Anestezjologia i intensywna terapia
Coronary artery bypass grafting in abciximab: treated non-elective patients

Wstęp
GP IIb/IIIa należą do glikoprotein, tworzących na powierzchni płytki krwi 80–100 tys. receptorów. Stanowią drogę końcową reakcji agregacji płytek i wytworzenia skrzepliny poprzez możliwość łączenia aktywnych płytek mostkami za pośrednictwem fibrynogenu. Możliwość zablokowania tej reakcji stanowi podstawę terapii przeciwkrzepliwej, która w sposób radykalny poprawiła wyniki leczenia ostrych zespołów wieńcowych. Metaanalizy randomizowanych prac z lat 1994–2004 nie pozostawiają wątpliwości co do skuteczności abciksimabu w różnego rodzaju przezskórnych interwencjach kardiologicznych (PCI) (tab. I, [1–16]). Poprawę wyników leczenia obserwuje się zarówno w okresie wczesnym (30 dni), jak i późnym (3 lata). W wypadku ostrych zespołów wieńcowych leczonych zachowawczo stosowanie abciksimabu nie było tak skuteczne klinicznie (tab. II, [1–16]). Oczywiście, wprowadzenie do kliniki środka tak skutecznie blokującego krzepnięcie krwi musi prowadzić do zwiększenia liczby powikłań krwotocznych. W wypadku procedur kardiologicznych ryzyko wystąpienia krwawienia do centralnego systemu nerwowego określono na podstawie 14 randomizowanych prac obejmujących 28 tys. pacjentów. Analizie poddano chorych otrzymujących heparynę z blokerem receptora GPIIb/IIIa oraz heparynę z placebo. Ryzyko tego groźnego powikłania było podobne w obu grupach (0,12 vs 0,09%) [17]. Niestety, sytuacja znaczniej się komplikuje, jeżeli pacjenci z działającym jeszcze preparatem (abciksimab wykazuje działanie do 2 tyg. od podania) są kwalifikowani do pilnej operacji pomostowania aortalno-wieńcowego. Przeprowadzona w badaniu EPIC analiza 58 z 2099 chorych, u których wykonano operację pomostowania aortalno-wieńcowego w trybie pilnym, wykazała radykalny wzrost śmiertelności w grupie otrzymujących abciksimab (29,4 vs 8%) [18]. Wyniki te znacznie ostudziły zapał do operowania tych chorych przez centra kardiochirurgiczne i dlatego następne prace obejmują tylko nieliczne grupy. Również metodyka postępowania okołooperacyjnego była różna w zależności od ośrodka [19–22, 26]. Łączna liczba pacjentów opisanych w piśmiennictwie światowym, operowanych w okresie działania abciksimabu przekracza dopiero 100 osób, co w połączeniu z niejednorodną odpowiedzią kliniczną na blokery receptora GPIIb/IIIa nie pozwala na wyciąganie zbyt daleko idących wniosków [30].
Cel pracy
Odroczenie operacji pomostowania aortalno-wieńcowego powoduje ryzyko wystąpienia zawału serca w okresie przedoperacyjnym, znacznie pogarszając wyniki leczenia tej grupy chorych. Autorzy badali, na ile wywołana abciksimabem koagulopatia okołooperacyjna wpływa na straty krwi po operacji, przetoczenia krwi i preparatów krwiopochodnych.
Materiał i metodyka
Przedmiotem badania była analiza danych 12 chorych, którzy otrzymali abciksimab maksymalnie do 14 dni przed operacją kardiochirurgiczną w Zakładzie Hemodynamiki Instytutu Kardiologii CMUJ w Krakowie w latach 2002–2005. Wszystkim pacjentom ordynowano heparynę w dawce 70 j.m./kg m.c., aspirynę niepowlekaną 325 mg oraz abciksimab w dawce początkowej 0,25 mg/kg m.c., a następnie wlew ciągły 0,125 µg/kg/min przez 12 godzin. W czasie oczekiwania na zabieg standardowo stosowano wlewy heparyny lub heparynę drobnocząsteczkową podskórnie i aspirynę doustnie. Grupę kontrolną stanowiło 80 osób z ostrym zespołem wieńcowym, otrzymujących w czasie oczekiwania na operację takie samo leczenie, jak grupa badana (heparyna, aspiryna). Przedoperacyjne stosowanie heparyny i aspiryny było w obu grupach prowadzone zgodnie z powszechnie przyjętą praktyką dla pacjentów z OZW, oczekujących na operację pomostowania aortalno-wieńcowego. Chorzy przygotowani do krążenia pozaustrojowego otrzymywali rutynową dawkę heparyny 3 mg/kg m.c., ponadto dodatkowe 100 mg heparyny znajdowało się w primingu aparatu do krążenia pozaustrojowego. Dodatkowe dawki heparyny stosowano, aby utrzymać ACT>470 s. Wszyscy pacjenci otrzymywali dwie dawki kwasu epsilon-aminokapronowego (pierwsza tuż przed rozpoczęciem krążenia pozaustrojowego – 2 g, druga tuż przed zakończeniem krążenia – następne 2 g). Analizie poddano drenaż pooperacyjny, liczbę i typ przetoczeń krwi i preparatów krwiopochodnych. Odnotowano inne powikłania (wstrząs kardiogenny, zgon). Statystykę wykonano za pomocą programu Statistica 6.0 firmy StatSoft. Do prób niezależnych wykorzystano test t-studenta. Poziom istotności statystycznej przyjęto p ≤0,05.
Wyniki
Od stycznia 2002 r. do września 2005 r. w Zakładzie Hemodynamiki CMUJ w Krakowie abciksimab był stosowany u 1150 pacjentów, u których wykonywano pełny profil zabiegów kardiologicznych. 48 z nich zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. W trybie przyspieszonym operowano 12 osób. Jedna chora została skierowana do zabiegu w trybie natychmiastowym. W grupie 12 operowanych wystąpił jeden zgon (tab. III). Pacjentkę przekazano z Zakładu Hemodynamiki po akcji resuscytacyjnej z powodu uszkodzenia lewej komory serca w trakcie cewnikowania, w przebiegu rozległego zawału mięśnia sercowego. Przyczyną zgonu była uogólniona hipokineza mięśnia sercowego i krwotok z pękniętej lewej komory. Pozostali chorzy z OZW byli kierowani do operacji w różnym czasie po otrzymaniu abciksimabu (od 22 do 484 godz., średnio 196 godz.). Przyczyną przyspieszania operacji były wskazania kliniczne. Zwraca uwagę, iż konieczność masywnego przetoczenia preparatów płytkowych wystąpiła u pacjentki operowanej w trybie natychmiastowym, u której czas od zastosowania abciksimabu do wyłączenia krążenia pozaustrojowego wynosił 4 godz. Pozostali chorzy nie dostawali wcale lub dostawali 1 jednostkę płytek krwi. Większość z nich pozostawała na oddziale intensywnej terapii przez 2 doby. Ze względu na niewydolność lewokomorową serca 2 osoby wymagały leczenia środkami inotropowymi przez 5 dni, 1 pacjent przez 6 dni. U 9 chorych pobierano tętnicę piersiową wewnętrzną, u 2 wykonano tylko zespolenia żylne, zaś 1 pacjence zszyto pękniętą lewą komorę serca (tab. IV).
Dyskusja
Przygotowując się do prowadzenia okołooperacyjnego tej grupy pacjentów należy odpowiedzieć na kilka istotnych pytań:
1. Jaką dawkę heparyny zastosować?
2. Kiedy stosować przetaczanie płytek?
3. Jak oceniać funkcję pytek?
4. Czy stosować środki antyfibrynolityczne? Dawkowanie heparyny w czasie operacji u pacjenta po zastosowaniu abciksimabu to ciągle poważny problem. W kardiologii funkcjonuje pogląd, że należy zmniejszyć dawki heparyny u pacjentów, u których liczymy się z interwencją kardiochirurgiczną. Leczenie heparyną może być kontrolowane poziomem ACT, jednak nie przeprowadzono badań randomizowanych pozwalających wykluczyć lub potwierdzić tę hipotezę [23–25]. Gammie w swojej pracy początkowo stosował tradycyjną dawkę heparyny (3 mg/kg), zaś następne na podstawie własnych doświadczeń zmniejszył do 1,5 mg/kg wagi ciała, aby ACT wynosiło 400–500 s [19]. Vahl stosował rutynową dawkę heparyny, dodatkowo wzmocnioną 100 mg środka w primingu krążenia pozaustrojowego, aby ACT wynosiło >600 s [26]. Modyfikacja protokołu heparynizacji wydaje się ryzykownym przedsięwzięciem, zważywszy na wpływ na ACT innych czynników, takich jak [21]:
• hipotermia,
• zaburzenia płytkowe zależne od krążenia pozaustrojowego • hemodylucja,
• leczenie innymi lekami (kwas aminokapronowy, aprotynina). W naszym i innych ośrodkach stosowany był schemat heparynizacji zbliżony do propozycji Vahla. Abciksimab należy do leków o wysokim powinowactwie wiązania z receptorem GP IIb/IIIa. Po dawce początkowej lek w 67% wiąże się z receptorami i tylko mała ilość krąży jako forma wolna w osoczu [27]. Badania cytometrią przepływową wykazują, że po 7 dniach od podania leku – 7% [28]. Taki model działania ma ważne implikacje kliniczne. W razie konieczności pilnej operacji, stężenie krążącego leku może być szybko zmniejszone przez podaż płytek krwi [27–29]. Jurgens opisał 3 przypadki profilaktycznego stosowania płytek krwi z dobrym efektem. Krwawienie okołooperacyjne wystąpiło u 1 pacjenta, ale wszyscy przeżyli operację [22]. Podobnie opis Lammera obejmował 12 chorych do operacji pomostowania aortalno-wieńcowego z profilaktycznym stosowaniem płytek i dobrym wynikiem terapeutycznym [21]. Ocena funkcji płytek w okresie okołooperacyjnym stanowi duży problem kliniczny. Pomijając brak określonego standardu badań przyłóżkowych, występują duże różnice w odpowiedzi klinicznej chorych na blokery GP IIb/IIIa [30]. Ocena ilościowa płytek w tej sytuacji wydaje się bezwartościowa. Od 2004 r. terapię preparatami płytkowymi staramy się w naszym ośrodku opierać na wynikach badania tromboelastograficznego. Wiele badań wykazało zmniejszenie liczby przetoczeń oraz reoperacji po zabiegach kardiochirurgicznych, jeżeli ocena płytek jest wykonywana metodą tromboelastografii [31–33]. Rutynowe podejście, zalecające przetoczenia płytek po wykluczeniu przyczyn chirurgicznych krwawienia oraz rezydualnego działania heparyny, jest wprawdzie skuteczne, jednak bardzo kosztowne [34]. Zaburzenia płytkowe oceniamy, analizując krzywą tromboelastograficzną, a w szczególności parametr maksymalnej amplitudy (MA) (ryc. 1.). Rutynowe przetoczenia płytek tuż po zatrzymaniu krążenia pozaustrojowego w naszym ośrodku wykonywano tylko u osób, u których czas od podania abciksimabu do zatrzymania krążenia pozaustrojowego nie przekraczał 48 godz. (ryc. 2.). Postępowano tak zgodnie z wytycznymi opublikowanymi w podręczniku autorstwa R. Bojara [35]. Taki schemat podaży płytek zastosowano w wypadku 4 operowanych, z których 1 zmarł. Zgon był spowodowany rozległym zawałem mięśnia sercowego i nastąpił 3 godz. po zabiegu. Pozostali pacjenci nie otrzymywali profilaktycznych przetoczeń płytek krwi. W środowisku kardiochirurgów toczy się wiele dyskusji dotyczących stosowania środków antyfibrynolitycznych. Wykonana pod koniec XX wieku metaanaliza wykazała zmniejszenie liczby przetoczeń na jednego pacjenta podczas stosowania wysokich dawek aprotyniny tylko o 0,98 jednostek (0,83–1,04) [36]. Jest natomiast niewiele doniesień dotyczących chorych uprzednio leczonych abciksimabem. Gammie stosował u swoich pacjentów kwas aminokapronowy w dawce początkowej 5 g, a następnie we wlewie dożylnym 1 g/godz. do dawki 10 g [19]. Vahl stosował aprotyninę w dawce 4,5 mln na pacjenta [26]. Na pytanie, czy stosowanie leków antyfibrynolitycznych u chorych po zastosowaniu abciksimabu jest działaniem korzystnym, ciągle nie ma wiarygodnej odpowiedzi. Obserwowane w naszym ośrodku średnie drenaże pooperacyjne są wprawdzie większe niż w grupie kontrolnej, ale nie osiągnięto znamienności statystycznej. W pracy Gammiego analizie strat krwi poddano dwie grupy pacjentów. W obu wypadkach otrzymywali oni abciksimab, ale grupy różnił czas od podania leku do wykonania operacji. Znacząco zwiększona utrata krwi 400 ml vs 1300 ml (p<0,01) występuje u pacjentów, u których ten czas wynosił poniżej 12 godz. [19]. W naszej pracy wyodrębnienie takiej grupy nie było możliwe. W pracy Vahla zwiększone utraty krwi obserwowano, porównując chorych operowanych po podaniu abciksimabu z populacją planowo operowanych nieprzyjmujących żadnych leków przeciwkrzepliwych (514 vs 810 ml). Znalezienie takiej grupy kontrolnej w obecnie operowanej populacji chorych jest praktycznie niemożliwe. Wykonane przez autora porównanie grupy na abciksimabie z kilkoma grupami pacjentów otrzymujących różnego typu leczenie przeciwkrzepliwe przed zabiegiem nie wykazało istotnie statystycznych różnic w drenażach pooperacyjnych [26]. Przetoczenia masy erytrocytarnej i osocza świeżo mrożonego były w naszym badaniu porównywalne w obu grupach, co jest zgodne z obserwacją Gammiego dla chorych otrzymujących abciksimab powyżej 12 godz. przed operacją i obserwacją Vahla dotyczącą leczonych środkami przeciwkrzepliwymi w okresie przedoperacyjnym [19, 26]. Zwiększone zużycie preparatów płytkowych, które osiągnęło znamienność statystyczną w naszej pracy p<0,01 wydaje się logiczne w tej grupie pacjentów i było również opisywane u innych autorów [19–22, 26]. Niestety, nasza praca, podobnie jak inne prace z piśmiennictwa, nie była zaślepiona i spełnia tylko kryteria prac obserwacyjnych. Może to tłumaczyć zwiększone zużycie płytek krwi w grupie z abciksimabem, ponieważ lekarz prowadzący z góry zakładał zaburzenia funkcji płytek u tych pacjentów.
Wnioski
1. Operacje pomostowania aortalno-wieńcowego w trybie przyspieszonym u otrzymujących uprzednio abciksimab są obarczone podobnym ryzykiem krwawienia pooperacyjnego, jak innych pacjentów wieńcowych operowanych w tym samym trybie.
2. Ciągle nie ma złotego standardu oceniającego funkcję płytek krwi w okresie okołooperacyjnym.
Potencjalne nowe zastosowanie inhibitorów receptora GP IIb/IIIa w kardiochirurgii
Do powszechnie opisywanych efektów kontaktu krwi z powierzchnią aparatu do krążenia pozaustrojowego należy wzbudzenie odpowiedzi zapalnej. W tym zjawisku pośredniczą płytki krwi i leukocyty [37–40]. Aby uniknąć takiej reakcji, testowano wiele substancji blokujących receptory płytkowe (prostaglandyna E1, dipirydamol, desmopresyna), jednak żadna z tych substancji nie spełniła pokładanych w niej nadziei [41–43]. Opublikowana niedawno praca eksperymentalna w modelu krążenia pozaustrojowego, wypełnionego świeżą ludzką krwią, wykazała zahamowanie aktywacji płytek krwi i leukocytów przy użyciu abciksimabu [44]. Zastosowanie ultrakrótko działających blokerów receptora GP IIb/IIIa może wywołać stan anestezji płytkowej i w przyszłości zmniejszyć odpowiedź zapalną związaną ze stosowaniem krążenia pozaustrojowego [45], co otwiera przed tą grupą leków zupełnie nowe możliwości.
Piśmiennictwo
1. Use of monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. The EPIC Investigation. N Engl J Med 1994; 330: 956-61. 2. Topol EJ, Ferguson JJ, Weisman HF, Tcheng JE, Ellis SG, Kleiman NS, Ivanhoe RJ, Wang AL, Miller DP, Anderson KM, Califf RM. Long-term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial of brief integrin B3 blockade with percutaneous coronary intervention. JAMA 1997; 278: 479-84. 3. Lincoff AM, Tcheng JE, Califf RM, Kereiakes DJ, Kelly TA, Timmis GC, Kleiman NS, Booth JE, Balog C, Cabot CF, Anderson KM, Weisman HF, Topol EJ. Sustained suppression of ischemic complications of coronary intervention by platelet GP IIb/IIla blockade with abciximab: One-year outcome in the EPILOG trial. Circulation 1999; 99: 1951-8. 4. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997; 349: 1429-35. 5. van den Brand M, Laarman GJ, Steg PG, De Scheerder I, Heyndrickx G, Beatt K, Kootstra J, Simoons ML. Assessment of coronary angiograms prior to and after treatment with abciximab, and the outcome of angioplasty in refractory unstable angina patients. Angiographic results from the CAPTURE trial. Eur Heart J 1999; 20: 1572-8. 6. Klootwijk P, Meij S, Melkert R, Lenderink T, Simoons ML. Reduction of recurrent ischemia with. abciximab during continuous ECG-ischemia monitoring in patients with unstable angina refractory to standard treatment (CAPTURE). Circulation 1998; 98: 1358-64. 7. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, Rutsch W, Berger J, Kootstra J, Simoons ML. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med 1999; 340: 1623-9. 8. Ottervanger JP, Armstrong P, Barnathan ES, Boersma E, Cooper JS, Ohman EM, James S, Topol E, Wallentin L, Simoons ML; GUSTO IV-ACS Investigators. Long-Term Results After the Glycoprotein IIb/IIla Inhibitor Abciximab in Unstable Angina: One-Year Survival in the GUSTO IV -ACS (Global Use of Strategies To Open Occluded Coronary Arteries IV – Acute Coronary Syndrome) Trial. Circulation 2003; 107: 437-42. 9. Brener SJ, Barr LA, Burchenal JE, Katz S, George BS, Jones AA, Cohen ED, Gainey PC, White HJ, Cheek HB, Moses JW, Moliterno DJ, Effron MB, Topol EJ. On behalf of the ReoPro and Primary PTCA Organization and Randomized Trial (RAPPORT) Investigators. Randomized, placebo-controlled trial of platelet glycoprotein IIb/IIla blockade with primary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 1998; 98: 734-41. 10. Montalescot G, Barragan P, Wittenberg O, Ecollan P, Elhadad S, Villain P, Boulenc JM, Morice MC, Maillard L, Pansieri M, Choussat R, Pinton P; ADMIRAL Investigators. Abciximab before Direct Angioplasty and Stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long-Term Follow-up. Platelet glycoprotein IIb/IIla inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 344: 1895-1903. 11. Antoniucci D, Migliorini A, Parodi G, Valenti R, Rodriguez A, Hempel A, Memisha G, Santoro GM. Abciximab-supported infarct artery stent implantation for acute myocardial infarction and long-term survival: a prospective, multicenter, randomized trial comparing infarct artery stenting plus abciximab with stenting alone. Circulation 2004; 109: 1704-6. 12. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockade. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet Ilb/IIIa Inhibitor for Stenting. Lancet 1998; 352: 87-92. 13. Lincoff AM, Califf RM, Moliterno DJ, Ellis SG, Ducas J, Kramer JH, Kleiman NS, Cohen EA, Booth JE, Sapp SK, Cabot CF, Topol EJ. Complementary clinical benefits of coronary-artery stenting and blockade of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibition in Stenting Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 319-27. 14. Topol EJ, Mark DB, Lincoff AM, Cohen E, Burton J, Kleiman N, Talley D, Sapp S, Booth J, Cabot CF, Anderson KM, Califf RM. Outcomes at 1 year and economic implications of platelet glycoprotein Ilb/IIIa blockade in patients undergoing coronary stenting: results from a multi centre randomised trial. EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting. Lancet 1999; 354: 2019-24. 15. Acute platelet inhibition with abciximab does not reduce in-stent restenosis (ERASER study). The ERASER Investigators. Circulation 1999; 100: 799-806. 16. van den Merkhof LF, Zijlstra F, Olsson H, Grip L, Veen G, Bar FW, van den Brand MJ, Simoons ML, Verheugt FW. Abciximab in the treatment of acute myocardial infarction eligible for primary percutaneous transluminal coronary angioplasty. Results of the Glycoprotein Receptor Antagonist Patency Evaluation (GRAPE) pilot study. J Am ColI Cardio1999; 33: 1528-32. 17. Memon MA, Blankenship JC, Wood GC, Frey CM, Menapace FJ. Incidence of intracranial hemorrhage complicating treatment with glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors: a pooled analysis of major clinical trials. Am J Med 2000; 109: 213-7. 18. Boehrer JD, Kereiakes DJ, Navetta FI, Califf RM, Topol EJ. Effects of profound platelet inhibition with c7E3 before coronary bypass surgey. Am J Kardiol 1994; 74: 1166-70. 19. Gammie JS, Zenati M, Kormos RL, Hattler BG, Wei LM, Pellegrini RV, Griffith BP, Dyke CM. Abciximab and excessive bleeding in patients undergoing emergency cardiac operations. Ann Thorac Surg 1998; 65: 465-9. 20. Dyke CM. Safety of glycoprotein IIb/IIIa inhibitiors: a heart surgeon’s perspective. Am Heart J 1999; 138: S307-316. 21. Lemmer JH Jr, Metzdorff MT, Krause AH Jr, Martin MA, Okies JE, Hill JG. Emergency coronary artery bypass graft surgery in abciximab-treated patients. Ann Thorac Surg 2000; 69: 90-5. 22. Juergens CP, Yeung AC, Oesterle SN. Routine platelet transfusion in patients undergoing emergency coronary bypass surgery after receiving abciximab. Am J Cardiol 1997; 80: 74-5. 23. Madan M, Blankenship JC, Berkowitz SD. Bleeding complications with Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists. Curr Opion Hematol 1999; 6: 334-341. 24. Pharand C, Kartland H, Paradiso-Hardy F. Present and future uses of GP IIb/IIIa inhibitors. Manuscript of the Canadia Cardiovascural Pharmacist Network (CCPN); Merck Frosst Kanada Ltd. Educational Grant, Montreal, Kanada, 2001. 25. Neumann FJ, Kastrati A, Schmitt C, Blasini R, Hadamitzky M, Mehilli J, Gawaz M, Schleef M, Seyfarth M, Dirschinger J, Schomig A. Effect of glycoprotein IIb/IIla receptor blockade with abciximab on clinical and angiographic restenosis rate after the placement of coronary stents following acute myocardial infarction. J Am ColI Cardiol 2000; 35: 915-21. 26. Vahl CF, Kayhan N, Thomas G, Bode C, Hagl S. Myocardial revascularization after pretreatment with the GPIIb/IIIa receptor blocker abciximab. Kardiol 2001; 90: 889-97. 27. Scarborough RM, Kleiman NS, Philips DR. Platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists: what are the relevant issues concerning their pharmacology and clinical use? Circulation 1999; 100: 437-44. 28. Mascelli MA, Lance ET, Damaraju L, Wagner CL, Weisman HF, Jordan RE. Pharmacodynamic profile of short-term abciximab treatment demonstrates prolonged platelet inhibition with gradual recovery from GP IIb/IIIa receptor blockade. Circulation 1998; 97: 1680-8. 29. Tcheng JE. Clinical challenges of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor therapy: bleeding reversal, trombocytopenia, and retreatment. Am Heart J 2000; 139: S38-45. 30. Steinhubl S, Talley JD, Barden GA, et al. Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention: results of the GOLD (AU-Assessing Ultegra) multicenter study. Circulation 2001; 103: 2572-8. 31. Shore-Lesserson L, Manspeizer HE, Francis S. [Thrombelastograph Analisys] Decrease transfusion requirements after cardiac surgery. Anesthesiology 1998; V89, A246. 32. Royston D, von Kier S. Reduced haemostatic factor transfusion using heparinase-modified thrombelastography during cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth 2001; 86: 575-8. 33. Shore-Lesserson L, Manspeizer HE, DePerio M, Francis S, Vela-Cantos F, Ergin MA. Thromboelastography- guided transfusion algorithm reduces transfusions in complex cardiac surgery. Anaesth.Analog.1999; 88: 312-9. 34. Rosaleen Chun, Beverley A. Orser, Mina Madan. Platelet Glycoprotein IIb/ IIIa Inhibitors: Overview and Implications for the Anesthesiologist. Anesth Analg 2002; 95: 879-88. 35. Robert M. Bojar Manual of perioperative care in cardiac surgery. Third Edition 1999; Blackwell Science, Inc. 36. Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, Prins MH, de Mol BJ, Briet E, Buller HR. Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery; a meta-analysis of clinically relevant endpoints. The Lancet 1999; 9194: 1940-7. 37. Wan S, LeClerc JL, Vincent JL. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: mechanisms involved and possible therapeutic strategies. Chest 1997; 112: 676-92. 38. Rinder CS, Bonan JL, Rinder HM, Mathew J, Hines R, Smith BR. Cardiopulmonary bypass induces leukocyte-platelet adhesion. Blood 1992; 79: 1201-5. 39. Faraday N, Scharpf RB, Dodd-o JM, Martinez EA, Rosenfeld BA, Dorman T. Leukocytes can enhance platelet-mediated aggregation and thromboxane release via interacation of P-selectin glycoprotein ligant 1 with P- selectin. Anstehesiology 2001; 94: 145-51. 40. Dore M. Platelet-leukocyte interactions. Am Heart J 1998; 135: S146-151. 41. Addonizio VP, Strauss JF, Macarak EJ, Colman RW, Edmunds H Jr. Preservation of platelet number and function with prostaglandin E1 during total cardiopulmonary bypass in rhesus monkeys. Surgery 1978; 83: 619-25. 42. Teoh KH, Christakis GT, Weisel RD, et al. Diprydamole preserved platelets and reduced blood loss after cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 96: 332-41. 43. De Prost D, Barbier-Boehm G, Hazebroucq J, et al. Desmoprosin has on beneficial effect on excessive postoperative bleeding or blood product requirements assiociated with cardiopulmonary bypass. Thromb Haemost 1992; 68: 106-110. 44. Straub A, Wendel HP, Azevedo R, Ziemer G. The GP IIb/IIIa inhibitor abciximab (Reo-Pro) decreases activation and interaction of platelets and leukocytes during in vitriol cardiopulmonary bypass simulation. Eur J Cardiothorac Surg 2005; 27: 617-21. 45. Shigeki T, Syohijro Y, Hiroshi N et al. Efficacy of FK633, an ultra-short acting glycoprotein II b/IIIa antagonist on platelet preservation during and after cardiopulmonary bypass. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26: 289-93.