Anastrozole (Arimidex): clinical characteristics, indications and prospects

Pomimo stałego rozwoju onkologii, rak piersi pozostaje nadal ogromnym problemem nie tylko lekarskim, ale również społecznym. Znaczną część chorych stanowią kobiety w wieku pomenopauzalnym. Sytuacja hormonalna powstała po wypadnięciu funkcji jajników pozwala na wybiórcze zahamowanie wydzielania estrogenów w głównym ich źródle, jakim po menopauzie są nadnercza. Jest to możliwe dzięki inhibitorom aromatazy, pierwotnie działającym niewybiórczo, a obecnie zdolnym do zablokowania wyłącznie syntezy estrogenów. Do tych ostatnich należy Arimidex (anastrozol) – nowej generacji inhibitor aromatazy.


Ogólna charakterystyka leku i farmakologia


Arimidex należy do selektywnych i kompetycyjnych, niesteroidowych inhibitorów aromatazy nowej generacji. Działanie leków z tej grupy polega na zmniejszeniu stężenia estrogenów we krwi, poprzez hamowanie działania obwodowej aromatazy w sposób całkowicie odwracalny, bez wpływu na inne hormony. Czynną substancją preparatu jest anastrozol. Stosowany jest wyłącznie u kobiet będących po menopauzie – chorych na zaawansowanego raka piersi, którego komórki wykazują na swojej powierzchni obecność receptorów estrogenowych i/lub progestagenowych. Ostatnio anastrozol, jako jedyny inhibitor aromatazy, został również zarejestrowany w leczeniu adjuwantowym (pooperacyjne) również chorych po menopauzie, których rak piersi wykazuje na powierzchni komórek obecność receptorów estrogenowych i/lub progestagenowych.

Farmakologia kliniczna

Czynną substancją preparatu Arimidex jest anastrozol. Preparat, łącząc się w sposób odwracalny z obwodową aromatazą, hamuje m.in. przekształcenie androstendionu w estron, obniżając we krwi kobiet po menopauzie całkowite stężenie estrogenów, stymulujących wspólnie z progesteronem wzrost i różnicowanie oraz wpływających na czas życia komórek nabłonka gruczołu piersiowego [1–3].
Anastrozol w dawce 1 mg i 10 mg hamuje aromatyzację androstendionu odpowiednio w 96,7 proc. i 98,1 proc., a poziom estronu i estradiolu obniża się odpowiednio o 86,5 proc. i 83,5 proc. [4]. Anastrozol nie wpływa w klinicznie znaczący sposób na biosyntezę kortyzolu i aldosteronu ocenianą przez stymulację wydzielania ACTH lub po niej. Dlatego w czasie leczenia anastrozolem nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów (glukosteroidów i mineralokortykosteroidów). Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu doustnej pojedynczej dawki 1 mg anastrozolu występuje po 2 godz. Obecność pokarmu w nieznacznym stopniu zmniejsza szybkość wchłaniania, bez wpływu na biologiczną dostępność. Okres półtrwania preparatu wynosi 30 do 60 godz. [5].
W miejscowo zaawansowanym raku piersi leczenie anastrozolem wpływa na obraz histopatologiczny guza, zmniejszając komórkowość nowotworu, nasilając jego włóknienie, a także wpływając na formowanie gruczołów, pleomorfizm jąder i przebieg mitoz, pociągając za sobą w większości przypadków odpowiedź kliniczną w postaci zmniejszenia guza [6].


Skuteczność leczenia anastrozolem

Anastrozol w zaawansowanym raku piersi

Anastrozol w II rzucie leczenia hormonalnego zaawansowanego raka piersi
Dwa identycznie zaplanowane badania anastrozolu III fazy wykazały po raz pierwszy wyższość inhibitora aromatazy nad octanem megestrolu w zaawansowanym raku piersi u kobiet w wieku pomenopauzalnym, po niepowodzeniu hormonoterapii I rzutu tamoksyfenem [7]. W badaniach tych oceniano skuteczność dwóch dawek anastrozolu (1 mg i 10 mg dziennie) w porównaniu z octanem megestrolu w dawce 40 mg 4 razy dziennie, mierzoną czasem do progresji choroby i przeżyciem całkowitym. Łączna analiza wykazała, że anastrozol znamiennie wydłuża, w porównaniu do octanu megestrolu, medianę przeżycia (26,7 mies. dla anastrozolu w dawce 1 mg i 22,5 mies. dla octanu megestrolu, p<0,025). Podwyższenie dawki anastrozolu do 10 mg nie przyniosło dodatkowego efektu terapeutycznego. Nie wystąpiły istotne różnice w toksyczności – poza znamiennie większym podwyższeniem wagi ciała chorych leczonych octanem megestrolu (p<0,0001).

Anastrozol w I rzucie leczenia hormonalnego zaawansowanego raka piersi
Wyniki powyższego badania skłoniły do podjęcia próby zastosowania w ramach kolejnych badań klinicznych anastrozolu w I rzucie leczenia zaawansowanego raka piersi. Zaprojektowano 2 duże, podwójnie ślepe randomizowane badania: 0030 realizowane w Ameryce Północnej i 0027 (TARGET) prowadzone w Europie, Australii, Nowej Zelandii, Ameryce Południowej i Republice Południowej Afryki [8, 9]. Do badania włączano chore ze świeżo rozpoznanym zaawansowanym rakiem piersi bądź chore z progresją po uprzednim leczeniu adjuwantowym (jeżeli podawany był tamoksyfen, przerwa w leczeniu wynosiła przynajmniej rok). Chore randomizowano do ramienia z tamoksyfenem w dawce 20 mg/dobę lub anastrozolem w dawce 1 mg/dobę. Głównymi celami badań była ocena czasu do progresji, korzyści klinicznej rozumianej jako suma odsetków całkowitych i częściowych odpowiedzi oraz stabilizacji procesu trwającej co najmniej 24 tyg., a także tolerancji leczenia. W badaniu amerykańskim 89 proc. chorych miało oznaczone receptory estrogenowe i progesteronowe jako dodatnie, w badaniu TARGET tylko 45 proc.
Uzyskane wyniki pierwszego z nich (0030) wskazały na wyższość anastrozolu nad tamoksyfenem, jeżeli chodzi o czas do progresji (11,1 mies. i 5,6 mies., p=0,005) i odsetek chorych, u których zaobserwowano korzyść kliniczną (59 proc. vs 46 proc., p<0,01).
W badaniu 0027, pomimo niewielkiego odsetka chorych z oznaczonymi jako dodatnie receptorami, anastrozol był co najmniej tak samo skuteczny, jak tamoksyfen (mediana czasu do progresji 8,2 mies. i 8,3 mies.).
Retrospektywna analiza połączonych wyników obu badań dla chorych z dodatnimi receptorami wykazała wyższość anastrozolu nad tamoksyfenem (mediana czasu do progresji odpowiednio 10,7 mies. i 6,4 mies., p=0,022) [10].
W innym badaniu, obejmującym 238 chorych, które wcześniej nie otrzymywały leczenia hormonalnego, również wykazano przewagę anastrozolu nad tamoksyfenem (mediana czasu do progresji u chorych, które odniosły korzyść kliniczną wyniosła odpowiednio 18 i 7 mies., p<0,01, odsetek przeżyć dla mediany okresu obserwacji 13 mies. odpowiednio 40 proc. i 11 proc. (HR=0,64; p=0,003) [11].

Anastrozol w leczeniu adjuwantowym wczesnego raka piersi
Naturalną konsekwencją korzystnych wyników badań nad zastosowaniem anastrozolu w zaawansowanym raku piersi stała się koncepcja sprawdzenia jego skuteczności w leczeniu adjuwantowym po zabiegu operacyjnym wczesnych przypadków. W randomizowanym, trójramiennym badaniu, biorące w nim udział kobiety w wieku pomenopauzalnym, które ukończyły leczenie operacyjne i ewentualnie chemiczne, przydzielano do trzech ramion: otrzymującego anastrozol, otrzymującego tamoksyfen oraz przyjmującego oba leki jednocześnie (Arimidex, Tamoxifen or in Combination – ATAC) [12]. Badanie przeprowadzono w celu odpowiedzi na następujące pytania: czy anastrozol jest przynajmniej tak skuteczny jak tamoksyfen w leczeniu kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi? Czy anastrozol daje korzyści związane z bezpieczeństwem stosowania i występowaniem objawów niepożądanych? Oraz czy połączenie obu leków oferuje zwiększoną skuteczność lub bezpieczeństwo w porównaniu z tamoksyfenem stosowanym samodzielnie? Do badania włączono 9 366 chorych, z których 84 proc. miało oznaczone receptory jako dodatnie. Mediana obserwacji pierwszej analizy okresowej wyniosła 33,3 mies., ostatnio opublikowano również wyniki najnowszej analizy okresowej dla mediany okresu obserwacji 47 mies. [13]. Zastosowanie anastrozolu zmniejszało, w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem, ryzyko nawrotu choroby o 17 proc. (HR=0,83 [0,71–0,96], p=0,015), a w grupie z dodatnim statusem receptorowym o 22 proc., 0,78 [0,65–0,93], p=0,007. Ponadto Arimidex zmniejszał ryzyko raka drugiej piersi o 44 proc. (OR=0,56 [0,32–0,98], p=0,042) w grupie z dodatnim statusem receptorowym. Wyniki leczenia skojarzonego nie różniły się znamiennie od wyników leczenia samym tamoksyfenem. Dłuższa obserwacja pozwoli dodatkowo na ocenę całkowitego przeżycia w porównywanych grupach chorych.

Podczas ostatniego San Antonio Breast Cancer Symposium w 2003 r. przedstawiono również wyniki badania przeprowadzonego na grupie 426 chorych po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których wykazano, że zmiana leczenia z tamoksyfenu na anastrozol, w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem, zmniejsza w sposób statystycznie znamienny ryzyko nawrotu choroby o 74 proc. (HR=0,36, p=0,0006) oraz ryzyko zgonu o 82 proc. (HR=0,18, p=0,07), przy jednocześnie mniejszej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych u chorych, u których zmieniono leczenie na Arimidex. Mediana okresu obserwacji wynosiła 24 mies. [14].
Można przypuszczać, że w nieodległej przyszłości anastrozol może stać się następcą tamoksyfenu w adjuwantowym leczeniu chorych w wieku pomenopauzalnym z wczesnym rakiem piersi.


Profil tolerancji anastrozolu


Jednym z oczekiwań, jakie wiążą się z wprowadzaniem nowego leku, jest jego mniejsza toksyczność. Profil tolerancji anastrozolu, wynikający z badania ATAC, przedstawia się na tle tamoksyfenu zachęcająco. Anastrozol okazał się znamiennie bardziej bezpieczny i lepiej tolerowany pod względem takich objawów niepożądanych, jak występowanie raka endometrium (p=0,02), krwawienie z dróg rodnych (p<0,0001), powikłania ze strony krążenia mózgowego (p=0,0006), uderzenia gorąca (p<0,0001) i powikłania zakrzepowo-zatorowe (p=0,0006). Na mniejsze w porównaniu z tamoksyfenem ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych leczonych anastrozolem wskazują również wyniki leczenia w zaawansowanym raku piersi [9]. Poniżej przedstawiono bardziej szczegółowo wpływ leku na układ kostny i poziom lipidów.

Układ kostno-szkieletowy

Jak wspomniano powyżej, w badaniu ATAC, w porównaniu z ramieniem leczonym tamoksyfenem, w grupie z anastrozolem znamiennie częściej pojawiały się zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (p<0,0001), głównie w postaci bólów stawowych, oraz złamania kostne (p<0,0001) [13]. Powód tego jest z jednej strony oczywisty i związany z częściową aktywnością estrogenową tamoksyfenu i w efekcie działaniem osteoprotekcyjnym. Z drugiej strony, radykalne obniżenie poziomu krążących estrogenów może mieć niekorzystny wpływ na stan kości u chorych leczonych inhibitorem aromatazy. Co ciekawe jednak, odsetek złamań kostnych u chorych otrzymujących anastrozol może odpowiadać ryzyku populacyjnemu tego powikłania w porównywalnej grupie wiekowej, jeśli brać pod uwagę częstość złamań kostnych u chorych otrzymujących placebo w innych badaniach [e.g. 15–18]. Być może ma na to wpływ fakt, że anastrozol nie wpływa na metabolizm tkanki kostnej u osób bez przerzutów do kości [19].

Wpływ anastrozolu na profil lipidów leczonych chorych

Z punktu widzenia chorych o dobrym rokowaniu, istotny jest wpływ stosowanego leczenia na profil lipidów, a przez to ewentualnie na częstość powikłań sercowo-naczyniowych. Na podstawie opublikowanych danych brak jest dowodów na znaczące podwyższenie poziomu lipidów w trakcie stosowania anastrozolu. Dotyczy to również badania własnego [20, 21].
W badaniu ATAC nie odnotowano natomiast znamiennej różnicy w częstości powikłań sercowo-naczyniowych pomiędzy grupami leczonymi anastrozolem i tamoksyfenem – lekiem, który posiadając aktywność agonistyczną dla receptora estrogenowego, wpływa ochronnie na układ sercowo-naczyniowy [12].


Anastrozol wśród innych inhibitorów aromatazy nowej generacji


Interesująco wypada porównanie anastrozolu z innymi inhibitorami III generacji – letrozolem i exemestanem. Ten ostatni, w odróżnieniu od pozostałych, charakteryzuje się steroidową budową i tworzeniem nieodwracalnych połączeń z inaktywowanym enzymem. Wszystkie podawane są drogą doustną. Redukcja poziomu estrogenów waha się w okolicach 90 proc. dla inhibitorów aromatazy niesteroidowych oraz istotnie mniej, bo 50–70 proc., wynosi dla exemestanu [4, 19, 22–24].

Inhibitory niesteroidowe nie wykazują efektu androgenowego, progestagenowego lub estrogenowego i nie wywołują podwyższenia masy ciała, trądziku lub nadmiernego owłosienia. Takie cechy w dawkach terapeutycznych przejawia jednak exemestan [23, 25, 26]. Ten ostatni, podobnie jak anastrozol, nie wpływa na podwyższenie poziomu lipidów we krwi leczonych chorych [27]. Wpływ taki wykazał jednak letrozol [28].

Jeżeli chodzi o wybiórczość działania, anastrozol nie wykazuje wpływu na podstawowy i stymulowany ACTH poziom kortyzolu i aldosteronu [29–31]. Podobną selektywność wykazuje exemestan [32]. Inaczej przedstawia się sytuacja w przypadku letrozolu. W jednym z badań podstawowy i stymulowany ACTH poziom kortyzolu znamiennie obniżył się pod wpływem letrozolu, a niezmienny pozostał poziom aldosteronu [33]. W innym badaniu odnotowano znamienny wzrost podstawowego poziomu aldosteronu i znamienne obniżenie jego poziomu stymulowanego ACTH [34].
Wpływ anastrozolu na kościec został omówiony powyżej. Letrozol powoduje zwiększoną resorpcję kości mierzoną zmianami w poziomie markerów obrotu kostnego (resorpcji) [35, 36]. Dane kliniczne z badania nad zastosowaniem letrozolu w leczeniu adjuwantowym wskazują, że chociaż złamania zdarzały się w grupie leczonej letrozolem częściej, to jednak różnica w ich występowaniu pomiędzy nią a grupą z placebo była nieznamienna statystycznie (p=0,24) [37].
Wpływ exemestanu na kościec był badany na materiale laboratoryjnym. Niezmieniona gęstość kości u samic szczurów po owariektomii przyjmujących lek, w porównaniu ze znamiennym obniżeniem gęstości kości po wyłącznej owariektomii, świadczyć by mogły o ochronnym działaniu leku na tkankę kostną [38].


Podsumowanie


Wiedza na temat klinicznych właściwości Arimidexu i jego możliwych zastosowań powiększa się z wynikami kolejnych badań klinicznych. Można stwierdzić, że jest to lek bardziej skuteczny niż tamoksyfen nie tylko w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, ale również w leczeniu adjuwantowym u chorych z wczesnym rakiem piersi i o wysokiej skuteczności prewencyjnej. Anastrozol cechuje się również dobrym profilem tolerancji, zwłaszcza pod kątem niewielkiego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych.


Piśmiennictwo

1. Dickson RB, Stancel G. Estrogen-mediated processes in normal and cancer cells. J Natl Cancer Inst Monogr 2000; 27: 135-45.
2. Elledge RM, Fuqua SAW. Estrogen and progesterone receptors. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Diseases of the breast, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000; 471.
3. Dickson RB, Russo J. Biochemical control of breast development. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, eds. Diseases of the breast, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000; 15.
4. Geisler J, King N, Dowsett M, et al. Influence of anastrozole (Arimidex), a selective, non-steroidal aromatase inhibitor, on in vivo aromatization and plasma oestrogen levels in postmenopausal women with breast cancer. Br J Cancer 1996; 74: 1286-91.
5. Plourde PV, Dyroff M, Dowsett M, et al. Arimidex: a new oral, once-a-day aromatase inhibitor. J Steroid Biochem Mol Biol 1995; 53: 175-9.
6. Anderson TJ, Dixon JM, Stuart M, et al. Effect of neoadjuvant treatment with anastrozole on tumour histology in postmenopausal women with large operable breast cancer. Br J Cancer 2002; 87: 334-8.
7. Buzdar AU, Jonat W, Howell A, et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Cancer 1998; 83: 1142-52.
8. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18: 3758-67.
9. Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JF, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-57.
10. Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM, et al. Anastrozole is Superior to Tamoxifen as First-Line Therapy in Hormone Receptor Positive Advanced Breast Carcinoma. Results of Two Randomized Trials Designed for Combined Analysis. Cancer 2001; 92: 2247-58.
11. Milla-Santos A, Milla L, Portella J, et al. Anastrozole vs tamoxifen in hormonodependent advanced breast cancer. A phase II randomised trial. Am J Clin Oncol 2003; 26: 317-22.
12. Baum M, Buzdar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial. Lancet 2002; 359: 2131-9.
13. Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003; 98: 1802-10.
14. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. Anastrozole appears to be superior to tamoxifen in women already receiving adjuvant tamoxifen treatment. Breast Cancer Res Treat 2003; 82 (Suppl 1): S6-7, Abs 3.
15. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 58-66.
16. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88.
17. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
18. van Staa TP, Dennison EM, Leufkens HG, Cooper C. Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone 2001; 29: 517-22.
19. Bajetta E, Martinetti A, Zilembo N, et al. Biological activity of anastrozole in postmenopausal patients with advanced breast cancer: effects on estrogens and bone metabolism. Ann Oncol 2002; 13: 1059-66.
20. Dewar J, Nabholtz J-M, Bonneterre J, et al. The effect of anastrozole (ArimidexTM) on serum lipids – data from a randomized comparison of anastrozole (AN) versus tamoxifen (TAM) in postmenopausal (PM) women with advanced breast cancer (ABC). Breast Cancer Res Treat 2000; 64 (Suppl 1): S51, Abs 164.
21. Wojtacki J, Kruszewski WJ, Leśniewski-Kmak K, et al. Short-term effects of anastrozole therapy on serum lipid profile in patients with breast cancer, previously treated with tamoxifen. Preliminary report. Nowotwory 2001; 51: 43-7.
22. Geisler J, Anker G, Dowsett M, et al. Letrozole suppresses plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients more completely than anastrozole. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 102a, Abs 394.
23. Bajetta E, Zilembo N, Noberasco C, et al. The minimal effective exemestane dose for endocrine activity in advanced breast cancer. Eur J Cancer 1997; 33: 587-91.
24. Zilembo N, Noberasco C, Bajetta E, et al. Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. Br J Cancer 1995; 72: 1007-12.
25. Michaud LB, Buzdar AU. Risks and benefits of aromatase inhibitors in postmenopausal breast cancer. Drug safety 1999; 21: 297-309.
26. Jones S, Vogel C, Arkhipov A, et al. Multicenter, Phase II trial of exemestane as third-line hormonal therapy of postmenopausal women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 3418-25.
27. Lohrisch C, Paridaens R, Dirix LY, et al. No adverse impact on serum lipids of the irreversible aromatase inactivator Aromasin [Exemestane (E)] in first-line treatment of metastatic breast cancer (MBC): companion study to a European Organization of Research and Treatment of Cancer (Breast Group) Trial with Pharmacia Upjohn. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 43a, Abs 167.
28. Engan T, Krane J, Johannessen DC, et al. Plasma changes in breast cancer patients during endocrine therapy – lipid measurements and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. Breast Cancer Res Treat 1995; 36: 287-97.
29. Plourde PV, Dyroff M, Dukes M. ArimidexTM: a potent and selective fourth-generation aromatase inhibitor. Breast Cancer Res Treat 1994; 30: 103-11.
30. Esparza-Guerra L, Buzdar A. Anastrozol ”ArimidexTM” does not impair adrenal cortisol or aldosterone synthesis in postmenopausal women with advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 52b, Abs 1954.
31. Wolter J, Robert J, Harvey N, et al. Arimidex (ZD1033): a phase I study of a new, selective orally active aromatase inhibitor in postmenopausal women with advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 119, Abs 175.
32. Evans TRJ, di Salle E, Ornati G, et al. Phase I and endocrine study of exemestan (FCE 123040), a new aromatase inhibitor, in postmenopausal women. Cancer Res 1992; 52: 5933-9.
33. Bisagni G, Cocconi G, Scaglione F, et al. Letrozole, a new oral non-steroidal aromatase inhibitor in treating postmenopausal patients with advanced breast cancer. A pilot study. Ann Oncol 1996; 7: 99-102.
34. Bajetta E, Zilembo N, Dowsett M, et al. Double-blind, randomised, multicentre endocrine trial comparing two letrozole doses, in postmenopausal breast cancer patients. Eur J Cancer 1996; 35: 208-13.
35. Lai JM, Taxel P, Raisz LG. The effectof aromatase inhibition on bone turnover in older men. J Am Geritr Soc 1998; 46: S79, Abs P251.
36. Harper-Wynne C, Ross G, Sacks N, et al. Effects of the aromatase inhibitor letrozole in healthy postmenopausal women rationale for prevention. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 335b, Abs 3091.
37. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A Randomized Trial of Letrozole in Postmenopausal Women after Five Years of Tamoxifen Therapy for Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1793-802.
38. Goss P, Grynpas M, et al. The effect of exemestane on bone and lipids in the ovariectomized rat. Breast Cancer Res Treat 2000; 64: 51.


Adres do korespondencji

dr med. Krzysztof Leśniewski-Kmak
Oddział Onkologii i Radioterapii
Szpitala Morskiego im. PCK
ul. Powstania Styczniowego 1
81-519 Gdynia