg s.c. przed każdą dawką napromieniania. U żadnego chorego nie doszło do ciężkiego uszkodzenia pęcherza moczowego. Stopień toksyczności wcześniej i później był niski (nie przekraczał drugiego). Autorzy uważają, że amifostyna może być użyta jako lek ochraniający śluzówkę pęcherza moczowego starszych chorych leczonych radioterapią. Natomiast badanie II fazy Grossa i Olesona [22] nie potwierdziło radioprotekcyjnego działania amifostyny u chorych na gruczolakoraka gruczołu krokowego, leczonych radioterapią frakcjonowaną. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ostrego uszkodzenia pęcherza moczowego i przewodu pokarmowego między chorymi leczonymi RTG i amifostyną w porównaniu z grupą historyczną nieotrzymującą leczenia cytoprotekcyjnego.
Przeprowadzono badanie III fazy z użyciem amifostyny jako leku radioprotekcyjnego u chorych na raka odbytnicy. Nie stwierdzono wpływu amifostyny na ostre powikłania, w istotny sposób zmniejszyły się powikłania późne. Randomizowane, wieloośrodkowe badania III fazy [23] przeprowadzone u chorych na nowotwory miednicy małej (32 przypadki raka odbytnicy, 47 raka pęcherza moczowego, 40 raka prostaty i 86 przypadków nowotworów narządu rodnego u kobiet) wykazały działanie radioprotekcyjne amifostyny. Zmniejszyły się ostre powikłania popromienne. Dotyczyło to pęcherza moczowego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Stosowanie amifostyny nie miało natomiast wpływu na wystąpienie zmian skórnych i uszkodzeń układu krwiotwórczego. Odsetek remisji częściowych i całkowitych był podobny w grupie z amifostyną (98,3 proc.) w porównaniu z grupą bez amifostyny (96,8 proc.).
Badania Kruse J. i wsp. [24], wykonane na szczurach poddanych napromienianiu wykazały, że amifostyna zapobiega uszkodzeniu serca badanych zwierząt. Po 6 mies. od napromieniania stwierdzono zależne od dawki (≤20 Gy) włóknienie osierdzia, mięśnia serca i wsierdzia szczurów. Zwierzęta, które otrzymały amifostynę 15–20 min przed napromienianiem, również miały zmiany o cechach włóknienia serca, lecz mniej nasilone, co znalazło odbicie w lepszej funkcji serca po półrocznej obserwacji.


ZASTOSOWANIE AMIFOSTYNY
JAKO LEKU CHRONIĄCEGO PRZED DZIAŁANIEM
NIEPOŻĄDANYM CYTOSTATYKÓW


Prowadzone są badania nad zastosowaniem ochronnym amifostyny u chorych leczonych chemioterapią konwencjonalną oraz chemioterapią wysokodawkową.

Chemioterapia konwencjonalna. Randomizowane badania kliniczne III fazy wykazały działanie zmniejszające nefrotoksyczność u chorych otrzymujących cyklofosfamid 1 000 mg/m2 i cisplatynę 100 mg/m2 [25]. Chemioterapię tę zastosowano u 242 chorych na zaawansowaną postać raka jajnika. Po 5–6 cyklach leczenia u chorych otrzymujących amifostynę obserwowano znacznie mniejszą nefrotoksyczność. Należy jednak stwierdzić, że istnieją inne możliwości uniknięcia nefrotoksycznego działania cisplatyny. Może to nastąpić przez zamianę leku na karboplatynę lub przez zmniejszenie dawki cisplatyny.
Cisplatyna wywiera ponadto działanie neurotoksyczne, szczególnie przy skojarzeniu z taksoidami. Neurotoksyczność zależy od dawki skumulowanej cisplatyny (zwykle 300–600 mg). Wystąpić może neuropatia obwodowa, symetryczna, z dominującym zajęciem dużych włókien czuciowych. Parestezje będące objawem polineuropatii są zwykle nieodwracalne. Ototoksyczność związana z działaniem cisplatyny dotyczy ok. 30 proc. chorych. Działania niepożądane po zastosowaniu paklitakselu to neutropenia, neurotoksyczność i mialgia. Neurotoksyczne działanie paklitakselu nasila się przy równoczesnym stosowaniu cisplatyny. Badania III fazy 242 chorych na raka jajnika opisane powyżej (Kemp) wykazały istotnie rzadszą neurotoksyczność 3. stopnia u chorych, u których podawano amifostynę z cytostatykami (p=0,029). Nie stwierdzono natomiast różnic w występowaniu ototoksyczności (p=0,108). Brak jest randomizowanych badań dużych grup chorych leczonych paklitakselem i oceną wpływu ochronnego amifostyny.

Częstym objawem niepożądanym po chemioterapii jest granulocytopenia i/lub trombocytopenia. Cytowane już badanie [25] wykazało, że amifostyna zmniejsza odsetek powikłań związanych z neutropenią, w istotny sposób skraca czas hospitalizacji (p=0,019) i czas stosowania antybiotyków (p=0,031). Należy jednak pamiętać, że przyjętym postępowaniem u chorych z neutropenią po cytostatykach jest zmniejszenie dawek cytostatyków w kolejnym kursie chemioterapii. Wiąże się to z ryzykiem gorszego działania cytotoksycznego. Inną możliwością jest podanie czynników wzrostu: G-CSF, rzadziej GM-CSF i antybiotykoterapia empiryczna lub celowana w gorączce neutropenicznej i powikłaniach zapalnych. Amifostyna zmniejsza też nasilenie trombocytopenii po karboplatynie (p=0,023).

Chemioterapia wysokodawkowa. Stosowanie wysokich dawek cytostatyków jest ograniczone ich toksycznym działaniem, prowadzącym do nieodwracalnego uszkodzenia komórek hematopoezy i pozostałych narządów i tkanek. Podejmowane są próby użycia leków cytoprotekcyjnych, aby podać jak najwyższe dawki mieloablacyjne cytostatyku przed przeszczepieniem komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego lub krwi obwodowej. Lekiem takim mogłaby być amifostyna. Phillips i wsp. [26] oceniali ochronne działanie amifostyny u chorych, którzy otrzymali melfalan przed autotransplantacją komórek macierzystych. Chorzy otrzymali melfalan w dawce 220 mg/m2 (11 chorych) oraz amifostynę w dawce 740 mg/m2 24 godz. i 15 min przed podaniem cytostatyku. U żadnego z chorych nie stwierdzono zapalenia błony śluzowej II stopnia dawki cytostatyku. W innym badaniu po podaniu identycznej dawki melfalanu ciężkie uszkodzenie śluzówek wystąpiło u ponad 80 proc. chorych. Sądzi się, że stosowanie amifostyny daje możliwości zwiększenia dawki cytostatyku. Znaczenie amifostyny jako leku cytoprotekcyjnego dla chemioterapii wysokodawkowej wymaga dalszych badań randomizowanych.

Znany jest stymulujący wpływ amifostyny na komórki hematopoezy. Dowodzą tego badania in vitro [27]. Postanowiono wykorzystać tę właściwość dla zwiększenia efektywności procedury przygotowującej do uzyskania komórek macierzystych do autotransplantacji. Podanie amifostyny z cytostatykiem i czynnikiem wzrostu zwiększyło liczbę uzyskiwanych komórek CD34+ w porównaniu z grupą chorych, którym leku nie podano [28].
Stymulacja komórek krwiotwórczych i aktywność amifostyny hamująca apoptozę komórek spowodowały użycie tego leku u chorych na zespoły mielodysplastyczne. Podejmowane są próby leczenia amifostyną chorych na tzw. wczesne MDS, czyli anemię oporną na leczenie, z lub bez patologicznych sideroblastów, anemię oporną na leczenie z wieloliniową dysplazją. Amifostyna jest zwykle kojarzona z innymi lekami hamującymi apoptozę. Wyniki tego leczenia nadal są niejednoznaczne. Część osób uzyskuje częściową remisję, uniezależnia się od przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych i/lub płytkowych lub zmniejsza się zapotrzebowanie na przetoczenia tych preparatów krwi [29]. Stosowanie amifostyny w leczeniu zespołów mielodysplastycznych stanowi odrębne zagadnienie i nie będzie tu szerzej omawiane.


AMIFOSTYNA – NOWE PERSPEKTYWY


Badania in vitro nad wpływem aktywnego metabolitu amifostyny:
WR-1065, wykazały, że zapobiega on indukowanej przez radioterapię śmierci zdrowych komórek i ich mutagenezie. Badanie to potwierdza ochronne działanie leku na komórki zdrowe i wskazuje na potencjalną rolę prewencyjną przed rozwojem wtórnych nowotworów [30]. Mechanizm działania cytoprotekcyjnego ma zależeć także od wzrostu stężenia mitochondrialnego enzymu antyoksydacyjnego – dysmutazy nadtlenku manganu (manganese superoxide dismutase) (MnSOD).
Badania Kataoki Y. i wsp. cytowane wcześniej [9] wykazały hamujący wpływ amifostyny na aktywność metaloproteinaz: MMP-2 i MMP-9 wydzielanych przez komórki guza S.A.-NH w hodowli komórkowej. Podawanie dootrzewnowo lub doustnie amifostyny myszom powodowało zwiększenie stężenia angiostatyny (2–4 razy) w surowicy badanych zwierząt w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Wzrost stężenia angiostatyny może przyczyniać się do hamowania angiogenezy. Zmniejszona aktywność metaloproteinaz, enzymów odgrywających ważną rolę w degradacji macierzy pozakomórkowej, może zmniejszać inwazyjność guza. Wskazuje to na potencjalną rolę amifostyny jako czynnika hamującego angiogenezę i inwazyjność guza.


PODSUMOWANIE


Prace kliniczne nad zastosowaniem amifostyny jako leku cytoprotekcyjnego prowadzone są od ponad 20 lat. Uznane jej działanie to zapobieganie ostrej i późnej kserostomii po napromienianiu chorych na raka głowy i szyi. W innych przypadkach, jak to przedstawiono powyżej, wyniki badań są rozbieżne lub prowadzone na zbyt małych grupach chorych i wymagają dalszych badań. Potwierdzone jest działanie amifostyny chroniące przed nefrotoksycznością skumulowanej dawki cisplatyny. W niektórych badaniach stwierdzono działanie cytoprotekcyjne (trombocytopenia po karboplatynie, ototoksyczność po paklitakselu). Prowadzi to do dalszych badań nad możliwością kojarzenia amifostyny z radioterapią i/lub chemioterapią, aby uzyskiwać jak najlepsze odległe wyniki leczenia nowotworu przy jak najmniejszych objawach toksycznych wczesnych i późnych. Nasuwa się pytanie czy amifostyna rzeczywiście działa ochronnie tylko na komórki zdrowe? Biorąc pod uwagę, że jest to lek działający nieswoiście trudno sądzić, że działanie może tu być bardzo wybiórcze. Z kolei obecność radioochronnego działania amifostyny w stosunku do komórek nowotworowych przekreśliłaby celowość jej stosowania. Jednakże liczne badania wykazują, że odsetek uzyskiwanych całkowitych i częściowych remisji nowotworu jest podobny w grupach leczonych radioterapią i/lub chemioterapią z lub bez udziału amifostyny. Brizel [31] przytoczył wyniki kluczowego wg niego badania 303 chorych na raka głowy i szyi, którzy otrzymywali z tego powodu radioterapię. Po 2 latach żyło 81 proc. chorych, którym z radioterapią podawano amifostynę i 73 proc. w grupie bez amifostyny. Ze zdaniem Brizela polemizuje Overgaard J. [32], który podaje, że większość badań przedklinicznych wykazywała radioprotekcyjne działanie amifostyny w stosunku do komórek guza. Większość przytoczonych powyżej badań nie wykazuje gorszej odpowiedzi na leczenie nowotworu wśród stosujących amifostynę, co przeczy stanowisku Overgaarda. Kolejnym zagadnieniem są objawy niepożądane związane ze stosowaniem amifostyny, ale można im skutecznie zapobiegać lub je zwalczać. Pozostaje problem wysokiej ceny leku, co niewątpliwie ma istotne znaczenie w szerszym stosowaniu amifostyny.


PIŚMIENNICTWO

1. Schuchter LM, Glick J. The current status of WR-2721 (Amifostine): A chemotherapy and radiation therapy protector. Biologic Ther Cancer 1993; 3: 1-10.
2. Guelman LR, Zorilla Zubilete MA, Rios H, Zieher LM. WR-2721 (amifostine, ethyol) prevents motor and morphological changes induced by neonatal X-irradiation. Neurochem Int 2003; 42: 385-91.
3. Coleman N, Bump E, Kramer R. Chemical modifier of cancer treatment. J Clin Oncol 1988; 6: 709-33.
4. Yuhas JM. Active versus passive absorption kinetics as the basis for selective protection of normal tissue by S-2-(Aminopropylamino)-ethylphosphorothioic acid. Cancer Res 1980; 40: 1519-24.
5. Giatromanolaki A, Sivridis E, Maltezos W, Koukourakis MI. Down-Regulation of Intestinal-Type Alkaline Phosphatase in the Tumor Vasculature and Stroma Provides a Strong Basis for Explaining Amifostine Selectivity. Semin Oncol 2002; 29, Suppl. 19: 14-21.
6. Calabro-Jones P, Aguilera J, Ward J. Uptake of amifostine derivatives by cells in culture: Identification of the transported form of the drug. Cancer Res 1988; 48: 3634-40.
7. Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, Meropol NJ, Cohen GL, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines for the Use of Chemotherapy and Radiotherapy Protectants. J Clin Oncol 1999; 17: 3333-55.
8. Ramdas J, Warrier RP, Scher C, Larussa V. Effects of Amifostine on Clonogenic Mesenchymal Progenitors and Hematopoietic Progenitors Exposed to Radiation. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 19-23.
9. Kataoka Y, Murley JS, Lee JY, Wiechselbaum RR, Grdina DJ. Effects of amifostine on angiostatin production and matrix metalloproteinase (MMP) activity in a SA-NH murine tumor model system (abstract). Proc Am Assoc Cancer Res 2001; Abstract 4264.
10. Boccia R. Improved tolerability of amifostine with rapid infusion and optimal patient preparation. Seminars in Oncol 2002; 29 (6 Suppl. 19): 9-13.
11. Cassatt DR. Extended window of mucosal radioprotection with intravenosous or subcutaneous amifostine in rats. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 279a. Abstr. 1114.
12. Foro Amalot F, Monilla I, Algara A, et al. Subcutaneous Amifostine as Radioprotector: Preliminary Results. Radiother Oncol 2002; 64, Suppl. 1: S233.
13. Bardet E, Martin L, Calais G, et al. Preliminary Data of the GORTEC 2000-02 Phase III Trial Comparing Intravenous and Subcutaneous Administration for Head and Neck Tumors Treated by External Radiotherapy. Semin Oncol 2002; 29, Suppl. 19: 57-60.
14. Koukourakis MI, Simopoulos C, Minopoulos G, et al. Amifostine Before Chemotherapy: Improved Tolerance Profile of the Subcutaneous Over the Intravenous Route. Clin Cancer Res 2003; 9: 3288-93.
15. Sauer R, Brizel D, Wannenmacher M, et al. Randomized phase III trial of radiation ± amifostine in patients with head and neck cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 392a (abstr. 1516).
16. Amrein P, McIntyre J, Colevas A, et al. Phase I Trial of Concurrent Taxol and Bid Radiotherapy With and Without Ethyol in Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Am Soc Clin Oncol 2000; abstract 1651.
17. Bourhis J, Rosine D. Radioprotective effect of amifostine in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Semin Oncol 2002; 29 (suppl. 19): 61-62.
18. Vacha P, Fehlauer F, Mahlmann B, et al. Randomized Phase III Trial of Postoperative Radiochemotherapy ± Amifostine in Head and Neck Cancer is There Evidence for Radioprotection? Strahlenther Onkol 2003; 179: 385-9.
19. Arquette M, Wasserman T, Govindan R, et al. Phase II evaluation of amifostine as an esophageal mucosal protectant in the treatment of limited-stage small cell lung cancer with chemotherapy and twice-daily radiation. Sem Radiat Oncol 2002; 12, Suppl. 1: 59-61.
20. Andreassen CN, Grau C, Lidegaard JC. Chemical Radioprotection: A Critical Review of Amifostine as Cytoprotector in Radiotherapy. Semin Radiat Oncol 2003; 13: 62-72.
21. Boufi M, Synodinou-Menegaki M, Antonadou D, Throuvalas N. Radiotherapy of Elderly Patients with Locally Advanced Bladder Cancer Supported with Amifostine. Radiother Oncol 2002; 64, Suppl. 1, P306.
22. Gross ET, Oleson JR. A phase II open label trial of amifostine plus fractionated radiotherapy for primary prostate adenocarcinoma to estimate acutełgrade 2 genitourinary and gastrointestinal toxicity. Proc 39th Ann Mtg Am Soc Clin Oncol, ASCO 2003; 22: Abstr. 3452.
23. Athanassiou H, Antonadou D, Coliarakis N, Throuvalas N. Protective Effect of Amifostine During Fractionated Radiotherapy in Patients with Pelvic Carcinomas: Results of a Randomised Trial. Int J Radiat Oncol Phys 2003; 56: 1154-60.
24. Kruse JJ, Strootman EG, Wondergem J. Effects of Amifostine on Radiation Induced Cardiac Damage. Acta Oncol 2003; 42: 4-9.
25. Kemp G, Rose P, Lurain J. Amifostine pretreatment for protection against cyclophosphamide-induced and cisplatin-induced toxicities: Results of a randomized control trial in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 2101-12.
26. Phillips GL, Hale GA, Munn RK, et al. Amifostine (AMI) Cytoprotection (CP) of Escalating Doses Melphalan (MEL) and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT): A Phase I–II Study. ASCO 1999; Abstr. 194.
27. List AF, Heaton R, Glinsmann-Gibson B, Capizzi RL. Amifostine protects primitive hematopoietic progenitors against chemotherapy cytotoxicity. Semin Oncol 1996; 23, suppl. 8: 58-63.
28. Carlo-Stella C, Dodero A, Regazzi E, et al. Amifostine Enhances Chemotherapy-Elicited Peripheral Blood Progenitor Cell Mobilization. ASCO 1998; Abstr. 301.
29. Raza A, Qawi H, Lisak L, et al. Patients with myelodysplastic syndromes benefit from palliative therapy with amifostine, pentoxifylline, and ciprofloxacin with or without dexamethasone. Blood 2000; 95: 1580-7.
30. Grdina DJ, Murley JS, Kataoka Y. Radioprotectants: current status and new directions. Oncology 2002; 63, suppl. 2: 2-10.
31. Brizel DM. Does Amifostine Have a Role in Chemoradiation Treatment? Letter 1. Lancet Oncol 2003; 4: 378-80.
32. Overgaard J. Does Amifostine Have a Role in Chemoradiation Treatment? Letter 2. Lancet Oncol 2003; 4: 380-1.


ADRES DO KORESPONDENCJI

prof. dr hab. med. Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych
Akademia Medyczna
SP CSK
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa