An update on Saccharomyces boulardii

Wprowadzenie

Właściwości probiotyków zależą od szczepu. Zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo każdego z nich powinna być oceniana oddzielnie. Nie można ekstrapolować danych dotyczących skuteczności jednego pro­biotyku na inne, nawet pokrewne. Skuteczność w jednej sytuacji klinicznej nie gwarantuje skuteczności w in­nych. Niestety wiele potencjalnych korzyści dla zdrowia człowieka przypisywanych probiotykom, przede wszystkim w mediach, ale czasami również na łamach fachowej prasy medycznej, nie znalazło potwierdzenia w wiarygodnych badaniach z randomizacją, a tylko ten rodzaj badania jest powszechnie uważany za wiarygodny w ocenie skuteczności i bezpieczeństwa różnych metod leczenia lub profilaktyki [1]. Zamiast tego często twierdzenia o korzystnych działaniach są formułowane na podstawie przesłanek patofizjologicznych, ekstrapolacji wyników badań doświadczalnych (in vitro lub na zwierzętach) lub odnoszą się do tzw. zastępczych punktów końcowych (np. parametrów laboratoryjnych czynności układu immunologicznego), a nie klinicznie istotnych punktów końcowych (np. wyzdrowienie, czas trwania choroby).

Celem niniejszego artykułu jest podsumowanie danych z badań z randomizacją (lub ich metaanaliz) oceniających skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo Saccharomyces boulardii u dzieci i dorosłych. Wybór probiotyku został podyktowany faktem, że jest on dostępny i często stosowany w Polsce, a tym samym informacje zawarte w artykule mają znaczenie praktyczne. W celu identyfikacji oryginalnych publikacji przeszukano (do czerwca 2012 roku) komputerową bazę piśmiennictwa medycznego MEDLINE oraz Cochrane Controlled Trials Register publikowany przez The Cochrane Library, korzystając ze słów kluczowych dotyczących probiotyków i S. boulardii. Ponadto przejrzano artykuły przeglądowe innych autorów.

Jeżeli było to możliwe, efekt przedstawiono jako ryzyko względne (relative risk – RR) wraz z 95% przedziałem ufności (confidence interval – CI). Ryzyko względ­ne definiuje, jaka część ryzyka podstawowego „pozostała” po interwencji (albo stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji). Przedział ufności określa precyzję wyników badania (95% CI pokazuje zakres wartości, pomiędzy którymi z 95% pewnością mieści się rzeczywista wartość). W miarę możliwości przedstawiono również liczbę pacjentów, których należy poddać interwencji w określonym czasie, aby uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkt końcowy lub aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu (number needed to treat – NNT).

Saccharomyces boulardii

Drobnoustrój ten jest niepatogennym szczepem drożdżaków. Został wyizolowany w 1920 roku przez francuskiego mikrobiologa Henry’ego Boularda z owoców liczi i mangostanu. Charakteryzuje się optymalną temperaturą wzrostu (37°C) i opornością na działanie żółci i niskie pH. Podobnie jak ma to miejsce w odniesieniu do innych probiotyków, rozważane i dyskutowane są różne me­chanizmy działania S. boulardii, szczegółowo omówione w in­nych publikacjach [3, 4]. Do najważniejszych z dyskutowanych mechanizmów należą: działanie przeciwtoksynowe (zwłaszcza w odniesieniu do toksyny A i B Clostridium difficile oraz toksyny Vibrio cholerae); działanie przeciwdrobnoustrojowe [np. poprzez stabilizację błony jelitowej, zwłaszcza połączeń ciasnych (tight junctions) oraz przyleganie bakterii do S. boulardii zmniejszające inwazję patogenów]; wpływ na skład mikrobioty przewodu pokarmowego (np. po­przez hamowanie wzrostu C. difficile); aktywność metaboliczna (poprzez krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, których obecność normalizuje czynność kolonocytów); działania troficzne, w tym stymulowanie wytwarzania poliamin oraz disacharydaz jelitowych; modulacja odpowiedzi odpornościowej zarówno wrodzonej, jak i nabytej [m.in. poprzez pobudzanie syntezy przeciwciał (np. sIgA lub IgG wiążącej toksyny A i B C. difficile), produkcję cytokin (np. INF- lub IL-12), aktywację limfocytów T regulatorowych, ha­mowanie wywołanej przez komórki dendrytyczne aktywacji limfocytów T]; modyfikacja receptorów dla toksyn bakteryjnych na drodze enzymatycznej (S. boulardii ma receptor dla toksyny A C. difficile) [5, 6]. Na uwagę zasługuje jednak fakt, że większość z domniemanych działań udowodniono jedynie w badaniach in vitro, nie zostały one natomiast potwierdzone in vivo.

Efekty kliniczne stosowania Saccharomyces boulardii

W tabeli I podsumowano dane z badań oceniających skuteczności S. boulardii. Wynika z niej, że probiotyk ten został szczegółowo przebadany w wielu sytuacjach klinicznych. Poniżej szerzej omówiono najlepiej udokumentowane wskazania do jego stosowania, a w pozostałych sytuacjach konieczne są dalsze badania, aby określić rzeczywistą rolę S. boulardii.



Leczenie ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci



Nawadnianie doustnymi płynami nawadniającymi – postępowanie z wyboru w przypadku ostrej biegunki przebiegającej z odwodnieniem – jest niezwykle skuteczne, nie skraca jednak czasu utrzymywania się objawów. Poszukuje się więc leków, które mogłyby skrócić czas choroby i zmniejszyć liczbę oraz objętość stolców biegunkowych. Na rycinie 1. przedstawiono aktualizację wcześniej opublikowanych przez autorkę metaanaliz badań z randomizacją [7, 8] oceniających skuteczność S. boulardii w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci. Aktualnie analizą objęto 11 badań, w których wzięło udział 1411 dzieci w wieku od 2 miesięcy do 12 lat, otrzymujących S. boulardii w dawce 250–750 mg (najczęściej 500 mg/dobę) przez 5–7 dni. Na podstawie podsumowanych danych z 8 badań (n = 1052) wykazano, że S. boulardii podawany równolegle ze standardowym postępowaniem (nawadnianiem doustnym) dzieciom chorym na ostrą biegunkę o umiarkowanym nasileniu skrócił czas trwania choroby średnio o 1 dzień w porównaniu z samym nawadnianiem doustnym (95% CI –1,5 do 0,5 dnia). Ponadto wyniki metaanalizy Cochrane dowodzą, że podawanie S. boulardii zmniejsza o 63% ryzyko utrzymywania się biegunki przez 4 dni (6 ba­dań z randomizacją, n = 606, RR 0,37, 95% CI 0,2–0,65). Aby zapobiec biegunce trwającej 4 dni u 1 dziecka, S. boulardii należy podać 3 dzieciom (NNT 3, 95% CI 2–3) [9]. Stosowanie w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci probiotyków o udowodnionym działaniu, takich jak omawiany tutaj S. boulardii (również Lactobacillus GG), jest zgodne z aktualnymi wytycznymi zarówno europejskimi [10], jak i amerykańskimi [11]. W przypadku dorosłych dane są bardzo ograniczone [12] i nie stanowią podstawy do stosowania S. boulardii w le­czeniu ostrej biegunki.



Zapobieganie biegunce związanej z antybiotykoterapią



Każdy antybiotyk może być przyczyną wystąpienia biegunki, ale największe ryzyko stwarzają te o sze­rokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, aktywne zwłasz­cza wobec bakterii beztlenowych (np. aminopenicyliny, aminopenicylina z kwasem klawulanowym, klindamycyna, niektóre cefalosporyny) [13]. Za najważniejszą przyczynę prowadzącą do rozwoju biegunki w czasie antybiotykoterapii uważa się zaburzenia w obrębie mikroflory jelitowej [14], stąd zainteresowanie stosowaniem probiotyków w jej zapobieganiu.

Wyniki kilku metaanaliz, w tym najbardziej aktualnej analizy opublikowanej w maju 2012 roku [15], dowodzą, że stosowanie probiotyków zmniejsza o około 60% ryzyko wystąpienia biegunki. Skuteczność poszczególnych drobnoustrojów jest jednak – jak w wielu innych wskazaniach – zróżnicowana. Na rycinie 2. przedstawiono aktualizację wcześniej opublikowanej metaanalizy badań z randomizacją oceniających skuteczność S. boulardii w zapobieganiu biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków u dzieci i dorosłych [16]. Analizą objęto 9 badań, w których wzięło udział 1757 chorych. Saccharomyces boulardii w dawce 0,2–1 g/dobę (najczęściej 0,5 g/dobę u dzieci i 1 g/dobę u dorosłych) stosowany przez czas trwania leczenia antybiotykiem zmniejsza ryzyko wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią o ponad 50% (RR 0,46, 95% CI 0,27–0,78).

Jedno z objętych analizą badań przeprowadzono w Polsce u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 14 lat. W badaniu tym wykazano, że stosowanie doustne S. boulardii (250 mg, 2 razy dziennie) podczas leczenia antybiotykiem zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia biegunki bez względu na etiologię (odpowiednio 7,5% vs 23%, RR 0,3, 95% CI 0,2–0,7) oraz ryzyko wystąpienia biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyku (3,4% vs 17,3%, RR 0,2, 95% CI 0,07–0,5). Ponadto w grupie otrzymującej S. boulardii stwierdzono mniejsze ry­zyko wystąpienia biegunki wywołanej przez C. difficile, ale różnica nie była istotna statystycznie (2,5% vs 7,9%, RR 0,3, 95% CI 0,1–1,04) [17].

Reasumując, istnieją dowody naukowe uzasadnia­jące stosowanie S. boulardii w zapobieganiu biegunce zwią­zanej ze stosowaniem antybiotyków zarówno u dzieci, jak i dorosłych.



Biegunka spowodowana Clostridium difficile



Zakażenie C. difficile stanowi przyczynę około 10–20% epizodów biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyków [18]. Typowe leczenie polega na podawaniu przez 10 dni metronidazolu lub wankomycyny. U około 1–20% chorych pomimo leczenia dochodzi do nawrotów [19]. Clostridium difficile jest również jedną z częstszych przyczyn jelitowych zakażeń szpitalnych. Według da­nych ame­rykańskich kolonizację tą bakterią stwierdza się u 21% hospitalizowanych pacjentów [20]. W Polsce za­padalność na C. difficile nie jest znana [21].

Skuteczność S. boulardii w zakażeniu spowodowanym przez C. difficile oceniano u dorosłych w 2 badaniach z randomizacją przeprowadzonych metodą po­dwójnie ślepej próby [22, 23]. Stosowanie S. boulardii (w dawce 1000 mg/dobę) łącznie ze standardową antybiotykoterapią znamiennie zmniejszało ryzyko wystąpienia biegunki wywołanej przez C. difficile w porównaniu z placebo (RR 0,43, 95% CI 0,20–0,97). Efekt taki był widoczny jednak wyłącznie u pacjentów z nawracającymi epizodami biegunki wywołanej przez C. difficile, nie stwierdzono go natomiast w odniesieniu do pierwszych epizodów biegunki. Dane dotyczące dzieci są bardzo ograniczone (patrz wyżej). Do uzyskania wiarygodnej informacji o roli S. boulardii konieczne są lepiej zaplanowane badania obejmujące dostatecznie dużą liczbę pacjentów [24]. Wstępne obserwacje u dorosłych sugerują jednak, że S. boulardii może zmniejszać ryzyko na­wrotu biegunki wywołanej przez C. difficile [25].



Zapobieganie biegunce podróżnych



Biegunkę podróżnych rozpoznaje się, jeżeli chory oddaje w ciągu doby 3 i więcej płynnych lub półpłynnych stolców i towarzyszy temu co najmniej jeden z następujących objawów: gorączka, nudności, wymioty, bóle brzu­cha, bolesne parcie na stolec i/lub obecność krwi w kale. Zwykle objawy występują w ciągu pierwszych 2 ty­godni podróży i bez leczenia utrzymują się około 4 dni. W ponad 80% przyczyną biegunki podróżnych jest zakażenie bakteryjne, najczęściej enterotoksycznym szczepem Escherichia coli (ETEC), rzadziej bakterie z rodzaju Campylobacter, Shigella, Salmonella. Szacuje się, że biegunka występuje u około 55% osób podróżujących do kraju rozwijającego się o niskim standardzie sanitarnym. Kraj (rejon) pobytu jest głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia biegunki podróżnych. Zasady leczenia tego schorzenia nie odbiegają od ogólnych zaleceń u chorych z biegunką [26].

Na rycinie 3. przedstawiono podsumowane wyniki 2 badań z randomizacją, w których oceniano skuteczność S. boulardii w zapobieganiu biegunce podróżnych [27, 28]. Badaniami objęto dorosłe osoby (n = 2895), które podróżowały z Austrii do krajów tropikalnych. W grupie otrzymującej S. boulardii przez 5 dni przed podróżą i około 21 dni w czasie podróży stwierdzono mniejsze o 20% ryzyko wystąpienia biegunki podróżnych niż w grupie otrzymującej placebo (RR 0,79, 95% CI 0,72–0,87). Większy efekt obserwowano przy stosowaniu większej dawki S. boulardii (500 i 1000 mg/dobę w porównaniu z 250 mg/ dobę).

Podsumowując, stosowanie S. boulardii można rozważyć przed wyjazdem do krajów o dużym ryzyku za­chorowania jako profilaktykę biegunki podróżnych.



Makażenie Helicobacter pylori



Obecnie metodą pierwszego wyboru w leczeniu zakażenia H. pylori jest terapia trójlekowa oparta na jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej oraz dwóch antybiotyków. Rosnąca oporność na stosowane antybiotyki i związane z tym zmniejszenie liczby wyleczeń do około 70–80% oraz częste występowa­nie działań niepożądanych skutkuje poszukiwaniem nowych rozwiązań.

Metaanaliza 5 badań z randomizacją, w których udział wzięło łącznie 1307 chorych (1217 dorosłych i 90 dzieci), którzy przez 2–4 tygodni otrzymywali S. boulardii w dawce 500–1000 mg/dobę (10–22,5 × 109 CFU) w 2 lub 3 dawkach podzielonych albo placebo, bądź nie otrzymywali żadnej dodatkowej interwencji, wykazała w grupie otrzymującej S. boulardii w porównaniu z grupą kontrolną większe prawdopodobieństwo eradykacji zakażenia H. pylori (4 badania, n = 915, RR 1,13, 95% CI 1,05–1,21, NNT 11), mniejsze ryzyko jakichkolwiek objawów niepożądanych (5 badań, n = 1305, RR 0,46, 95% CI 0,3–0,7, NNT 9) i mniejsze ryzyko wystąpienia biegunki (4 badania, n = 1215, RR 0,47, 95% CI 0,32–0,69, NNT 16), przy podobnej częstości występowania bólu w nadbrzuszu, suchości w ustach lub zaburzeń smaku, nudności i wzdęć [29]. Rozważenie zastosowania wybranych probiotyków w leczeniu zakażenia H. pylori, zwłaszcza w celu zmniejszenia ryzyka pojawienia się objawów niepożądanych, jest zgodne z aktualnymi wytycznymi europejskimi (Maastricht IV/Florencja, 2012) [30].

Bezpieczeństwo stosowania Saccharomyces boulardii

Bezpieczeństwo każdego z probiotyków, podobnie jak ich skuteczność, powinna być oceniana oddzielnie. Saccharomyces boulardii uważany jest zasadniczo za bezpieczny i dobrze tolerowany. Opisano jednak kilkadziesiąt przypadków fungemii u pacjentów otrzymujących S. boulardii, która ustąpiła po zastosowaniu leczenia przeciwgrzybiczego. Ryzyko wystąpienia fungemii szacuje się na 1 na 5,6 mln osób przyjmujących S. boulardii [31]. Aby uniknąć groźnych skutków ubocznych, nie należy podawać S. boulardii osobom z niedoborami od­porności, z cewnikiem wprowadzonym do dużych żył lub w ciężkim stanie klinicznym. Czynnikiem ryzyka może być również podawanie probiotyków przez jejunosto­mię [32].

Preparaty Saccharomyces boulardii dostępne w Polsce

W tabeli II zestawiono preparaty zawierające S. boulardii dostępne w Polsce. Tylko jeden preparat jest zarejestrowany jako produkt leczniczy dostępny bez recepty (over the counter – OTC), wszystkie pozostałe – jako suplementy diety. Część z dostępnych produktów to preparaty jednoskładnikowe, zawierające wyłącznie S. boulardii; inne – wieloskładnikowe, zawierające do­datkowo inne probiotyki i/lub prebiotyki (np. inulinę). Efekty kliniczne stosowania samego S. boulardii omówiono w artykule. Nie wiadomo natomiast, jakie są efekty kliniczne stosowania preparatów wieloskładnikowych. Mogą być zarówno synergistyczne, jak i antagonistyczne. Z tego względu, aby w praktyce klinicznej uzyskać taki efekt jak w badaniu klinicznym, zaleca się stosowanie tego samego drobnoustroju w takiej samej dawce jak w badaniu dokumentującym jego skuteczność.

Podsumowanie

Dostępne dane naukowe uzasadniają stosowanie S. boulardii w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej (dzieci) oraz w zapobieganiu biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków (dzieci i dorośli). Saccharomyces boulardii jest prawdopodobnie skuteczny w zapobieganiu nawrotom zakażenia C. difficile oraz w zapobieganiu biegunce podróżnych. Zastosowanie S. boulardii w leczeniu H. pylori u dorosłych wraz z potrójną terapią eradykacyjną zwiększa skuteczność eradykacji i zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych terapii, szczególnie biegunki. Saccharomyces boulardii uważany jest ogólnie za bezpieczny i dobrze tolerowany. Nie należy podawać S. boulardii osobom z niedoborami odporności, z cewnikiem wprowadzonym do dużych żył lub w ciężkim stanie klinicznym. Aby uzyskać taki efekt jak w badaniu klinicznym, zaleca się stosowanie tego samego drobnoustroju w takiej samej dawce jak w badaniu dokumentującym jego skuteczność.

Piśmiennictwo

 1. Guyatt G, Rennie D (ed.). Users’ guides to the medical literature. American Medical Association 2002.

 2. Gajewski P, Jaeschke R, Brożek J. Podstawy EBM, czyli medycyny opartej na danych naukowych dla lekarzy i studentów medycyny. Medycyna Praktyczna, Kraków 2008.

 3. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol 2010; 16: 2202-22.

 4. Kelesidis T, Pothoulakis C. Efficacy and safety of the probiotic Saccharomyces boulardii for the prevention and therapy of gastrointestinal disorders. Therap Adv Gastroenterol 2012; 5: 111-25.

 5. Pothoulakis C, Kelly CP, Joshi MA, et al. Saccharomyces boulardii inhibits Clostridium difficile toxin A binding and enterotoxicity in rat ileum. Gastroenterology 1993; 104: 1108-15.

 6. Czrucka D, Roux I, Rampal P. Saccharomyces boulardii inhibits secretagogue-mediated adenosine 3’,5’-cyclic monophosphate induction in intestinal cells. Gastroenterology 1994; 106: 65-72.

 7. Szajewska H, Skorka A, Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 257-64.

 8. Szajewska H, Skórka A. Saccharomyces boulardii for treating acute gastroenteritis in children: updated meta-analysis of randomized controlled trias. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 955-63.

 9. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, et al. Probiotics for treating acuteinfectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; 11: CD003048.

10. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S, et al. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in children in Europe: executive summary. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46: 619-21.

11. Thomas DW, Greer FR; Committee on Nutrition; Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Probiotics and prebiotics in pediatrics. Pediatrics 2010; 126: 1217-31.

12. Hochter W, Chase D, Hagenhoff G. Saccharomyces boulardii in acute adult diarrhea: efficacy and tolerability of treatment. Munch Med Wschr 1990; 132: 188-92.

13. American Academy of Pediatrics. Clostridium difficile. [In:] Pickering LK (ed.). Red Book 2009. Report of the Committee on Infectious Diseseas. 28th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics 2009; 263-5.

14. Hogenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, et al. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27: 702-10.

15. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 307: 1959-69.

16. Szajewska H, Mrukowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 365-72.

17. Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 583-90.

18. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med 1994; 330: 257-62.

19. Fekety R, McFarland LV, Surawicz CM, et al. Recurrent Clostridium difficile diarrhoea: characteristics of and risk factors for patients enrolled in a prospective, randomised, double-blinded trial. Clin Infect Dis 1997; 24: 324-33.

20. McFarland LV, Mulligan ME, Kwok RY, et al. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection. N Engl J Med 1989; 320: 204-10.

21. Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Zakażenia Clostridium difficile. Diagnostyka, terapia, profilaktyka. http://www. antybiotyki.edu.pl/pdf/Clostridium-difficile-v6_10.pdf

22. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomised placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994; 271: 1913-8.

23. Surawicz CM, McFarland LV, Greenberg RN, et al. The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Infect Dis 2000; 31: 1012-7.

24. Dendukuri N, Costa V, McGregor M, et al. Probiotic therapy for the prevention and treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review. CMAJ 2005; 173: 167-70.

25. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of SaccharomyceS. boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994; 271: 1913-8.

26. Yates J. Traveler's diarrhea. Am Fam Physician 2005; 71: 2095-100.

27. Kollaritsch H, Holst H, Grobara P, et al. Prevention of traveler’s diarrhea with Saccharomyces boulardii. Results of a placebo controlled double-blind study. Fortschr Med 1993; 111: 152-6.

28. Kollaritsch HH, Kremsner P, Wiedermann G, et al. Prevention of traveller’s diarrhea: comparison of different non-antibiotic preparations. Travel Medicine International 1989; 9-17.

29. Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta-analysis of randomised controlled trials: effect of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1069-79.

30. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. The European Helicobacter Study Group (EHSG). Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-64.

31. Karpa KD. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into perspective. Ann Pharmacother 2007; 41: 1284-7.

32. Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang MLK. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr 2006; 83: 1256-64.