Antibiotic therapy in respiratory tract infections

Wstęp

Racjonalna antybiotykoterapia, opracowana na podstawie analiz prowadzonych badań, uwzględnia bezpośredni efekt leczenia, wpływ na florę bakteryjną chorego i środowisko oraz ochronne działanie na powstawanie oporności bakteryjnej. Z kolei antybiotykoterapia celowana, wdrażana po zdefiniowaniu czynnika etiologicznego zakażenia, uwzględnia ocenę jego wrażliwości na antybiotyki oraz ich farmakokinetykę [1]. Dane pochodzące z Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów wykazują, że wrażliwość Streptococcus pneumoniae na antybiotyki jest zróżnicowana: na penicylinę 67%, na amoksycylinę 94%, na cefuroksym 73%, na ceftriakson 88%, na makrolidy 72%, na kotrimo­ksazol 70% i na doksycyklinę 70% [1]. Taka sytuacja wymaga zachowania szczególnej ostrożności i rozwagi klinicznej przy podejmowaniu decyzji o podaniu i wyborze antybiotyku, aby odsetek opornych szczepów się nie zwiększał. Światowa Organizacja Zdrowia na podstawie badań wieloośrodkowych ustaliła zasady racjonalnej anty­biotykoterapii. Przed podaniem anty­biotyku konieczne jest uwzględnienie wieku chorego, stopnia zaawansowania przewlekłej choroby i współistnienia chorób towarzyszących. W każdym przypadku należy rozważyć zasadność hospitalizacji chorego, a przy nasilonych i burzliwych objawach – kwalifikację do intensywnej opieki medycznej [2, 3].

Patogeny w zakażeniach układu oddechowego

Ostre zakażenia układu oddechowego stanowią istotną przyczynę zaostrzeń chorób przewlekłych. W większości przypadków patogenami są wirusy: respiratory syncytial virus (RSV) – 37%, adenoviruses (AdV) – 25%, rhinoviruses (hRV) – 19%, bocavirus (hBoV) – 19%, human meta-pneumovirus (hMPV) – 10%, oraz bakterie atypowe (Mycoplasma pneumoniae – 10%) [4]. Często obserwuje się zakażenia mieszane, co utrudnia postępowanie lecznicze.
U chorych z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc – przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i astmą – przyczyną zaostrzeń są zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi (Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae), a także bakteriami atypowymi (Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae) [5]. Szczególnie trudne do kontrolowania są zakażenia wywołane przez Pseudomonas aeruginosa u chorych na POChP [6].
Zewnątrzszpitalne zapalenia płuc najczęściej wywoływane są przez Streptococcus pneumoniae (20–26%) oraz coraz częściej przez bakterie atypowe (5–25%) i patogeny wirusowe (5–18%) [7]. Z kolei w zewnątrzszpitalnym zachłystowym zapaleniu płuc stwierdza się zakażenia pałeczkami Gram-ujemnymi (Prevotella, Bacteroides spp., Melaninogenica) i beztlenowymi ziarenkowcami Gram-dodatnimi [8]. Zakażenia wywołane przez Staphylococcus aureus, a zwłaszcza przez szczepy metycylinooporne (methicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA), są odpowiedzialne za zapalenia wewnątrzszpitalne [9]. W ostatnim okresie obserwujemy, nie tylko w Polsce, lawinowo rozwijające się zakażenia wewnątrzszpitalne wywoływane przez Klebsiella pneumoniae szczep New Delhi, który charakteryzuje się opornością na większość dostępnych antybiotyków [10, 11].

Penetracja antybiotyków do układu oddechowego

Skuteczność stosowanej antybiotykoterapii w zakażeniach układu oddechowego zależy bezpośrednio od końcowego stężenia leku osiąganego w miejscu reakcji zapalnej [12]. Z tego też powodu coraz częściej określa się stężenia antybiotyku, uwzględniając wpływ wielu różnych czynników na jego przechodzenie do tkanek i płynów (tab. 1) [13].

Wewnątrzkomórkowa kumulacja antybiotyku

Zakażenia wywoływane przez bakterie penetrujące do wnętrza komórki stanowią narastający problem terapeutyczny. Z tego powodu znajomość charakterystyki antybiotyku może być pomocna w jego wyborze. Należy podkreślić, że istotne znaczenie dla farmakokinetyki antybiotyków ma ich hydro- i lipofilność. Antybiotyki hydrofilne – -laktamy i aminoglikozydy – osiągają w płynach pozakomórkowych płuc takie same stężenie jak w surowicy [14], natomiast antybiotyki lipofilne – fluorochinolony i makrolidy – mają wyższe stężenia w tkankach niż w surowicy [12].
Makrofagi odgrywają zasadniczą rolę w zakażeniach patogenami wewnątrzkomórkowymi (Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), mimo że neutrofile stanowią dominującą pulę komórek aktywnie uczestniczących w zakażeniu [12]. Z tego też powodu określanie stężenia antybiotyku wewnątrz komórki może mieć istotne znaczenie w kontrolowaniu tego procesu. Pomocna jest także technika bronchofibroskopowa, umożliwiająca pozyskiwanie cennego materiału do badania mikrobiologicznego i komórkowego z poszczególnych odcinków drzewa oskrzelowego [15]. Stężenia antybiotyków we wnętrzu fagocytów są zależne od stopnia nasilenia stanu zapalnego w drogach oddechowych. Udokumentowano ponadto, że antybiotyki wykazujące wysoką kumulację wewnątrzkomórkową in vitro osiągają także wysokie stężenia w błonie śluzowej oskrzeli (tab. 2) [12].
Nie wszystkie antybiotyki mają zdolność penetracji i kumulacji we wnętrzu komórki. -laktamy docierają do wnętrza fagocytów, ale nie mają zdolności kumulacji, co jest wyjaśniane ich niskim, kwaśnym pH [16]. Z kolei aminoglikozydy bardzo słabo przechodzą przez błonę komórkową i są przechwytywane na drodze endocytozy [12]. Makrolidy i linkozamidy doskonale kumulują się we wnętrzu fagocytów [12, 17], głównie w lizosomach, ponieważ tam pH jest maksymalnie niskie. Stężenia uzyskiwane przez azytromycynę są ponad 23-krotnie wyższe, a przez klarytromycynę – ponad 70-krotnie wyższe w makrofagach niż w surowicy [15]. Podobnie fluorochinolony osiągają wysokie stężenia w fagocytach, a w tym lewofloksacyna ponad 8-krotnie wyższe [12], a moksyfloksacyna ponad 50-krotnie wyższe niż w surowicy [12, 16, 17].

Penetracja antybiotyków do miąższu płucnego

Stężenia większości antybiotyków w miąższu płucnym są znamiennie wyższe niż w wydzielinie oskrzelowej, co jest związane z faktem, że płuca mają bardzo bogate unaczynienie, które sprzyja dobrej penetracji leku. Na stężenie antybiotyków w miąższu płucnym wpływa ponadto stosowana dawka i droga podania [18]. Wykazano, że stężenia cefalosporyn po podaniu doustnym są znamiennie niższe w miąższu płucnym niż po podaniu parenteralnym [19]. Stężenia makrolidów i fluorochinolonów są natomiast wyższe w miąższu płucnym niż w surowicy, co wynika z ich zdolności szybkiego przechodzenia do tkanek i wnętrza komórek fagocytujących [12]. Szczególnie wysoki stopień penetracji osiągają azytromycyna i dirytromycyna (tab. 3) [19].

Wartości minimalnego stężenia hamującego antybiotyków

Przy wyborze antybiotyku istotne znaczenie ma wartość jego minimalnego stężenia hamującego (minimal inhibitory concentration – MIC) wobec danego patogenu (tab. 4) [20]. Zbliżone wartości analizowanych danych wskazują na dużą przydatność makrolidów w kontrolowaniu zakażeń bakteryjnych toczących się w obrębie układu oddechowego.

Wybór antybiotyku do leczenia zakażenia w układzie oddechowym

Podejmując decyzje o rozpoczęciu leczenia antybiotykami w zakażeniach układu oddechowego, poza spektrum działania przeciwbakteryjnego należy uwzględnić przedstawione powyżej cechy farmakokinetyczne. W zakażeniach układu oddechowego, w których rozpoznanie poparte jest objawami klinicznymi, ale bez wyniku badania bakteriologicznego plwociny, należy stosować antybiotykoterapię empiryczną – amoksycylinę (z kwasem klawulanowym). W dalszej kolejności należy uwzględnić cefalosporyny II generacji oraz fluorochinolony [21, 22]. Powinno się rozważyć także miejscowe podawanie antybiotyków, np. drogą wziewną, szczególnie gdy zakażenie występuje u chorych z przewlekłymi patologiami dróg oddechowych [21, 23]. W zaostrzeniach POChP spowodowanych zakażeniem bakteryjnym zaleca się podawanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym w przypadku zakażenia wywołanego przez bakterie Gram-ujemne, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae lub makrolidu u chorych z objawami uczulenia na -laktamy oraz w przypadku podejrzenia zakażenia bakteriami atypowymi. Wykazano wysoką skuteczność azytromycyny w analizie porównawczej w odniesieniu do amoksycyliny w zakażeniach Haemophilus influenzae [24]. Cefalosporyny i fluorochinolony zalecane są w przypadku obecności Pseudomonas aeruginosa oraz Legionella pneumophila [3]. Za skutecznością tego typu postępowania przemawiają liczne badania wieloośrodkowe [3, 8], jednakże w ciężkiej postaci legionelozy leczenie powinno być bardziej agresywne [8]. U chorych na POChP z zakażeniem Pseudomonas aeruginosa zaleca się w monoterapii podawanie ceftazydymu, cefepimu, penicyliny aktywnej wobec Pseudomonas z inhibitorem lub karbapenemem, a w leczeniu skojarzonym należy uwzględniać amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z cyprofloksacyną lub ceftriakson/cefotaksym z cyprofloksacyną [1]. Podejmowane są próby podawania tym chorym antybiotyków drogą wziewną (kolistyna, tobramycyna) w kombinacji z antybiotykami podawanymi doustnie (cyprofloksacyna) [25, 26]. Opublikowane dane wskazują na możliwość stosowania w postaci wziewnej aztreonamu w nowej formulacji u chorych z postępującym włóknieniem płuc zakażonych Pseudomonas aeruginosa [27]. W ciężkich zakażeniach dróg oddechowych wywołanych przez ten i inne patogeny telitromycyna jest równie skuteczna [28].
Chorzy na zewnątrzszpitalne (ambulatoryjne) zapalenie płuc (community-acquired pneumonia – CAP) w dobrym stanie klinicznym mogą być leczeni ambulatoryjnie, gdy objawy wskazują jednoznacznie, że choroba została wywołana przez drobnoustroje typowe [29]. Najczęstszym patogenem odpowiedzialnym za zewnątrzszpitalne zapalenia płuc jest Streptococcus pneumoniae, dlatego należy w pierwszej kolejności stosować antybiotyki o tym spektrum działania. Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami należy rozważyć podanie antybiotyku stosownie do stanu chorego (tab. 5). Leczenie powinno trwać ok. 7 dni lub do ok. 3 dni od uzyskania stabilizacji klinicznej [1].
Gdy objawy nie wskazują jednoznacznie, że zewnątrzszpitalne zapalenie płuc zostało wywołane przez drobnoustroje typowe, i istnieje możliwość współzakażenia bakteriami atypowymi, należy do leczenia dołączyć makrolid [1]. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecane jest w tych przypadkach stosowanie azytromycyny lub klarytromycyny [21]. W przypadkach o ciężkim przebiegu zaleca się stosowanie dożylne cefotaksymu w dawce 1–2 g trzy razy w ciągu doby lub ceftria­ksonu w dawce 1–2 g raz na dobę w zależności od stanu chorego. Alternatywnie należy rozważyć podanie azytromycyny w jednorazowej dawce 500 mg (doustnie lub dożylnie) i kontynuowanie leczenia w dawce 250–500 mg przez kolejne 4 dni, a także stosowanie linezolidu z moksyfloksacyną lub lewofloksacyną. Możliwe jest ponadto podawanie w monoterapii doustnie lewofloksacyny 750 mg/dobę lub moksyfloksacyny 400 mg/dobę przez 7–10 dni. W wyjątkowych przypadkach można łączyć makrolidy z -laktamami oraz fluorochinolony z glikopeptydami [1]. W atypowym (śródmiąższowym) zapaleniu płuc zaleca się stosowanie makrolidu w leczeniu początkowym lub alternatywnie – fluorochinolonu (tab. 6) [1]. W szczególnie ciężkich przypadkach podejrzenia zakażenia Legionella pneumophila konieczna jest hospitalizacja i wdrożenie długotrwałego (3–6 tygodni) leczenia makrolidem lub fluorochinolonem [1, 21, 30, 31].
Leczenie zewnątrzszpitalnego zachłystowego zapalenia płuc uwzględnia działanie antybiotyku na pałeczki Gram-ujemne, Prevotella, Bacteroides spp. melaninogenica, beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie, Streptococcus spp. Według rekomendacji należy rozważyć bardziej intensywną antybiotykoterapię (tab. 7) [1].

Nowe możliwości kontrolowania zapalenia w układzie oddechowym

Skuteczność leczenia chorych z objawami zakażenia układu oddechowego, mimo wprowadzenia nowych antybiotyków, jest nadal niepełna, bowiem umieralność z powodu zapalenia płuc wciąż pozostaje znaczna [32, 33]. W przebiegu ciężkiego zapalenia płuc dochodzi bowiem do dużego zwiększenia stężeń cytokin zapalnych, co prowadzi do uszkodzenia miąższu płucnego i istotnej dysfunkcji oddechowej [34, 35]. Dodatkowo zmniejszona odpowiedź przeciwzapalna u chorych starszych pogarsza sytuację obronną organizmu [36]. Podejmowane leczenie dotychczas nie umożliwiło pełnej kontroli zapalenia płuc [37]. Wydawało się, że kojarzenie antybiotyków z glikokortykosteroidami da korzystny efekt kliniczny [38, 39], bo połączenie działania przeciwzapalnego glikokortykosteroidu z działaniem immunomodulującym makrolidu powinno dawać efekt wzmacniający reakcję obronną. Ponadto makrolidy kumulują się wewnątrz komórki fagocytującej i kontrolują tam proces zapalny poprzez hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych [40].
Czy wobec tego można oczekiwać wzmocnienia odpowiedzi przeciwzapalnej w przebiegu zewnątrzszpitalnego zapalenia płuc leczonego makrolidem i glikokortykosteroidem? W prowadzonym badaniu wykazano, że podawanie makrolidów i glikokortykosteroidów chorym na ciężkie zewnątrzszpitalne zapalenie płuc powodowało zmniejszenie stężeń biomarkerów zapalenia, takich jak IL-6 i IL-8, w materiale z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego [41]. U chorych leczonych w ten sposób było znacznie mniej rehospitalizacji niż u otrzymujących -laktam w monoterapii [42]. Ponadto wskaźnik nieskuteczności leczenia w ciężkim zewnątrzszpitalnym zapaleniu płuc obniżył się z 35% do 13% [37, 39], co wskazuje na celowość takiego postępowania, ale wymaga dalszych ocen klinicznych [36]. Wprowadzenie solitromycyny, która łączy działanie makrolidu i glikokorytkosteroidu, spowoduje przełom w terapii zapaleń płuc [43]. Próby łączenia makrolidów z innymi antybiotykami były podejmowane w badaniach klinicznych w ciężkich zapaleniach płuc [44, 45]. Porównanie efektów monoterapii z antybiotykoterapią łączoną (makrolidy, -laktamy, fluorochinolony) było przedmiotem metaanalizy 50 badań klinicznych. Wykazano, że monoterapia była odpowiedzialna za większą umieralność chorych na zapalenie płuc, przy czym stosowanie tylko -laktamów wiązało się z większą umieralnością niż leczenie łączone -laktamem i makrolidem. Nie ujawniono natomiast istotniej różnicy w wielkości wskaźnika umieralności przy porównaniu skuteczności fluorochinolonów z łączoną terapią -laktamem i makrolidem. Dane powyższe sugerują korzystny wpływ makrolidu na proces leczenia chorych na zewnątrzszpitalne zapalenie płuc [46].
Porównanie skuteczności makrolidów i fluorochinolonów z terapią łączoną z -laktamami zostało przeprowadzone u 4809 chorych na zewnątrzszpitalne zapalenie płuc. W wyniku analizy wykazano, że porównywane terapie nie różniły się pod względem wpływu na umieralność chorych, natomiast fluorochinolony dawały mniej niepowodzeń terapeutycznych niż połączenie makrolidu z -laktamem. Ponadto wg tej analizy leczenie makrolidem z -laktamem oraz fluorochinolonem z -laktamem nie było skuteczniejsze niż stosowanie w monoterapii fluorochinolonu oddechowego, co stanowi końcowy wniosek badania [47].
Z kolei ocena skuteczności leczenia azytromycyną (177 hospitalizowanych) i lewofloksacyną (175 hospitalizowanych) chorych na legionelozę nie wykazała istotnych różnic w odniesieniu do czasu uzyskania stabilizacji i długości hospitalizacji. Daje to podstawy do równoważnego stosowania obu preparatów [48]. Azytromycyna w połączeniach z innymi antybiotykami była przedmiotem analizy klinicznej u 1834 chorych na zewnątrzszpitalane zapalenie płuc o ciężkim przebiegu, która wskazała na nowe możliwości łączenia antybiotyków, ze szczególnym uwzględnieniem azytromycyny. W badanej populacji 1248 chorych stosowano monoterapię z uwzględnieniem penicylin (933 chorych), cefalosporyn (223 chorych), karbapenemów (25 chorych), fluorochinolonów (49 chorych), azytromycyny (12 chorych) i tetracyklin (3 chorych). W grupie 586 chorych poddanych terapii łączonej z azytromycyną podawano penicyliny (199 chorych), cefalosporyny (163 chorych), karbapenemy (7 chorych) i fluorochinolony (8 chorych). Azytromycynę podawano doustnie 500 mg/dobę przez 3 dni u 182 chorych, 2 g/dobę w jednorazowej dawce u 159 chorych, a także dożylnie 500 mg/dobę u 32 chorych. Spośród fluorochinolonów u 87 chorych zastosowano pazufloksacynę. Na podstawie przeprowadzonej analizy z wykorzystaniem czterech skal oceny stopnia nasilenia zmian zapalnych stwierdzono, że stosowanie azytromycyny zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z -laktamami znamiennie zmniejszało 30-dniowy okres umieralności w porównaniu z innymi połączeniami antybiotykowymi, co także przekładało się na redukcję łącznego kosztu leczenia [49].
Azytromycyna podawana w mikrocząsteczkach do dróg oddechowych stanowi nową opcję terapeutyczną, która uwzględnia fakt, że przyczyną przewlekłego zapalenia w drogach oddechowych i miąższu płucnym jest obecność bakterii oraz tworzenie biofilmu [50]. Aby sformować mikrocząsteczkę zawierającą antybiotyk, konieczne było wykorzystanie odpowiedniego nośnika, którym okazała się diketopiperazyna fumarylowa (FDKP), wcześniej wykorzystywana do wziewnego podawania rekombinowanej insuliny [50, 51]. Ma ona dwie grupy karboksylowe i ulega samoistnemu rozkładowi pod wpływem kwaśnego środowiska (pH < 5), tworząc mikrocząsteczki z ujemnym potencjałem powierzchniowym [52]. Małe cząsteczki i białka lecznicze z dodatnim ładunkiem w kwaśnym środowisku są adsorbowane na powierzchni mikrocząsteczek FDKP na drodze inter­akcji elektrostatycznych, a następnie suchy proszek z mikrocząsteczkami leku może być inhalowany do dróg oddechowych. Tam w środowisku obojętnym mikrocząsteczki FDKP ulegają rozpuszczeniu i uwalniają dostarczoną azytromycynę. Diketopiperazyna fumarylowa jest wydalana przez nerki w niezmienionej postaci [52]. W przeprowadzonym badaniu wykazano, że po podaniu do tchawicy mikrocząsteczkowej azytromycyny efekt terapeutyczny był lepszy, bo antybiotyk dłużej przebywał w miejscu toczącego się zakażenia, a jego stężenie było ponad 4-krotnie większe niż po podaniu dożylnym i ponad 70-krotnie większe niż po podaniu do żołądka. Takie stężenie azytromycyny utrzymywało się w miąższu płucnym ponad 24 godziny [53]. Uzyskane obserwacje wskazują na możliwość zwiększenia skuteczności leczenia zapaleń płuc przy wykorzystaniu mikrocząsteczkowej azytromycyny podawanej wziewnie do dróg oddechowych.

Podsumowanie

Kontrolowanie zakażeń w obrębie układu oddechowego wymaga uwzględnienia szeregu mechanizmów przeciwzapalnych, które znajdują się w spektrum działania nowych generacji antybiotyków. Jednym z nich jest azytromycyna, która poza działaniem bakteriostatycznym wykazuje szereg aktywności przeciwzapalnych i immunomodulacyjnych, co jest pomocne w skutecznym likwidowaniu toczącego się procesu zapalnego w drogach oddechowych i w miąższu płucnym. Poszukiwania nowych możliwości zwiększenia skuteczności antybiotykoterapii w zakażeniach układu oddechowego uwzględniają podawanie antybiotyków, np. azytromycyny, drogą wziewną, a także łączenie antybiotyków z glikokortykosteroidami. Przedstawiane terapie wymagają dalszych ocen klinicznych, ale wskazują właściwą drogę poszukiwań.
Autor nie zgłasza konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Hryniewicz W, Albrecht P, Radzikowski A. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków 2016.
2. Trevino S, Ross D. Bacteremia and sepsis. W: Textbook of diagnostic microbiology. Mahon CR, Lehman DC, Manuselis G (red.). Saunders, Elsevier, St. Lois 2007; 995-1009.
3. Valencia M, Cavalcanti M, Torres A. The bacteriology of severe community-aquired pneumonia and the choice of appropriate empiric therapy. W: Severe pneumonia. Niederman MS (red.). Taylor & Francis, London, New York 2005; 81-108.
4. Bezerra PGM, Britto MCA, Correia JB i wsp. Viral and atypical bacterial detection in acute respiratory infection in children under five years. PLoS One 2011; 6: e18928.
5. Hammerschlag MR. Antibiotic susceptibility and treatment of Chlamydia pneumoniae infections. W: Chlamydia pneumoniae infection and disease. Friedman H, Yamamoto Y, Bendinelli M (red.). Kulwer Academic/Plenum Publishers, New York, Boston 2004; 45-56.
6. Choi J, Oh IY, Lee YS i wsp. Pseudomonas aeruginosa infection increases the readmission rate of COPD patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13: 3077-3083.
7. Julián-Jiménez A, Valero IA, López AB i wsp. Recomendaciones para la atención del paciente con neumonía adquirida en la comunidad en los Servicios de Urgencias. Rev Esp Quimioter 2018; 31: 186-202.
8. Woodhead M. Community-acquired pneumonia: defining the patient at risk of severe illness and the role of mortality prediction models in patient management. W: Severe pneumonia. Niederman MS (red.). Taylor & Francis, London, New York 2005; 59-80.
9. Stein GE, Wells EM. The importance of tissue penetration in achieving successful antimicrobial treatment of nosocomial pneumonia and complicated skin and soft-tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: vancomycin and linezolid. Curr Med Res Opin 2010; 26: 571-588.
10. Chew KL, Lin RTP, Teo JWP. Klebsiella pneumoniae in Singapore: hypervirulent infections and the carbapenemase threat. Front Cell Infect Microbiol 2017; 7: 515-521.
11. Płusa T, Kłodzińska A, Komaszyńska A i wsp. Zakażenia Klebsiella pneumoniae NDM – opis przypadków. Int Rev Alergol Clin Immunol Family Med 2015; 21: 161-165.
12. Cazzola M, D’Amato G, Matera MG. Intrapulmonary penetration of antimicrobials and implications in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur Respir Mon 2004; 9: 13-44.
13. Honeybourne D. Antibiotic penetration in the respiratory tract and implications for the selection of antimicrobial therapy. Curr Opin Pulm Med 1997; 3: 170-174.
14. Cox AL, Meewis JM, Horton R. Penetration into lung tissue after intravenous administration of amoxicillin/clavulante. J Antimicrob Chemother 1989; 24 (suppl. B): 87-91.
15. Patel KB, Xuan D, Tessier PR i wsp. Comparison of bronchopulmonary pharmacokinetics of clarithromycin and azithromycin. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2375-2379.
16. Rodvold KA, Danziger LH, Gotfried MH. Steady-state plasma and bronchopulmonary concentrations of levofloxacin and azithromycin in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2450-2457.
17. Tulkens PM. Intracellular distribution and activity of antibiotics. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10: 100-106.
18. Khor SP, Bozigian H, Mayersohn M. Potential error in the measurement of tissue to blood distribution coefficients in physiological pharmacokinetic modeling. Drug Metab Dispos 1991; 19: 486-490.
19. Danesi R, Lupetti A, Barbara C i wsp. Comparative distribution of azithromycin in lung tissue of patients given oral daily doses of 500 and 1000 mg. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 939-945.
20. Bryskier A, Agouridas C, Chantot JE. Structure and activity. W: The new macrolides, azalides, and streptogramins. Neu HC, Young LS, Zinner SH (red.). Marcel Dekker, New York 1993; 3-11.
21. Płusa T. Makrolidy w zakażeniach układu oddechowego. Medpress, Warszawa 2007.
22. Notter RH, Finkelstein JN, Holm BA. Introduction to lung injury. W: Lung Injury. Mechanisms, Pathophysiology and Therapy. Notter RH, Finkelstein JN, Holm BA. (red.). Taylor & Francis, London, New York 2005; 1-18.
23. Płusa T. Wpływ aerozoli na organizm. W: Postępy w aerozoloterapii. Płusa T (red.). Medpress, Warszawa 1996; 27-31.
24. Panpanich R, Lerttrakarnnon P, Laopaiboon MN. Azithromycin for acute lower respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2008; (1): CD001954.
25. Herrmann G, Yang L, Wu H i wsp. Colistin-tobramycin combinations are superior to monotherapy concerning the killing of biofilm Pseudomonas aeruginosa. J Infect Dis 2010; 202: 1585-1592.
26. Langton Hewer SC, Smyth AR. Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2009; (4): CD004197.
27. Hand WL, Boozer RM, King-Thompson NL. Antibiotic uptake by alveolar macrophages of smokers. Antimicrob Agents Chemother 1985; 27: 42-45.
28. Togami K, Chono S, Seki T i wsp. Aerosol-based efficient delivery of telithromycin, a ketolide antimicrobial agent, to lung epithelial lining fluid and alveolar macrophages for treatment of respiratory infections. Drug Dev Ind Pharm 2010; 36: 861-866.
29. Gotfried NH. Clarithromycin (Biaxin) extended-release tablet: a therapeutic review. Expert Rev Anti Infect Ther 2003; 1: 9-20.
30. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171-181.
31. Blasi F. The pathogenesis of community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2004; 13: 80-84.
32. Fine MJ, Smith MA, Carson CA i wsp. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA 1996; 275: 134-141.
33. Restrepo MI, Mortensen EM, Velez JA i wsp. A comparative study of community-acquired pneumonia patients admitted to the ward and the ICU. Chest 2008; 133: 610-617.
34. Dark D. Multicenter evaluation of azithromycin and cefaclor in acute lower respiratory tract infections. Am J Med 1991; 91/suppl.3A: 31S-35S.
35. Ramirez P, Ferrer M, Marti V i wsp. Inflammatory biomarkers and prediction for intensive care unit admission in severe community-acquired pneumonia. Crit Care Med 2011; 39: 2211-2217.
36. Salluh JIF, Soares M, Povoa P. Corticosteroids in severe community-acquired pneumonia: the path we choose depends on where we want to get. Critical Care 2011; 15: 1-2.
37. Ceccato A, Cilloniz C, Ranzani OT i wsp. Treatment with macrolides and glucocorticosteroids in severe community-acquired pneumonia: A post-hoc exploratory analysis of a randomized controlled trial. PLoS One 2017; 12: e0178022.
38. Blum CA, Nigro N, Briel M i wsp. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 2015; 385: 1511-1518.
39. Torres A, Sibila O, Ferrer M i wsp. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 313: 677-686.
40. Altenburg J, de Graaff CS, van der Werf TS i wsp. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics – part 1: biological mechanisms. Respir Int Rev Thorac Dis 2011; 81: 67-74.
41. Lorenzo MJ, Moret I, Sarria B i wsp. Lung inflammatory pattern and antibiotic treatment in pneumonia. Respir Res 2015; 16: 15-20.
42. Wirz SA, Blum CA, Schuetz P i wsp. Pathogen- and antibiotic-specific effects of prednisone in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2016; 48: 1150-1159.
43. Donald BJ, Surani S, Deol HS i wsp. Spotlight on solithromycin in the treatment of community-acquired bacterial pneumonia: design, development, and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 3559-3566.
44. Asadi L, Sligl WI, Eurich DT i wsp. Macrolide-based regimens and mortality in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: a systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 2012; 55: 371-380.
45. Mortensen EM, Halm EA, Pugh MJ i wsp. Association of azithromycin with mortality and cardiovascular events among older patients hospitalized with pneumonia. JAMA 2014; 311: 2199-2208.
46. Vardakas KZ, Trigkidis KK, Apiranthiti KN i wsp. The dilemma of monotherapy or combination therapy in community-acquired pneumonia. Eur J Clin Invest 2017; 47: doi: 10.1111/eci.12845.
47. Raz-Pasteur A, Shasha D, Paul M. Fluoroquinolones or macrolides alone versus combined with β-lactams for adults with community-acquired pneumonia: Systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2015; 46: 242-248.
48. Garcia-Vidal C, Sanchez-Rodriguez I, Simonetti AF i wsp. Levofloxacin versus azithromycin for treating legionella pneumonia: a propensity score analysis. Clin Microbiol Infect 2017; 23: 653-658.
49. Ito A, Ishida T, Tokumasu H i wsp. Prognostic factors in hospitalized community-acquired pneumonia: a retrospective study of a prospective observational cohort. BMC Pulm Med 2017; 17: 78.
50. Vidal JE, Ludewick HP, Kunkel RM i wsp. The LuxS-dependent quorum-sensing system regulates early biofilm formation by Streptococcus pneumoniae strain D39. Infect Immun 2011; 79: 4050-4060.
51. Kaur N, Zhou B, Breitbeil F i wsp. A delineation of diketopiperazine self-assembly processes: understanding the molecular events involved in Nε-(fumaroyl)diketopiperazine of L-Lys (FDKP) interactions. Mol Pharm 2008; 5: 294-315.
52. Potocka E, Cassidy JP, Haworth P i wsp. Pharmacokinetic characterization of the novel pulmonary delivery excipient fumaryl diketopiperazine. J Diabetes Sci Technol 2010; 4: 1164-1173.
53. Wang Q, Mi G, Hickey D i wsp. Azithromycin-loaded respirable microparticles for targeted pulmonary delivery for the treatment of pneumonia. Biomaterials 2018; 160: 107-123.