Analysis of pharmacokinetics and PK/PD parameter Cmax/MIC for ciprofloxacin in patients with neutropenic fever

Wstęp

Skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego jest determinowana przede wszystkim aktywnością antybiotyku wobec czynnika etiologicznego. Równie istotnym elementem decydującym o efektywności terapii jest osiągnięcie odpowiedniego stężenia chemioterapeutyku w ognisku zakażenia i czas kontaktu leku z drobnoustrojem. Aktualnym problemem współczesnej antybiotykoterapii jest brak nowych i skutecznych leków oraz wzrost oporności bakterii na stosowane już chemioterapeutyki. Obecnie poszukuje się alternatywnych sposobów terapeutycznych, które mogą przyczynić się do zahamowania zjawiska oporności drobnoustrojów i pozwolą efektywnie wykorzystać również tzw. stare antybiotyki. W różnicowaniu zakażeń bakteryjnych i wirusowych zastosowanie znalazło m.in. oznaczanie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) oraz prokalcytoniny (PCT). Normalizacja stężeń CRP w surowicy jest dobrym markerem decyzyjnym zakończenia terapii antybiotykowej, lecz w dużym stopniu na stężenie CRP wpływają nie tylko zakażenia, ale również rozległe urazy, nowotwory, martwice narządowe, odrzucenie przeszczepu, ciąża itp. Dużo bardziej czułym i swoistym markerem zakażenia bakteryjnego jest PCT, lecz jego przydatność w przypadku współistnienia innych chorób wymaga dalszych badań [1].
Do optymalizacji skuteczności leczenia przeciwbakteryjnego można wykorzystać wyznaczone parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne stosowanych antybiotyków. Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) opisują zależność pomiędzy stężeniem leku w płynach ustrojowych (przede wszystkim we krwi) u danego pacjenta oraz innymi parametrami farmakokinetycznymi a wymiernym efektem działania tego leku na badany organizm. W przypadku antybiotyków wykorzystanie mierzalnej wrażliwości czynnika etiologicznego in vitro (MIC) oraz podstawowych parametrów farmakokinetycznych pozwala określić efekt farmakodynamiczny [2, 3]. Podstawowe wskaźniki PK/PD, dobrze korelujące ze skutecznością prowadzonej antybiotykoterapii, obejmują [4–7]:
• Cmax/MIC – stosunek szczytowego stężenia leku uzyskanego po pojedynczej dawce (Cmax) do minimalnego stężenia hamującego MIC;
• AUC24/MIC – stosunek pola pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu w ciągu 24 godz. (AUC24) do MIC;
• T > MIC (%) – czas, w którym stężenie leku we krwi pozostaje powyżej MIC.
Wskaźnik Cmax/MIC jest istotnym czynnikiem predykcyjnym w leczeniu przeciwbakteryjnym fluorochinolonami. Ciprofloksacyna jest chinolonem o szerokim zakresie działania, którego skuteczność przeciwbakteryjna u pacjentów dobrze koreluje z Cmax/MIC > 10 [8]. Analizy PK/PD sugerują, iż najważniejsze w efektywnej terapii fluorochinolonami jest uzyskanie przede wszystkim odpowiedniego stężenia maksymalnego [9].

Cel pracy

Analiza farmakokinetyki ciprofloksacyny oraz wskaźnika PK/PD: Cmax/MIC u pacjentów z gorączką neutropeniczną.

Materiał i metody

Badania przeprowadzono na Oddziale Hematologii i Transplantacji Szpiku Szpitala Klinicznego Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego przy ul. Szamarzewskiego w Poznaniu oraz w Katedrze i Zakładzie Farmacji Klinicznej i Biofarmacji Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. Stężenia ciprofloksacyny w surowicy oznaczono u 6 pacjentów (2 mężczyzn i 4 kobiet) hospitalizowanych w celu przeprowadzenia chemioterapii. U chorych, u których w okresie neutropenii po zastosowaniu chemioterapii wystąpiła gorączka neutropeniczna, zastosowano chemioterapeutyk w postaci dożylnej w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Gorączkę neutropeniczną definiuje się jako wzrost temperatury  38,3°C w jednorazowym pomiarze lub 38°C utrzymujący się przez  1 godz. u chorego z liczbą neutrofilów < 500/l (0,5 G/l) lub < 1000/l (1,0 G/l), jeśli przewiduje się ich dalszy spadek do < 500/l. Do badań zakwalifikowano chorych ze zidentyfikowanym czynnikiem mikrobiologicznym gorączki neutropenicznej.
W celu oznaczenia stężenia ciprofloksacyny pobierano krew (2 ml) z żyły łokciowej 0,5 godz. od zakończenia wlewu dożylnego pierwszej dawki leku oraz w stanie stacjonarnym w celu wyznaczenia stężenia maksymalnego Cssmax (0,5 godz. od zakończenia wlewu dożylnego piątej dawki ciprofloksacyny) i stężenia minimalnego Cssmin. (tuż przed podaniem szóstej dawki ciprofloksacyny). Oznaczenie stężenia ciprofloksacyny w surowicy wykonano metodą jonowymiennej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (high performance liquid chromatography – HPLC) z detekcją UV, która stanowiła adaptację metody Maya i wsp. [10]. Parametry rozdziału chromatograficznego: kolumna XTerra® RP 18 3,5 µm 4,6 × 150 mm (Waters), faza ruchoma: kwas octowy (5%) – metanol – acetonitryl (90 : 5 : 5), szybkość przepływu fazy ruchomej 1 ml/min, długość fali detektora UV 280 nm.
Charakterystykę badanej grupy przedstawiono w tabeli 1.

Wyniki

Średnie wartości stężeń ciprofloksacyny w osoczu (C) po pierwszej dawce ciprofloksacyny (Cmax1) oraz stężeń minimalnych (Cssmin.) i maksymalnych (Cssmin.) w stanie stacjonarnym u badanych pacjentów przedstawiono w tabeli 2. Średnie wartości wskaźnika Cmax/MIC dla ciprofloksacyny po pierwszej dawce (Cmax1/MIC) i w stanie stacjonarnym (Cssmax/MIC) wynoszą odpowiednio: 1,241 (±1,314) i 2,183 (±2,274) (tab. 3.). Na podstawie oznaczonych stężeń ciprofloksacyny obliczono parametry farmakokinetyczne: kel – stała szybkości eliminacji, Vd – objętość dystrybucji, t0,5 – biologiczny okres półtrwania, Cssśr – średnie stężenie w stanie stacjonarnym, Clcipro – klirens ciprofloksacyny, AUC – pole powierzchni pod krzywą c = f(t) w jednym przedziale dawkowania , MRT – średni czas przebywania leku w organizmie, PTF – procent fluktuacji stężeń w stanie stacjonarnym (tab. 4.).

Dyskusja

Farmakoterapia chorób nowotworowych obejmuje podaż cytostatyków, leków osłaniających oraz niwelujących zaistniałe działania niepożądane towarzyszące postępowaniu cytoredukcyjnemu. Najczęściej obserwowanym powikłaniem hematologicznym u chorych leczonych cytostatykami jest neutropenia, która z kolei zawsze jest związana ze zwiększonym ryzykiem powikłań infekcyjnych. Im mniejsza jest liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej oraz im dłuższy czas trwania neutropenii, tym większe jest ryzyko wystąpienia zakażenia bakteryjnego, grzybiczego lub wirusowego. Wzrost temperatury  38,3°C w jednorazowym pomiarze lub temperatura 38°C utrzymująca się przez  1 godz. u chorego z liczbą neutrofilów < 500/l (0,5 G/l) lub < 1000/l (1,0 G/l), jeśli przewidujemy ich dalszy spadek do < 500/l, definiowane są jako gorączka neutropeniczna. Jest ona zawsze wskazaniem do natychmiastowego rozpoczęcia antybiotykoterapii empirycznej, jeszcze przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych czy też identyfikacją źródła infekcji. Zaledwie u 1/3 pacjentów udaje się zidentyfikować czynnik mikrobiologiczny gorączki neutropenicznej, u ok. 1/4 pacjentów zakażenie rozpoznaje się na podstawie objawów klinicznych, w pozostałych przypadkach mamy do czynienia z gorączką nieznanego pochodzenia [11]. Wybór antybiotyku przy rozpoczęciu antybiotykoterapii empirycznej u chorego z gorączką neutropeniczną zależy od stanu chorego, objawów klinicznych, przyczyny neutropenii oraz czasu jej trwania, a także od sytuacji epidemiologicznej oddziału, na którym chory jest leczony.
W przypadku pacjentów z gorączką neutropeniczną z rozpoznanym czynnikiem mikrobiologicznym należy rozważyć potrzebę monitorowania skuteczności prowadzonej terapii przeciwbakteryjnej celem weryfikacji założonego schematu leczenia. Wykorzystanie poznanych właściwości PK/PD antybiotyków umożliwia w wielu przypadkach wstępną prognozę efektywności prowadzonego leczenia. Do antybiotyków o działaniu zależnym od stężenia (Cmax/MIC) należą aminoglikozydy. Jak wynika z badań klinicznych, stosunek Cmax/MIC dla aminoglikozydów powinien wynosić 4–10 [12, 13]. Antybiotyki o charakterystyce działania zależnej od stężenia powinny być zatem podawane w wysokich dawkach raz na dobę, co gwarantuje uzyskanie wysokich wartości Cmax/MIC. Czas utrzymywania się dużego stężenia ma znaczenie drugorzędne ze względu na efekt poantybiotykowy (postantibiotic effect – PAE) tej grupy leków [12, 13]. Skuteczność działania -laktamów (penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy), makrolidów i klindamycyny jest determinowana czasem utrzymywania się stężenia powyżej MIC (T > MIC). W przypadku antybiotyków czasowo-zależnych, czas utrzymywania się efektywnego stężenia powyżej MIC (T > MIC) powinien stanowić dla drobnoustrojów G (+): 30–40%, a dla G (–): min. 60–70% okresu pomiędzy dawkami. Maksymalny efekt bójczy tych antybiotyków obserwowano, gdy czas ten wynosił blisko 100% i taki T > MIC zaleca się u chorych w ciężkim stanie ogólnym. Poprawę skuteczności leczenia antybiotykami czasowo-zależnymi uzyskuje się, zwiększając ich stężenie 4–5 razy powyżej MIC, podczas gdy dalszy wzrost Cmax nie daje żadnych korzyści. Praktycznie zatem terapia antybiotykami o charakterystyce działania zależnej od czasu polega na zwiększeniu częstości dawkowania (3–6 ×/dobę) [14]. Według wielu autorów najlepszym predyktorem skuteczności fluorochinolonów jest AUC24/MIC. W badaniach klinicznych dla fluorochinolonów wykazano, iż wartość AUC24/MIC większa niż 100 daje dużą szansę powodzenia klinicznego i bakteriologicznego. Wskaźnik Cmax/MIC dla fluorochinolonów powinien być większy od 10. W praktyce, aby osiągnąć powyższe wartości wskaźników PK/PD, należy stosować fluorochinolony w wysokich dawkach o długim biologicznym okresie półtrwania t0,5 lub zwiększać częstość ich dawkowania. Niewątpliwą zaletą wskaźnika Cmax/MIC w porównaniu z AUC24/MIC jest możliwość pobierania tylko jednej próbki krwi od danego pacjenta [15].
Na Oddziale Hematologii i Transplantacji Szpiku Szpitala Klinicznego Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego przy ul. Szamarzewskiego w Poznaniu u chorego z tzw. neutropenią niskiego ryzyka (przewidywany czas trwania neutropenii < 7 dni, określone jednostki chorobowe), przy wystąpieniu gorączki neutropenicznej w leczeniu I rzutu stosuje się dożylnie amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce 1200 mg 3 × na dobę w połączeniu z ciprofloksacyną 200 mg 2 × na dobę. W badaniach klinicznych u chorych z gorączką neutropeniczną wykazano skuteczność terapeutyczną ciprofloksacyny zarówno w monoterapii [16], jak i w terapii skojarzonej [17].
U analizowanych pacjentów leczenie przeciwbakteryjne obejmowało dożylne podanie ciprofloksacyny w dawce 200 mg/12 godz. z klawulanianem amoksycyliny w dawce 1200 mg/8 godz. Do badań zakwalifikowano chorych ze zidentyfikowanym czynnikiem mikrobiologicznym gorączki neutropenicznej. Ze względu na niepowodzenie terapii przeciwbakteryjnej u 2 z 6 pacjentów zmieniono powyższe zestawienie leków. U jednej z pacjentek dokonano zamiany na imipenem z cylastatyną, u drugiej natomiast na ceftazydym. Uzyskane wartości analizowanego wskaźnika Cmax/MIC (< 10) dla ciprofloksacyny u badanych pacjentów z gorączką neutropeniczną (tab. 3.) wskazują na zbyt małe stężenia leku we krwi w stosunku do wartości MIC patogenów. Możliwe, iż zastosowanie terapii skojarzonej (z klawulanianem amoksycyliny) nie wymaga aż tak wysokich wartości wskaźnika Cmax/MIC (> 10) w celu osiągnięcia skuteczności terapeutycznej, zwłaszcza że uzyskane stężenia minimalne oraz maksymalne w stanie stacjonarnym są w zakresie stężeń terapeutycznych. Wysokie wartości współczynnika zmienności (CV > 30%) dla wartości stężeń (tab. 2.) i parametrów farmakokinetycznych (tab. 4.) ciprofloksacyny u analizowanych pacjentów wskazują na dużą zmienność międzyosobniczą. Wartości średnie obliczonych parametrów odpowiadają danym z piśmiennictwa.
Wykorzystywanie parametrów PK/PD w prognozowaniu wyniku antybiotykoterapii u indywidualnego pacjenta niewątpliwie wymaga znajomości zasad farmakokinetyki leków, ale również możliwości monitorowania stężenia leku w materiale biologicznym oraz oznaczenia rzeczywistej wartości MIC. Posługiwanie się bowiem populacyjnymi, literaturowymi wartościami powyższych parametrów może być obarczone zbyt dużym błędem.
Niskie wartości wskaźników PK/PD: Cmax1/MIC i Cssmax/MIC, dla ciprofloksacyny podanej w dawce 200 mg/12 godz. u analizowanych pacjentów z gorączką neutropeniczną mogą wskazywać na zbyt małe stężenia leku we krwi w stosunku do wartości MIC patogenów.
Przydatność wskaźnika PK/PD w celu wstępnej oceny skuteczności prowadzonego leczenia i weryfikacji założonego schematu dawkowania wymaga dalszych badań.


Piśmiennictwo

 1. Sikora JP, Kwiatkowska R. Przydatność kliniczna oznaczania stężenia białka C-reaktywnego i prokalcytoniny w diagnostyce i monitorowaniu zespołu uogólnionej odpowiedzi zapalnej. Alergia Astma Immunol 2005; 10: 63-8.  
2. Smuszkiewicz P, Szałek E, Tomczak H, Trojanowska I, Błaszyk M. Zasady farmakokinetyczno-farmakodynamiczne stosowania antybiotyków u chorych septycznych. Anestezjologia Intensywna Terapia 2007; 39: 166-74.  
3. Szałek E, Tomczak H, Smuszkiewicz P, Kamińska A, Grześkowiak E, Skóra M. Podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 88-93.  
4. Gunderson BW, Ross GH, Ibrahim KH, Rotschafer JC. What do we really know about antibiotic pharmacodynamics? Pharmacotherapy 2001; 21 (11 Pt 2): 302S-18S.  
5. Jacobs MR. How can we predict bacterial eradication? Int J Infect Dis 2003; 7 Suppl 1: S13-20.  
6. Frimodt-Mo/ller N. How predictive is PK/PD for antibacterial agents? Int J Antimicrob Agents 2002;19: 333-9.  
7. Hryniewicz W, Meszaros J. Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002.
8. Scaglione F, Paraboni L. Influence of pharmacokinetics/pharmacodynamics of antibacterials in their dosing regimen selection. Expert Rev Anti Infect Ther 2006; 4: 479-90.  
9. Sánchez Navarro MD, Sayalero Marinero ML, Sánchez Navarro A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of ciprofloxacin 250 mg/12 h versus 500 mg/24 h for urinary infections. J Antimicrob Chemother 2002; 50: 67-72.
10. Maya MT, Goncalves NJ, Silva NB, Morais JA. Simple high-performance liquid chromatographic assay for the determination of ciprofloxacin in human plasma with ultraviolet detection. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 2001; 755: 305-9.
11. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-51.
12. Van Bambeke F, Tulkens PM. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 Suppl 1: S17-23.
13. Frimodt-Mo/ller N. How predictive is PK/PD for antibacterial agents? Int J Antimicrob Agents 2002; 19: 333-9.
14. Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, Schentag JJ. The importance of pharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcome. Focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 143-60.
15. Scaglione F. Can PK/PD be used in everyday clinical practice. Int J Antimicrob Agents 2002; 19: 349-53.
16. Johnson PR, Yin JA, Tooth JA. High dose intravenous ciprofloxacin in febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1990; 26 Suppl F: 101-7.
17. Paganini H, Rodriguez-Brieshcke T, Zubizarreta P, et al. Oral ciprofloxacin in the management of children with cancer with lower risk febrile neutropenia. Cancer 2001; 91: 1563-7.


Adres do korespondencji

dr n. farm. Edyta Szałek
Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego
ul. św. Marii Magdaleny 14
61-861 Poznań
tel. +48 61 668 78 37
faks +48 61 668 78 55
e-mail: czechow73@wp.pl