Analiza czynników ryzyka powstania nowotworów złośliwych regionu głowy i szyi – przegląd aktualnej wiedzy

Wstęp

Pod pojęciem „nowotwór głowy i szyi” rozumie się rozrost neoplastyczny następujących okolic: wargi, jamy ustnej, gardła, krtani, zatok przynosowych i jamy nosowej oraz ucha. Jest to heterogenna grupa chorób występujących w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego i oddechowego. Zasadniczo nowotwory te są klasyfikowane ze względu na tkankę, w obrębie której dochodzi do pojawienia się neoplazji. Dominują rozrosty pochodzenia nabłonkowego. Z uwagi na podobieństwo diagnostyczno-terapeutyczne (mimo niekiedy skrajnie różnego przebiegu klinicznego, umiejscowienia, koncepcji terapeutycznych) nowotwory głowy i szyi omawiane są w jednej grupie [1]. W niniejszej pracy skupiono się na nowotworach złośliwych.
Pod względem epidemiologicznym jest to 7. (według niektórych źródeł nawet 5. [2]) najczęściej rozpoznawana grupa nowotworów złośliwych na świecie. Występują one ok. 5-krotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet. Średnia wieku, w którym stawiana jest diagnoza, to 60. rok życia. Zauważalna jest tendencja do zwiększania się liczby chorych > 45. roku życia, co tłumaczy się zakażeniami HPV. Zauważalna jest również endemiczność – najwyższy procent zachorowań w ujęciu globalnym dotyczy południowo-wschodniej Azji. W Europie niechlubna rola lidera zapadalności należy do Węgier (przyczyny nie są do końca jasne) [2]. Każdego roku na świecie notuje się ok. 1,1 mln nowych przypadków i ok. 500 tys. zgonów z powodu złośliwych nowotworów głowy i szyi [3]. U 30–40% chorych nowotwór zostaje rozpoznany we wczesnym stopniu zaawansowania, co daje 70–90% szans na 5-letnie przeżycie (pod warunkiem zastosowania optymalnego leczenia). Niestety, większość nowotworów jest diagnozowana na późnych etapach, co wyjściowo pogarsza rokowanie. Dodatkowo, nawet w przypadku zastosowania prawidłowego leczenia, ryzyko wznowy miejscowej lub pojawienia się drugiego pierwotnego ogniska nowotworowego wynosi 30–60%, zwłaszcza gdy chorobę rozpoznano w wysokim stopniu zaawansowania [4].

Krótko o cyklu komórkowym

W celu ułatwienia zrozumienia mechanizmów prowadzących do nowotworzenia na poziomie genetycznym należy odwołać się do podstaw cyklu komórkowego.
Cykl komórkowy jest konserwatywnym zbiorem wydarzeń, zależnym od czynników chemicznych (m.in. cytokin, kinaz, fosfataz), prowadzących w efekcie do podziału komórki eukariotycznej (tj. posiadającej jądro komórkowe). Zasadniczo cykl komórkowy składa się z interfazy oraz fazy podziału.
Interfaza, w skład której z reguły wchodzą fazy: G1, S, G2, jest etapem życia komórki, w którym dochodzi do odbudowy materiału genetycznego (po podziale) oraz następuje przygotowanie do kolejnej proliferacji. W cyklu komórkowym występują punkty kontrolne (check points), w których sprawdzane są własności nowo powstałej komórki (przede wszystkim materiał genetyczny). W przypadku wystąpienia (i wykrycia) nieprawidłowości organizm posiada mechanizmy protekcyjne i naprawcze – na szczególną uwagę zasługują białka: TP53 oraz Rb obecne w fazie G1.
Białko TP53 (nazwa wynika z masy atomowej, 53 kDa) nazywane jest strażnikiem genomu z uwagi na możliwość hamowania cyklu komórkowego (w celu naprawy nabytych nieprawidłowości, np. mutacji DNA) lub przekierowania cyklu na procesy programowanej śmierci – apoptozy (gdy naprawa nie jest możliwa). W przypadku braku patologii białko jest nieaktywne (to znaczy w formie nieufosforylowanej), co umożliwia przejście przez check point do kolejnych faz (dokładnie z fazy G1 do fazy S). W momencie wystąpienia patologii cykl komórkowy jest zatrzymywany. Białko TP53 kooperuje z proteiną Rb.
Białko Rb pośrednio odpowiada za umożliwienie syntezy czynników niezbędnych podczas fazy S. W sytuacjach zaistnienia patologii (za pośrednictwem m.in. białka TP53) białko Rb hamuje syntezę czynników transkrypcyjnych koniecznych na dalszych etapach cyklu.
Uszkodzenie w obrębie białek TP53 i Rb może prowadzić do proliferacji komórek z uszkodzonym (zmutowanym) DNA i w konsekwencji do nowotworzenia [5].
Warto podkreślić, że w 2001 r. Leland H. Hartwell, Tim Hunt i Sir Paul M. Nurse zostali uhonorowani Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za odkrycie regulacji cyklu komórkowego [6].

Cel

Celem pracy było zestawienie głównych czynników ryzyka rozwoju nowotworów głowy i szyi, także pod kątem patofizjologii. Dokonano również przeglądu oraz literatury przedmiotu.
Praca ma być pewnego rodzaju repetytorium i kompendialnym ujęciem tematu dla osób zainteresowanych problemem nowotworów głowy i szyi, szczególnie lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.

Materiał i metody

Przeglądu dokonano na podstawie publikacji dostępnych w bazie medycznej PubMed. Poszukiwano artykułów o możliwie najpóźniejszej dacie publikacji.

Wyniki

Predyspozycja genetyczna [1, 2]

Zauważono tendencję polegającą na tym, że wystąpienie raka płaskonabłonkowego u krewnego pierwszego stopnia zwiększa ryzyko choroby nowotworowej 2–14-krotnie [2].
Do głównych defektów genetycznych współwystępujących z nowotworami nabłonkowymi głowy i szyi należą:
• mutacje genów supresorowych (np. TP53),
• sekwencje mikrosatelitarne – odpowiedzialne za naprawę DNA,
• mutacje (a także nadekspresja i ekspresja) receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor – EGFR),
• mutacje czynnika wzrostu śródbłonka (vascular endothelial growth factor – VEGF),
• amplifikacja onkogenów, np. BCL-1, INT-2.
Skutkami aktywacji szlaków związanych z czynnikami wzrostu lub ich receptorami są zwiększenie podziałów i migracji komórek nowotworowych, zwolnienie mechanizmów naturalnej śmierci (apoptozy), przyspieszenie wytwarzania nowych naczyń krwionośnych (neoangiogenezy), a także generowanie przerzutów. Konsekwencje powyższych wydarzeń to rozwój nowotworu (progresja kliniczna) oraz powstawanie oporności na terapie (stosowanie energii promienistej, leczenia chemicznego) [1].
Wniosek – nowotwory głowy i szyi wykazują pewien wspólny wzór zaburzeń na poziomie genetycznym.

Palenie wyrobów tytoniowych [4, 7]

Palenie papierosów (czynne i bierne) jest jednym z najlepiej poznanych czynników ryzyka chorób nowotworowych. Szacuje się, że odpowiada za ok. 75% nowotworów wargi, jamy ustnej, gardła i krtani. Ryzyko rośnie proporcjonalnie do ilości wypalanych papierosów. Literatura wyróżnia „intensywnych” palaczy (heavy smokers), czyli osoby, które wypalają > 2 paczek papierosów w ciągu dnia przez 20 lat. Ryzyko wystąpienia nowotworu wśród osób palących (w zależności od źródła) jest od 2,13 do 25 razy wyższe w porównaniu z osobami niepalącymi. Dotyczy to palących papierosy, ale także fajkę lub cygara. Obserwacje pozwalają przypuszczać, że po 20 latach od zaprzestania palenia ryzyko zachorowania na nowotwór maleje do takiego poziomu jak u osób, które nigdy nie paliły. Szacuje się, że w dymie tytoniowym znajduje się ponad 70 substancji o charakterze rakotwórczym. Są to przede wszystkim nitrozoaminy, węglowodory aromatyczne. Produkty tytoniowe u osób predysponowanych genetycznie prowadzą do zmian metabolizmu enzymatycznego. Na poziomie komórkowym podstawowymi zjawiskami odpowiadającymi za nowotworzenie są: dezaktywacja białka p16, mutacja genu TP53 oraz amplifikacja cykliny D1 [4, 7].
Wniosek – substancje zawarte w dymie tytoniowym prowadzą do zmian na poziomie cyklu komórkowego, wpływając na proces nowotworzenia.

Nadużywanie alkoholu [4, 8]

Alkohol etylowy jest metabolizowany w wątrobie przy pomocy dehydrogenazy alkoholowej (alcohol dehydrogenase – ADH) oraz acetonu. Kolejny enzym, dehydrogenaza aldehydowa (aldehyde dehydrogenase – ALDH; występująca w 19 izoformach), katalizuje przemianę alkoholu etylowego (lub jego metabolitów) do niereaktywnych kwasów organicznych. Uważa się, że nadużywanie alkoholu (jako izolowany czynnik, bez palenia produktów tytoniowych) odpowiada za ok. 4% nowotworów głowy i szyi w skali światowej.
Karcynogenami są zarówno alkohol, jego metabolity (np. aldehyd octowy), jak i substancje dodawane w trakcie produkcji lub powstające w podczas fermentacji (np. karbaminian etylu). Do powstawania komórek nowotworowych dochodzi w sposób pośredni (np. stres oksydacyjny, modyfikacje i uszkodzenia DNA, tworzenie adduktów DNA, zaburzenia procesów naprawy DNA) oraz bezpośredni. Procesy mutagenne dotyczą genów powszechnie związanych z nowotworami głowy i szyi (np. CDKN2A, FHIT, region 11q13, HER2, 3q25-qter i CSMD1). W przeciwieństwie do produktów tytoniowych, w przypadku alkoholu nie wykazano powinowactwa do mutacji TP53.
Skutkiem spożycia alkoholu ma być uszkadzanie błony śluzowej, co prowadzi do łatwiejszego dostępu innych karcynogenów (pochodzących np. z dymu tytoniowego lub czynników dietetycznych) do głębszych warstw nabłonka. Ponadto powstający w wyniku metabolizmu alkoholu etylowego aldehyd octowy wpływa na addukcje w obrębie DNA, co sprzyja powstawaniu mutacji.
Wysoki poziom w organizmie jednej z izoform dehydrogenazy aldehydowej (ALDH1) wpływa na pogorszenie rokowania u chorych leczonych z powodu nowotworu (przyczyną ma być wyższa oporność komórek rakowych na radioterapię i chemioterapię). Dodatkowo wariant genetyczny ADH1C*2-2 odpowiada za zwiększenie ryzyka wystąpienia raka płaskonabłonkowego w grupie osób spożywających bardzo duże ilości alkoholu (tj. 30 lub więcej drinków w tygodniu).
Podczas wątrobowego metabolizmu alkoholu dochodzi m.in. do lokalnej hipoksji (wykorzystywanie tlenu jako substratu), produkowane są duże ilości reaktywnych form tlenu, co w połączeniu z nadaktywnością cytochromu (CYP2E1) prowadzi do uszkodzeń DNA (wytwarzania adduktów DNA, nadmiernej metylacji oraz efektów epigenetycznych), a w konsekwencji zwiększa ryzyko nowotworzenia.
Nie bez znaczenia jest wpływ produktów alkoholowych na naturalną florę dróg pokarmowych – jamy ustnej oraz jelit. Pod wpływem długotrwałej ekspozycji na wyroby alkoholowe saprofityczna flora ulega zniszczeniu. Powstałą niszę zajmują bakterie promujące produkcję aldehydu octowego (ze wszystkimi konsekwencjami wpływu tej substancji na komórki organizmu).

Jednoczesne nadużywanie alkoholu i palenie wyrobów tytoniowych

W przypadku jednoczesnego stosowania wyrobów tytoniowych oraz nadużywania alkoholu mówimy o multiplikacji efektu – ryzyko wzrasta wówczas 40-krotnie.
Szacuje się, że powyższe karcynogeny stosowane jednocześnie odpowiadają za 85% raków krtaniowej części gardła (gardła dolnego, hypopharynx), 75% HPV-niezależnych raków ustnej części gardła (gardła środkowego, oropharynx) i 61% raków jamy ustnej. Przewlekła ekspozycja błon śluzowych na wyroby alkoholowe prowokuje uszkodzenia nabłonka i w konsekwencji prowadzi do nadmiernej ekspozycji tkanek na inne czynniki rakotwórcze [4, 8].
Wniosek – alkohol etylowy (i jego metabolity) z jednej strony sam w sobie może predysponować do nowotworzenia lub zwiększać oporność komórek nowotworowych na terapię, a z drugiej ułatwia innym karcynogenom wnikanie do głębszych warstw nabłonka.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego [4, 9–13]

Zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus – HPV) odpowiadają w głównej mierze za nowotwory jamy ustnej i ustnej części gardła – tzw. HPV-zależny lub p16(+) rak jamy ustnej lub ustnej części gardła [9]. O HPV-zależnym charakterze choroby powinnyśmy myśleć każdorazowo u pacjentów palących papierosy okazjonalnie (co najwyżej), zwłaszcza u mężczyzn poniżej 45. roku życia.
Onkogenne typy HPV mają powinowactwo do nabłonka podstawnego (basal keratinocytes), ze szczególnym upodobaniem okolic migdałków podniebiennych, nasady języka, a także (dość rzadko) okolicy nosogardła, gardła środkowego i nadgłoś­niowej części krtani.
Wśród wielu typów wirusa na szczególną uwagę zasługują HPV16 i HPV18. Szacuje się, że HPV16 jest odpowiedzialny za ok. 85–90% HPV-zależnych raków ustnej części gardła w Ameryce Północnej. Wirus zwykle przenosi się drogą kontaktów płciowych (oralnych) z okolic anogenitalnych poprzez uszkodzenia nabłonka.
Rokowanie co do wyleczenia i 5-letniego przeżycia w przypadku raków HPV-zależnych mimo bardziej agresywnego przebiegu jest lepsze w porównaniu z rakami HPV-niezależnymi. Klasyfikacja TNM separuje obie grupy nowotworów mimo identycznej lokalizacji anatomicznej [4, 9].

Patofizjologia zakażenia HPV w procesie kancerogenezy

Punktem wyjścia są zmiany na poziomie genomu polegające na inaktywacji genów supresorowych i aktywacji protoonkogenów.
Materiałem genetycznym HPV jest DNA. Białka wirusa, w zależności od cyklu życiowego, dzielą się na: wcześnie (early – E) oraz późno (late – L) replikujące. Białkom E6 oraz E7 przypisuje się główną rolę w procesie transformacji materiału genetycznego gospodarza, która prowadzi w konsekwencji do kancerogenezy. Fizjologiczna tkanka nabłonkowa wskutek dojrzewania i przemieszczania się warstw w kierunku powierzchni zatraca możliwość proliferacji (podziałów). Wirusowe białko E6 (pośrednio) inaktywuje genomowe białko p53, skutkiem czego jest utrata zdolności ochrony cyklu komórkowego (poprzez hamowanie cyklu lub przekierowanie komórki na procesy programowanej śmierci). Dodatkowo białko E7 powoduje destabilizację kolejnego z genomowych białek supresorowych – Rb (oraz białek z nim związanych), potęgując proces nowotworzenia. Konsekwencją powyższych zmian na poziomie molekularnym jest dalsza możliwość proliferacji nabłonka (potencjalnie dojrzałego, fizjo­logicznie nieproliferującego już) oraz transformacja nowotworowa. Badania podkreślają także rolę białek E5 (efekt immunomodulujący za pośrednictwem MHC I) oraz E2 (wpływ na ograniczenie ekspresji białek E6 i E7) [9–11].

Rola szczepionki przeciw HPV w prewencji raka szyjki macicy

Wyniki licznych badań przeprowadzonych na względnie małych grupach badanych i o relatywnie krótkim czasie obserwacji są obiecujące. Pozwalają przypuszczać, że w przyszłości szczepienia przeciwko HPV mogą odgrywać rolę w profilaktyce nowotworów głowy i szyi. Brakuje natomiast wyników badań na dużej populacji i z długim okresem obserwacji (20–40 lat) potwierdzających lub negujących wpływ szczenień na częstość występowania HPV-zależnych raków ustnej części gardła [4, 12, 13].
Wniosek – zakażenie HPV zwiększa ryzyko wystąpienia raka jamy ustnej i ustnej części gardła. Taka etiologia dotyczy osób młodszych – od ok. 45. roku życia. Obecnie nie dysponujemy wynikami badań na dużej populacji potwierdzających lub negujących protekcyjny wpływ szczepień przeciwko HPV. Konkluzje z badań na małych kohortach są obiecujące.

Zakażenie wirusem Epsteina-Barr [14–16]

Wirus Epsteina-Barr (Epstein-Barr virus – EBV), nazywany także HHV-4 (human hepresvirus 4), został odkryty w 1964 r. przez Yvonne Barr oraz Michaela Anthony’ego Epsteina u pacjenta z chłoniakiem Burkitta. Według najbardziej odważnych kalkulacji > 95% populacji osób dorosłych mogło zostać zarażonych EBV. Zakażenie zwykle ma charakter niemy klinicznie. Niekiedy objawia się jako mononukleoza zakaźna. Do nowotworów EBV-zależnych zalicza się przede wszystkim chłoniaka Burkitta oraz raka nosowej części gardła (nosogardła) [14, 15].
Proces kancerogenezy w przypadku raka nosowej części gardła jest złożony i zależy od białek budujących EBV: przede wszystkim LMP1, LMP2 oraz EBNA. Ich rola polega na modyfikacji genetycznej nabłonka, hamowaniu apoptozy, promowaniu angiogenezy, aktywowaniu za pośrednictwem cytokin mimikry antygenowej [16]. Osoby predysponowane genetycznie, ulegając zakażeniu, stwarzają warunki do rozwoju nowotworu (raka nosogardła) [14].
Wniosek – zakażenie EBV u osób predysponowanych zwiększa ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych, szczególnie raka nosogardła oraz chłoniaka Burkitta.

Refluks krtaniowo-przełykowy i choroba refluksowa przełyku [17–19]

Rola refluksu żołądkowo-przełykowego (laryngopharyngeal reflux – LPR) oraz przełyku Barretta w patogenezie raka (adencarcinoma) przełyku była znana od lat. Obserwacje kliniczne oraz dane pochodzące z metaanaliz i badań klinicznych (największe na grupie niespełna 500 tys. pacjentów) sugerowały również podobny związek pomiędzy chorobą refluksową przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD) i jej krtaniową manifestacją a rakiem płaskonabłonkowym krtani (ok. 2,37-krotny wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu).
Kompletny model patogenezy nie został dotąd opracowany. Przypuszcza się (na podstawie ekstrapolacji wyników uzyskanych na modelach zwierzęcych), że rolę odgrywa połączenie dwóch czynników – kwasu solnego oraz pepsyny. Nabłonek uszkadzany kwasem solnym jest dodatkowo wystawiany na działanie pepsyny, co prowadzi do nowotworzenia.
Autorzy podkreślają, że powyższe obserwacje wymagają doprecyzowania i dalszych badań [17–19].
Wniosek – badania sugerują możliwy związek pomiędzy GERD (szczególnie krtaniowo-gardłową postacią) a rakiem krtani.

Żucie orzechów i liści betelu [2, 4, 20]

Żucie orzechów oraz liści betelu jest popularnym nałogiem w krajach południowej i południowo-wschodniej Azji, a także na wyspach Pacyfiku. Jest to 4. najczęstsza używka świata, po alkoholu, papierosach i kawie. Szacuje się, że ok. 600–700 mln ludzi na całym świecie (10% populacji) sięga po tę substancję. Niekiedy do betelu dodawane są inne substancje, np. w Indiach, Bangladeszu i Pakistanie zwykle dodaje się tytoń. Do głównych efektów zażywania betelu zalicza się: poprawę nastroju (euforię) i koncentracji, zmniejszenie apetytu, poprawę trawienia.
Nałóg ten odpowiada w głównej mierze za nowotwory ustnej części gardła, jamy ustnej, ale także inne schorzenia: leukoplakię oraz włóknienie jamy ustnej. Substancje zawarte w betelu, takie jak: nitrozoaminy, alkaloidy, polifenole, powodują uszkodzenia DNA, wpływają na ekspresję białka p53 oraz metabolizm komórek, co prowadzi do przemiany paraneoplastycznej, a w konsekwencji do nowotworzenia [2, 4, 20].
Wniosek – używanie betelu zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów gardła i jamy ustnej, a także chorób o charakterze nienowotworowym.

Palenie marihuany [21–26]

Kannabinoidy są agonistami receptorów tworzących endogenny układ kannabinoidowy (endogenous cannabinoid system – eCB) o naturalnym pochodzeniu. (–)-∆9-tetrahydrokannabiol (THC), główny składnik konopi indyjskich odpowiadający za doznania psychogenne, oddziałuje z receptorami kannabinoidowymi: CB1 (znajdującymi się głównie w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, odpowiadającego za procesy motoryczne, pamięciowe, poznawcze, a także układu odczuwania bólu; w mniejszym stopniu na komórkach poza ośrodkowym układem nerwowym) oraz CB2 (ulokowanymi głównie w komórkach układu odpornościowego) [21].
Dotychczasowe doniesienia określające wpływ kannabinoidów na proces nowotworzenia nie są jednoznaczne. Wydaje się, że kannabinoidy zawarte w marihuanie mogą wywierać protekcyjny wpływ względem raka jamy ustnej dzięki działaniom immunomodulującym. Badanie przeprowadzone na grupie 249 chorych w 2020 r. wykazało protekcyjny wpływ względem HPV-niezależnego raka ustnej części gardła. Zależności takiej nie potwierdzono dla HPV-zależnych raków ustnej części gardła. Nie wykazano także zwiększenia ryzyka wystąpienia tych nowotworów. Warto podkreślić, że sami autorzy przestrzegają przed rutynowym stosowaniem kannabinoidów jako środka prewencyjnego. Konieczne są dalsze badania nad tym zagadnieniem [22]. Podobne wnioski przedstawia metaanaliza z 2020 r., w której Clark i wsp. konkludują, że stosowanie marihuany może zmniejszać ryzyko nowotworów m.in. głowy i szyi [23].
Z drugiej strony wykazano, że optymalny poziom osoczowego stężenia THC dla wywarcia efektu przeciwnowotworowego jest niemożliwy do osiąg­nięcia przy wyłącznym paleniu marihuany. Co więcej, udowodniono, że powyższa sytuacja może zwiększać ryzyko rozwoju niektórych rodzajów nowotworów, np. HPV-zależnego raka ustnej części gardła. Pobudzenie receptorów CB1 i CB2 może się przyczyniać do aktywacji onkogennych szlaków, m.in. MAPK, HER2, AKT/mTOR [21, 24]. Dodatkowo badania na relatywnie małej, 83-osobowej populacji wykazały związek pomiędzy paleniem konopi indyjskich a wzrostem ryzyka agresywnych form raka krtani. Badacze zauważyli u osób palących konopie indyjskie wzmożoną ekspresję EGFR oraz korelację z rakiem krtani [25]. Faktem jest także, że najczęściej rozpoznawanym nowotworem w populacji osób palących marihuanę był HPV-zależny rak ustnej części gardła (n = 74) [26].
Wniosek – jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu kannabinoidów na proces nowotworzenia w obrębie głowy i szyi obecnie są niedostępne.

Czynniki dietetyczne – dieta bogata w nitrozoaminy i tłuszcze zwierzęce oraz uboga w owoce i warzywa [27–31]

Badania prowadzone na populacji nienarażonej na inne czynniki kancerogenne (np. palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu) wykazały korelację pomiędzy niskim spożyciem świeżych owoców i warzyw (z wyłączeniem ziemniaków, zwłaszcza smażonych) oraz wysoką podażą czerwonego mięsa a zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów głowy i szyi. Autorzy wyraźnie podkreślają różnice w częstości zachorowania wynikające z czynników geograficznych oraz etnicznych.
Warzywa i owoce są bogate m.in. w witaminy C i E, kwas foliowy, błonnik i flawonoidy – substancje wpływające na zmniejszenie ryzyka nowotworzenia wskutek redukcji stresu oksydacyjnego tudzież stanu zapalnego.
Zwiększenie ryzyka rozwoju nowotworów (szczególnie raka jelita grubego, ale także przełyku) w efekcie spożywania czerwonego mięsa tłumaczone jest metabolizmem i gospodarowaniem nadmierną podażą żelaza, a także stresem oksydacyjnym i wytwarzaniem wolnych rodników. Nie bez znaczenia jest fakt dodawania substancji o potencjale kancerogennym w procesie obróbki mięsa [27, 28].
Azotyny, nitrozoaminy oraz nitrozoamidy wykorzystywane w procesie konserwowania produktów (np. ryb) zwiększają ryzyko zachorowania na raka nosowej części gardła. Ogólnie nitrozoaminy i ich metabolity wchodzą w reakcje z DNA, prowadząc do jego alkilacji i generując procesy mutagenne. Jednocześnie autorzy wyraźnie podkreślają rolę związku czynnika dietetycznego z czynnikiem środowiskowym, a także zakażeniem EBV w procesie kancerogenezy [29–31].
Wniosek – spożywanie małych ilości świeżych warzyw i owoców, a także dużych ilości czerwonego mięsa oraz produktów konserwowanych zwiększa ryzyko chorób nowotworowych, również w obrębie głowy i szyi.

Czynniki zawodowe [32–35]

Substancje obecne w środowisku pracy mogą niekiedy powodować zwiększenie częstości występowania nowotworów głowy i szyi. Prowadzą one m.in. do zmian epigenetycznych, uszkodzeń DNA, przewlekłego procesu zapalnego, a w konsekwencji do nowotworzenia.

Nowotwory krtani

Najsilniejsze dowody dotyczą zwiększenia ryzyka raka krtani (ale także jamy ustnej i gardła) w takich zawodach, jak malarz i budowlaniec. Środki malarskie zostały uznane przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (International Agency for Research on Cancer – IARC) za czynnik zwiększający ryzyko rozwoju nowotworów górnych dróg oddechowych.
Zauważono wyraźny wzrost częstości występowania nowotworów górnych dróg oddechowych wśród kelnerów, barmanów itp. Fenomen ten tłumaczony jest narażeniem osób pracujących w tych zawodach na bierne palenie.
Powszechność czynników wirusowych, nitrozoaminy oraz policyklicznych węglowodorów aromatycznych w środowisku pracy masarzy, rzeźników tudzież pracowników zajmujących się obróbką mięsa istotnie zwiększa ryzyko nowotworzenia [32].

Nowotwory masywu szczękowo-sitowego i nosogardła

Pracownicy narażeni na nadmierną ilość pyłu drzewnego w środowisku pracy (np. zakłady stolarskie, tartaki) wykazują zwiększoną tendencję do zachorowania na raka masywu szczękowo-sitowego (szczególnie gruczolakoraka). Substancje zawarte w pyle drzewnym wykazują działanie mutagenne poprzez uszkodzenia DNA oraz aberracje chromosomalne [33, 34].

Inne grupy nowotworów oraz zawodów

Narażenie na substancje wytwarzane w procesie pozyskiwania i rafinowania produktów naftowych (np. policykliczne węglowodory aromatyczne) zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów głowy i szyi [35]. Podobne zagrożenie występuje u osób trudniących się załadunkiem, operatorów dźwigów, maszyn – pracownicy są narażeni na długotrwałą ekspozycję na spaliny silników. Narażenie m.in. na azbest, krzemionkę, pył cementowy w przemyśle budowlanym, stolarskim czy u osób trudniących się wykończeniem wnętrz (np. tynkarz) powoduje zwiększenie ryzyka kancerogenezy. Praca w przemyśle tekstylnym wiąże się z ekspozycją na takie czynniki, jak związki niklu, chromu i kadmu, pyły tekstylne, oleje smarowe, akrylonitryl i azbest, które zostały uznane przez IARC za rakotwórcze [32].
Wniosek – praca w wielu zawodach może się istotnie przyczyniać do wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór, także w obszarze głowy i szyi.

Zanieczyszczenia powietrza [36]

Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) 17 października 2013 r. obwieściła, że zanieczyszczenia powietrza są czynnikiem rakotwórczym. Było to konsekwencją obserwacji, że w rejonach świata, gdzie jakość powietrza jest niezadowalająca, notuje się zwiększony odsetek chorób nowotworowych, szczególnie raka płuca. Powyższe spostrzeżenia sprowokowały naukowców do dalszych badań.
Zanieczyszczenia powietrza powodują uszkodzenia DNA oraz tzw. białkowe addukty (np. połączenia hemoglobiną). Dodatkowo zawieszone cząstki stałe mogą indukować odpowiedź układu odpornościowego prowadzącą do przewlekłego stanu zapalnego oraz stresu oksydacyjnego. Wśród zanieczyszczeń powietrza wpływających na DNA wymienia się: policykliczne węglowodory aromatyczne (polycyclic aromatic hydrocarbons – PAH), 8-okso-7,8-dihydro-2’-deoksyguanozynę (8-oxo-dG). Dodatkowo do adduktów białkowych zaliczamy m.in. benzopiren oraz 4-aminofenol. Benzopiren miałby oddziaływać również na ekspresję genów p53 oraz p21 (geny cyklu komórkowego). Wreszcie – zanieczyszczenia powietrza wpływają na geny odpowiedzialne za procesy nowotworzenia, np. TP53 lub K-RAS [36].
Wniosek – zła jakość powietrza przyczynia się do rozwoju chorób nowotworowych.

Przebyta w przeszłości radioterapia [37, 38]

Promieniowanie jonizujące wpływa na uszkodzenia dwuniciowego DNA. Materiał genetyczny jest szczególnie narażony na uszkodzenia w trakcie podziału komórkowego. Przy sprawnych i prawidłowo działających mechanizmach regulacyjnych uszkodzone DNA może zostać naprawione. Jeśli jednak te mechanizmy działają wadliwie, możemy mieć do czynienia z mutacją i jej utrwaleniem. Gdy uszkodzenie dotyczy tzw. onkogenów, dochodzi do nowotworzenia.
Dokładne określenie ryzyka wystąpienia drugiego nowotworu złośliwego (second primary malignancies) indukowanego radioterapią jest trudne. Szacunki pozwalają przypuszczać, że zjawisko to dotyczy ok. 5% pacjentów poddanych radioterapii (bez wyszczególniania lokalizacji pierwotnej) oraz nawet 9% chorych leczonych wyjściowo z powodu nowotworu głowy i szyi. Drugie ognisko nowotworu złośliwego istotnie częściej występuje u osób palących papierosy (przed leczeniem, a także kontynuujących nałóg) w porównaniu z chorymi, którzy nigdy nie palili. Ponadto zauważono, że ryzyko pojawienia się drugiego nowotworu złośliwego wzrasta wraz z upływem czasu od zakończenia radioterapii. Efekt zależy także od dawki przyjętego promieniowania (najczęściej dawka > 2,5 Gy), czasu ekspozycji (frakcjonowanie, nawet proporcjonalnie wysokich dawek, zmniejsza ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu w porównaniu ze względnie niską dawką, ale o krótkim czasie ekspozycji, np. wskutek katastrofy nuklearnej), typu narażonej tkanki (szczególnie wrażliwa jest tkanka płucna) [37, 38].
Wniosek – przebyta w przeszłości radioterapia zwiększa ryzyko wystąpienia drugiego ogniska nowotworu.

Wnioski

Nowotwory głowy i szyi wciąż są rozpoznawane w zbyt wysokim stopniu zaawansowania klinicznego. Propozycja kompleksowej i nieokaleczającej (mimo stosowania nowoczesnych technik rekonstrukcyjnych) terapii jest wówczas mocno ograniczona lub niemożliwa.
Pandemia SARS-CoV-2 spowodowała dług zdrowotny, czego namacalnym skutkiem jest zwiększenie się odsetka chorych z wyjściowo wysokim stopniem zaawansowania klinicznego nowotworu.
Do głównych czynników ryzyka należą: nałogi (palenie wyrobów tytoniowych, nadużywanie alkoholu), zakażenia wirusowe (EBV, HPV). Podkreśla się także rolę czynników genetycznych, dietetycznych, środowiskowych i zawodowych. Skutki palenia marihuany nie są do końca jasne.
Znajomość patofizjologii nowotworzenia w obrębie głowy i szyi przy zwiększonej czujności onkologicznej może się przyczynić do łatwiejszego wyodrębniania grup ryzyka, a w konsekwencji do rozpoznawania nowotworów na wczesnych etapach zaawansowania.

Piśmiennictwo