Analysis of time to progression among patients with endometrial cancer stage III c

Wstęp

Rak trzonu macicy jest czwartym pod względem występowania nowotworem wśród kobiet w Polsce. Łącznie w roku 1999 zachorowało na to schorzenie 3 109 kobiet [1].
Czas od zakończenia leczenia onkologicznego do progresji choroby jest jednym z elementów oceny efektów terapii. W raku trzonu macicy szereg czynników histoklinicznych może wpływać na wyniki leczenia. Według licznych opracowań klinicznych w zależności od stopnia złośliwości i głębokości naciekania nowotworu odsetek przerzutów do węzłów chłonnych może sięgać nawet 34% [2–4]. Chore z przerzutami, w tym także do węzłów chłonnych rokują najgorzej i stanowią poważny problem kliniczny. Rezultaty uzupełniającego leczenia przy zastosowaniu wyłącznie radioterapii nie są w pełni satysfakcjonujące, gdyż odsetek 5-letnich przeżyć wynosi od 53–67% [5–7, 14]. Próby stosowania uzupełniającej radiochemioterapii są zachęcające, lecz jednocześnie wiążą się z wyższym odsetkiem działań ubocznych i dlatego muszą być wprowadzane bardzo ostrożnie [5, 8].
Biorąc pod uwagę problemy efektywnego leczenia chorych z rakiem trzonu macicy w IIIc stopniu zaawansowania raka endometrium postanowiono przeanalizować czynniki kliniczne, histologiczne i terapeutyczne mogące wpływać na wyniki leczenia tych chorych.


Materiał i metody

Od 1.01.1999 do 31.12.2001 r. w Klinice Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych Centrum Onkologii w Warszawie leczono chirurgicznie 253 chore z rozpoznaniem raka trzonu macicy. Wiek chorych zawierał się w przedziale 32–78 lat (średnia 63 lata). Wśród analizowanych kobiet u 30 chorych stwierdzono przerzuty do węzłów chłonnych, co stanowi 11,8% ogółu. Wszystkie zabiegi standardowo obejmowały następujący zakres czynności: wycięcie macicy z przydatkami oraz węzłami biodrowo-zasłonowymi. U 2 chorych zabiegi wykonano laparoskopowo, zaś u pozostałych przeprowadzono operacje klasycznie. U chorych, u których stwierdzono powiększone węzły chłonne miednicy wykonywano badanie śródoperacyjne i w przypadku potwierdzenia w nich przerzutów, wycinano węzły chłonne okołoaortalne. Rutynowo pobierano popłuczyny z jamy otrzewnej. Standardowo nie usuwano sieci większej. Sieć wycinano jedynie w przypadku stwierdzenia zmian makroskopowych. Spośród czynników klinicznych do analizy wybrano wiek chorych, okres od pojawienia się pierwszych objawów do momentu ustalenia rozpoznania, oraz liczbę chorób współistniejących. Przyjęto następującą charakterystykę schorzeń towarzyszących. Każda z wymienionych chorób określona była wartością 1, a liczby były sumowane. Klasyfikowano następujące choroby: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroba niedokrwienna serca, choroba reumatyczna, choroby endokrynologiczne, osteoporoza, choroba wrzodowa lub inna przewodu pokarmowego, choroby nerek lub pęcherza moczowego.
Chore, u których stwierdzono przerzuty do węzłów chłonnych podzielono na 2 grupy. Pierwszą stanowiły chore, u których dopiero w materiale pooperacyjnym stwierdzono nowotworowe zajęcie węzłów. Druga grupa składała się z kobiet, u których wykonywano badanie śródoperacyjne, potwierdzając występowanie przerzutów. Za każdym razem w przypadku pozostawienia pakietu węzłów powyżej 2 cm odnotowywano ten fakt w historii choroby.
W leczeniu uzupełniającym stosowano następujące schematy leczenia: teleterapię na obszar miednicy mniejszej techniką box do dawki 5 000 cGy z zastosowaniem dawki frakcyjnej 200 cGy oraz u 6 chorych brachyterapię HDR w dawce 22 Gy na głębokości 0,5 cm od powierzchni śluzówki pochwy. U chorych z potwierdzonymi przerzutami do węzłów okołoaortalnych stosowano radioterapię na pola miednicze analogiczne wg wcześniej opisanego protokołu. W tych przypadkach jednak stosowano dodatkowo napromienianie na pola okołoaortalne. Wykorzystywano techniki napromieniania z dwóch pól przeciwległych do dawki maks. 4 500 cGy, stosując frakcje po 180 cGy.
U części chorych stosowano radiochemioterapię. W tych przypadkach zlecano cotygodniowe podawanie cisplatyny w dawce 40 mg/m2 w trakcie równolegle prowadzonej teleterapii.
Chore po zakończeniu leczenia podlegały stałym kontrolom. W ciągu pierwszych 2 lat kontrole wyznaczano co 3 mies., a w dalszym okresie co 6 mies. W trakcie każdej kontroli wykonywano badania zestawione oraz ultrasonograficzne. W razie konieczności wykorzystywano tomografię komputerową. Raz w roku wykonywano radiologiczną kontrolę klatki piersiowej. Za każdym razem odnotowywano datę stwierdzenia nawrotu choroby. Żadnej z chorych nie stracono z obserwacji. Czas obserwacji wynosi od 23 do 58 mies. (średnio 39 mies.).
Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu pakietu STATISTICA. Czas do progresji analizowano przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Różnice w tych czasach obliczono testem log rank. Analizę czynników patologiczno klinicznych przeprowadzono przy użyciu wieloczynnikowej analizy proporcjonalnego ryzyka Coxa. Za znamienne statystycznie przyjęto wartości p <0,05.


Wyniki

Spośród 30 analizowanych chorych, w 6 przypadkach tj. (20%), rozpoznanie zajęcia węzłów chłonnych ustalono dopiero na podstawie wyniku pooperacyjnego. W pozostałych przypadkach węzły chłonne budziły podejrzenia chirurga ze względu na ich rozmiar. U 5 chorych (16,6%) stwierdzono węzły chłonne średnicy od 4–8 cm w ścisłej łączności z dużymi naczyniami, uniemożliwiając całkowitą ich resekcję. W tych przypadkach pozostawione nacieki przekraczały średnicę 2 cm. Najczęściej stwierdzano przerzutowe węzły w dołach zasłonowych – 17 chorych. U 5 kobiet stwierdzono współistnienie przerzutów w węzłach miednicy i okołoaortalnych (16,6%). Średnio usuwano 17 węzłów miedniczych [13–34] i 8 okołoaortalnych [4–17]. Charakterystykę kliniczno-patologiczną przedstawia tab. I.
We wszystkich przypadkach stosowano pooperacyjną radioterapię, zaś u 10 chorych radiochemioterapię. Leczenie uzupełniające rozpoczynano od 3 do 5 tyg. po operacji.
Żadna z chorych nie zmarła w wyniku przeprowadzonego leczenia chirurgicznego lub stosowanej terapii uzupełniającej. 1 pacjentka zmarła z powodu zawału serca w 14 mies. po zakończeniu leczenia onkologicznego. U 5 chorych obserwowano odczyny popromienne ze strony jelit i pęcherza moczowego 1 i 2o wg klasyfikacji EORTC/RTOG.
U 13 chorych (43,3%) w obserwowanym okresie stwierdzono nawrót choroby nowotworowej. W 11 przypadkach były to nawroty w terenie miednicy małej, a u 2 chorych przerzuty odległe.
Średni czas do progresji choroby w analizowanym materiale wyniósł 28 mies. Dla chorych z nieradykalnie usuniętymi węzłami ten czas wynosił 8 mies.
Tab. II przedstawia ryzyko wystąpienia progresji choroby w zestawieniu z analizowanymi czynnikami histoklinicznymi.


Dyskusja

Według klasyfikacji chirurgiczno-patologicznej, która została wprowadzona do stosowania w roku 1988, rak trzonu macicy w stopniu IIIc oznacza, że stwierdzono przerzuty raka do węzłów chłonnych. Od tej daty zaleca się, aby w trakcie zabiegu chirurgicznego weryfikować stan węzłów chłonnych. Największe opracowanie tego zagadnienia przeprowadzone przez Gynaecology Oncology Group (badanie nr 33) potwierdziło, że w zależności od głębokości naciekania mięśnia macicy oraz stopnia złośliwości nowotworu ilość przerzutów do węzłów chłonnych może dochodzić nawet do 34% [2].
Należy jednak zastanowić się, czy usunięcie węzłów chłonnych ma jedynie znaczenie diagnostyczne, czy też może przyczynić się do osiągnięcia lepszych wyników leczenia. Znanym jest fakt, że u chorych na raka trzonu macicy zajęcie węzłów chłonnych jest istotnym czynnikiem rokowniczym, mającym wpływ na czas przeżycia chorych [9, 10].
W naszym opracowaniu zajęcie węzłów miedniczych oraz okołoaortalnych jest istotnym czynnikiem wpływającym na skrócenie czasu od zakończenia leczenia onkologicznego do progresji choroby. Ta obserwacja jest zgodna z wynikami badań innych autorów [11, 12].
W opracowaniu Bristowa [13] podkreślono rolę chirurgii cytoredukcyjnej w leczeniu przerzutów do węzłów chłonnych. Całkowite usunięcie zmienionych nowotworowo węzłów chłonnych wyraźnie poprawia wyniki leczenia chorych na raka endometrium. Podobne wyniki uzyskano na podstawie naszej analizy. Średni czas do progresji choroby w analizowanym materiale wyniósł 28 mies. Dla chorych z nieradykalnie usuniętymi węzłami ten czas wynosił 8 mies.
Dotychczasowe leczenie radioterapią chorych z przerzutami do węzłów chłonnych nie jest satysfakcjonujące i 5-letnie przeżycia w tej grupie wynoszą średnio 53–67% [14, 15].
W ciągu kilku ostatnich lat analogicznie jak w przypadku raka szyjki macicy, pojawiły się prace, oceniające wartość leczenia uzupełniającego z użyciem radiochemioterapii. Wielu autorów uważa, że leczenie chorych z przerzutami do węzłów chłonnych powinno być traktowane jako terapia uogólnionego schorzenia. Onda [11] stosując radiochemioterapię uzyskał 87% 5-letnich przeżyć w stopniu IIIc. W naszym opracowaniu także zauważa się znamienne statystycznie wydłużenie czasu do progresji choroby w grupie chorych poddanych radiochemioterapii. Odsetek 5-letnich przeżyć nie może być opracowany na podstawie tego materiału, ze względu na zbyt krótki okres obserwacji. Należy jednak podkreślić, że podczas obserwacji, która trwała średnio 39 mies. nie zaobserwowano w tej grupie chorych istotnego wzrostu liczby powikłań. Nie obserwowano ciężkich powikłań leczenia uzupełniającego. W 16,6% przypadków występowały wczesne i późne odczyny popromienne. Ta liczba jest normą w tym zakresie i dlatego może być zaakceptowana.
Przeprowadzona analiza potwierdziła ogólnie znane zjawisko gorszego rokowania u chorych z typem jasnokomórkowym oraz surowiczym raka trzonu macicy. U tych chorych ponadczterokrotnie wzrasta ryzyko nawrotu choroby w krótkim terminie. Podobne obserwacje poczynili Gitsch [9] i Bancher-Todesca [10]. Szereg autorów w przypadkach takich rozpoznań histologicznych postuluje stosowanie uzupełniającej radiochemioterapii.
Naciekanie przestrzeni naczyniowych oraz przerzuty do przydatków w szeregu opracowań [5, 7, 8] są istotnym czynnikiem prognostycznym i dlatego również w naszej pracy postanowiono przeanalizować te cechy. Na podstawie naszego materiału oba elementy wykazują graniczną znamienność statystyczną. Można przypuszczać, że liczbowe powiększenie analizowanej grupy pozwoli uzyskać bardziej przekonywujące wartości liczbowe.
Niestety, retrospektywny charakter naszego opracowania osłabia wartość ostatecznych wniosków, jednak ponieważ uzyskane wyniki pokrywają się z rezultatami innych opracowań, można spodziewać się, że w najbliższym czasie temat ten zostanie ostatecznie zweryfikowany z wykorzystaniem randomizowanych prospektywnych badań.


Wnioski

1. Spośród czynników istotnie wpływających na skrócenie czasu od zakończenia leczenia skojarzonego do progresji choroby u chorych na raka endometrium w stopniu FIGO IIIc należy wymienić nieradykalność wycięcia węzłów chłonnych, współistnienie przerzutów w węzłach chłonnych miedniczych i okołoaortalnych oraz typy: jasnokomórkowy i surowiczy nowotworu.
2. Wydaje się, że zastosowanie radiochemioterapii u chorych na taka trzonu macicy w stopniu IIIc poprawia uzyskiwane wyniki leczenia.


PIŚMIENNICTWO
1. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarnowski W, et al. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1999 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów. Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie. Zakład Prewencji Nowotworów. 2002.
2. Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer: A GOG study. Cancer 1987; 60: 2035-41.
3. Chuang L, Burke TW, Tornos C, et al. Staging laparatomy for endometrial carcinoma: Assessment of retroperitoneal lymph nodes. Gynecol Oncol 1995; 58: 189-93.
4. Nelson G, Randall M, Sutton G, et al. FIGO stage III c endometrial carcinoma with metastases confined to pelvic lymph nodes. Analysis of treatment outcomes, prognostic variables, and failure patterns following adjuvant radiation therapy. Gynecol Oncol 1999; 75: 211-4.
5. Mundt AJ, Murphy KT, Rotmensch J, et al. Surgery and postoperative radiation therapy in FIGO Stage III c endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1154-60.
6. Rose PG, Cha SD, Tak WK, et al. Radiation therapy for surgically proven para aortic node metastasis in endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 24: 229-33.
7. Schorge JO, Molpus KL, Goodman A, et al. The effect of postsurgical therapy on stage III endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1996; 63: 34-9.
8. McMeekin DS, Lashbrook D, Gold M, et al. Analysis of FIGO III c endometrial cancer patients. Gynecol Oncol 2001; 81: 273-8.
9. Gitsch G, Friedlander ML, Wain GV, et al. Uterine papillary serous carcinoma: a clinical study. Cancer 1995; 75: 2239-43.
10. Bancher-Todesca D, Neunteufel W, Williams KE, et al. Influence of postoperative treatment on survival In patients with uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 1998; 71: 344-7.
11. Onda T, Yoshikawa H, Mizutani K, et al. Treatment of node node – positive endometrial kancer with complete node dissection, chemotherapy and radiation therapy. Br J Cabcer 1997; 75: 1836-41.
12. Katz LA, Andrews SJ, Fanning J. Survival after multimodality treatment for stage III c endometrial cancer. Am J Obset Gynecol 2001; 184: 1071-3.
13. Bristow RE, Zahurack ML, Alexander RC, et al. FIGO stage III c endometrial carcinoma: Resection of macroscopic nodal disease and other determinants on survival.
14. Potisch RA, Twiggs LB, Adcoc LL, et al. Paraaortic lymph node radiotherapy In cancer of the utrine korpus. Obstet Gynecol 1985; 65: 251-5.
15. Descamps P, Calais G, Moire C, et al. Predictors distal recurrence in clinical stage I or II endometrial carcinoma treated by combination surgical and radiation therapy. Gynecol Oncol 1997; 64: 54-8.


Adres do korespondencji
doc. dr hab. n. med. Mariusz Bidziński
Klinika Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych
Centrum Onkologii w Warszawie
ul. Roentgena 5
02-781 Warszawa