Arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia

HISTORIA WPROWADZENIA

TRÓJTLENKU ARSENU

DO LECZENIA OSTREJ BIAŁACZKI

PROMIELOCYTOWEJ


Pod koniec lat 60. XX w., w ramach rewolucji kulturalnej, lekarzy z Akademii Medycznej w Harbin w Chinach skierowano do ośrodka praktykującego tradycyjną medycynę chińską. Lekarze zauważyli, że stosuje się tam maść skuteczną w raku skóry, której głównym składnikiem był trójtlenek arsenu czyli arszenik. Lekarze nie mieli do dyspozycji żadnych innych leków na raka i zaczęli próbować stosować arszenik u tych chorych. Związek ten podany doustnie okazał się jednak bardzo toksyczny (zgodnie zresztą z doświadczeniami z ok. 2 tys. lat wykorzystywania go jako trucizny) i w marcu 1971 r. rozpoczęto pierwsze próby jego podawania dożylnie. To okazało się znacznie mniej toksyczne i przez szereg lat podano go ponad 1 tys. chorym z różnymi nowotworami, uzyskując korzystne efekty tylko w niektórych, a najbardziej pozytywnie szokujące w ostrej białaczce promielocytowej, czyli M3 [1]. Warto tu wspomnieć, że ten rodzaj białaczki, bardzo rzadki w Polsce jest jednak jednym z częściej występujących w Chinach. Spośród pierwszej serii chorych leczonych w Harbin więcej niż połowa przeżyła 5 lat. Było to podstawą do rozszerzenia badań na inne ośrodki w Chinach [2, 3], a następnie podjęcia prób w Sloan-Kettering Memorial Institute w Nowym Jorku [4]. Wyniki tych badań okazały się tak korzystne, że w 2000 r. lek został zarejestrowany przez Food and Drug Administration [5].



PRZYPUSZCZALNE MECHANIZMY

DZIAŁANIA TRÓJTLENKU ARSENU

W OSTREJ BIAŁACZCE

PROMIELOCYTOWEJ


Ostra białaczka promielocytowa, czyli podtyp M3 ostrej białaczki szpikowej to druga obok przewlekłej białaczki szpikowej najlepiej zdefiniowana genetycznie nowotworowa choroba krwi. Jest ona spowodowana translokacją genu dla receptora kwasu retinowego alfa (RARα) z chromosomu 17 w sąsiedztwo jednego z 4 genów, a najczęściej w sąsiedztwo genu PML (od promyelocytic leukemia) zlokalizowanego na chromosomie 15. Pozostałe geny to PLZF i NuMA zlokalizowane na chromosomie 11 i NPM zlokalizowany na chromosomie 5 [6]. Jak wspomniano, ostra białaczka promielocytowa spowodowana translokacją 15;17 jest bardzo rzadka u ludzi rasy białej, a białaczki spowodowane pozostałymi translokacjami (tzw. wariantowe) są bardzo rzadkie w obrębie tego rodzaju białaczek. Gen fuzyjny PML-RARα blokuje zarówno różnicowanie, jak i apoptozę komórek, w których występuje. Podstawą terapii ostrej białaczki promielocytowej jest obecnie zastosowanie tretynoiny czyli kwasu transretinowego. Jest ona stosowana z reguły w skojarzeniu z cytostatykami typowo stosowanymi w leczeniu ostrych białaczek szpikowych, tj. z daunorubicyną i arabinozydem cytozyny. Leczenie to w sposób zasadniczy zmieniło los chorych na ten rodzaj białaczki, który stał się najlepiej rokującym. Obecnie blisko 90 proc. chorych uzyskuje remisję całkowitą, a spośród nich 90 proc. przeżywa bez nawrotu powyżej 2 lat, a 70 proc. 5 i więcej lat. Jednak leczenie tych, u których białaczka nawróciła pozostawało problemem, tym bardziej, że stosunkowo często nie reagowali już na tretinoinę [6, 7]. Tym chorym potrzebna była nowa metoda leczenia i tę lukę najlepiej obecnie wypełnia trójtlenek arsenu [8].



Dotychczasowe dane dotyczące aktywności trójtlenku arsenu w odniesieniu do komórek ostrej białaczki promielocytowej sugerują 2 podstawowe mechanizmy działania: indukcję apoptozy i indukcję różnicowania. W większych dawkach trójtlenek arsenu indukuje apoptozę drogą bezpośredniego lub pośredniego działania na błonę mitochondrialną, uwolnienie czynników proapoptotycznych, takich jak cytochrom C i inne [6, 9]. W mniejszych dawkach trójtlenek arsenu indukuje różnicowanie drogą bezpośredniej lub pośredniej aktywacji RARa. Odbywa się najczęściej drogą supresji PML/RARa, co umożliwia ekspresję RARα, który jest ważnym jądrowym czynnikiem transkrypcyjnym genów odpowiedzialnych za różnicowanie się komórek. O ile tretinoina hamuje PML/RARα, działając głównie na część RARα, o tyle trójtlenek arsenu głównie hamuje PML. Istotne jest również to, że oporność ostrej białaczki promielocytowej na tretinoinę i chemioterapię nie oznacza oporności na trójtlenek arsenu.



DOTYCHCZASOWE DOŚWIADCZENIA KLINICZNE


Dotychczas opublikowane dane w dostępnym piśmiennictwie [1–4] obejmują kilkadziesiąt przypadków, w większości przypadków nawrotów ostrej białaczki promielocytowej po remisji wcześniej leczonej tretinoiną, ale także takich, w których trójtlenek arsenu był jedynym zastosowanym leczeniem. Pierwotnie wprowadzona metoda polega na codziennym podawaniu dożylnym 10 mg trójtlenku arsenu w 500 ml 5-procentowej glukozy, w 2-godzinnym wlewie przez 20 do 80 dni. Ostatnio opublikowano dane, że podobnie skuteczna jest metoda wykorzystująca dawkę o ok. połowę mniejszą tj. 0,08 mg/kg [4]. Objawy niepożądane tak stosowanego trójtlenku arsenu są niewielkie i również własne doświadczenia autorów potwierdziły, że jest to prawdą [dane niepublikowane]. Obserwowane objawy obejmowały zwłaszcza świąd i rumień (ok. 25 proc. przypadków), nudności, wymioty i brak apetytu (ok. 25 proc. przypadków), nieco podwyższone aktywności enzymów wątrobowych (ok. 13 proc. przypadków, częściej u chorych pierwotnie leczonych trójtlenkiem arsenu). Z doświadczenia autorów wynika, że przed zastosowaniem tego związku największe były opory psychologiczne: oto miano choremu podać arszenik!!!



Opublikowane wyniki lecznicze są rewelacyjne, gdyż u 90 proc. chorych z nawrotem ostrej białaczki promielocytowej uzyskuje się ponowną remisję całkowitą za pomocą samego arszeniku, a u pozostałych kojarząc go z cytostatykami lub tretinoiną [2, 3]. W poszczególnych seriach remisję całkowitą uzyskiwano u 9 spośród 10 [1], 11 spośród 12 [2], 26 spośród 31 [3] i 16 spośród 18 leczonych [4]. Dostępne też są wyniki pierwszorzutowego leczenia tym związkiem u niewielkiej grupy chorych. Te wyniki są nieco gorsze, gdyż remisję całkowitą uzyskano u 8 spośród 11 leczonych [2]. Co więcej, w przypadku trójtlenku arsenu nie obserwuje się wczesnej śmiertelności obserwowanej u niektórych chorych leczonych tretinoiną i znanej pod nazwą zespołu kwasu retinowego, chociaż u niektórych wystąpiły objawy go przypominające i ustąpiły po odstawieniu cytostatyków podawanych wraz z trójtlenkiem arsenu [4]. Zespół kwasu retinowego polega na paradoksalnym zwiększeniu liczby krwinek białych we wstępnej fazie leczenia tretinoiną i nasileniu zespołu wewnętrznaczyniowego wykrzepiania, a także na gorączce, niewydolności oddechowej, zatrzymaniu wody i niewydolności nerek [6].



Chociaż tego typu danych jest bardzo mało, to istnieją chorzy z ostrą białaczką promielocytową, którzy nie reagują na trójtlenek arsenu. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, ale prawdopodobnie wiąże się z obecnością enzymu eliminującego jony arsenu z komórek.



DANE DOŚWIADCZALNE

SUGERUJĄCE INNE

ZASTOSOWANIA KLINICZNE


Jak wspomniano, wstępne chińskie doświadczenia kliniczne obejmujące ponad 1 tys. chorych wykazały, że większość nowotworów jest oporna na trójtlenek arsenu [1]. Niezwykła wrażliwość ostrej białaczki promielocytowej zarówno na tretinoinę, jak i na trójtlenek arsenu może sugerować, że istnieje jakaś charakterystyczna odmienność tego akurat nowotworu w reakcji na różne związki. Jednakże badania na białaczkowych liniach komórkowych wskazują, że trójtlenek arsenu indukuje apoptozę wielu z nich, w tym również linii z wysoką ekspresją genu oporności wielolekowej [10, 11]. Co więcej, trójtlenek arsenu zwiększa działanie STI-571 na komórki ostrych białaczek zawierające gen fuzyjny bcr-abl [12]. Pojedynczo działanie trójtlenku arsenu na inne komórki niż komórki ostrej białaczki promielocytowej wymaga jednak większych stężeń, których osiągnięcie in vivo będzie wymagać większych dawek niż te, stosowane w ostrej białaczce promielocytowej. Z kolei są również dane, że trójtlenek arsenu nie indukuje apoptozy komórek przewlekłej białaczki limfatycznej [13]. Z danych tych wynika więc, że trójtlenek arsenu może znaleźć zastosowanie w niektórych przypadkach innych białaczek szpikowych. Wiadomo również, że prowadzone są badania kliniczne w szpiczaku mnogim (informacja własna). Należy sądzić, że zostaną również wykonane badania na liniach komórkowych wyprowadzonych z różnych innych nowotworów po to, aby znaleźć dalsze zastosowania.



PODSUMOWANIE


Przydatność trójtlenku arsenu w ostrej białaczce promielocytowej wydaje się obecnie bezsporna. Jednakże nie oznacza to wcale, że jego miejsce w leczeniu tej białaczki jest określone. Obecnie jest on stosowany głównie w nawrotach tej białaczki po leczeniu pierwszorzutowym tretinoiną i chemioterapią. Należy oczekiwać, że w taki czy inny sposób trójtlenek arsenu zostanie włączony do leczenia pierwszorzutowego. Jest bowiem możliwe, że łączne zastosowanie tretinoiny, trójtlenku arsenu i chemioterapii nie tylko zwiększy odsetek uzyskiwanych remisji, ale umożliwi wyleczalność tej choroby.


PIŚMIENNICTWO

1. Shen Z-X, Chen G-Q, Ni J-H, Li X-S, Xiong S-M, Q Q-Y, Z J, Tang W, Sun G-L, Yang K-Q, Chen Y, Zhou L, Fang Z-W, Wang Y-T, Ma J, Zhang P, Zhang T-D, Chen S-J, Chen Z, Wang Z-Y. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 1997; 89: 3354-60.

2. Niu C, Yan H, Yu T, et al. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relepased acute promyelocytic leukemia patients. Blood 1999; 94: 3315-24.

3. Shen Y, Shen Z-X, Yan H, Chen J, Zeng X-Y, Li J-M, Li X-S, Wu W, Xiong S-M, Zhao W-L, Tang W, Wu F, Liu Y-F, Niu C, Wang Z-Y, Chen S-J, Chen Z. Studies on the clinical efficacy and pharmacokinetics of low-dose arsenic trioxide in the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia: a comparison with conventional dosage. Leukemia 2001; 15: 735-41.

4. Soignet SL, Maslak P, Wang Z-G, Jhanwar S, Calleja E, Dardashti LJ, Corso D, DeBlasio A, Gabrilove J, Schinberg DA, Pandolfi PP, Warrell RP, Jr. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 1998; 339: 1341-8.

5. Arsenic trioxide for leukaemia. WHO Drug Inform 2000; 14: 165.

6. Look AT. Arsenic and apoptosis in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 86-8.

7. Powell BL. Acute progranulocytic leukemia. Curr Op Oncology 2001; 13: 8-13.

8. Gallagher RE. Arsenic – New life for an old potion. N Engl J Med 1998; 339: 1389-91.

9. Shao W, Fanelli M, Ferrara FF, Riccioni R, Rosenauer A, Davison K, Lamph WW, Waxman S, Pelicci PG, LoCoco F, Avvisati G, Testa U, Peschle C, Gambacorti-Passerini C, Nervi C, Miller WH, Jr. Arsenic trioxide as an inducer of apoptosis and loss of PML/RAR (protein in acute promyelocytic leukemia cells. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 124-33.

10. Perkins C, Kim CN, Fang G, Bhalla KN. Arsenic induces apoptosis of multidrug-resistant human myeloid leukemia cells that express Bcr-Abl or overexpress MDR, MRP, Bcl-2, or Bcl-xl. Blood 2000; 95: 1014-23.

11. Jing Y, Dai J, Chalmers-Redman RME, Tatton WG, Waxman S. Arsenic trioxide selectively induces acute promyelocytic leukemia cell apoptosis via a hydrogen peroxide-dependent pathway. Blood 1999; 94: 2102-11.

12. Poronicu M, Nimmanapalli R, Nguyen D, Worthington E, Perkins C, Bhalla KN. Co-treatment with As2O3 enhance selective cytotoxic effects of STI-571 against Bcr-Abl-positive acute leukemia cells. Leukemia 2001; 15: 772-8.

13. Konig A, Wrazel L, Warrell RP Jr, Rivi R, Pandolfi PP, Jakubowski A, Gabrilove JL. Comparative activity of melarsoprol and arsenic trioxide in chronic B-cell leukemia lines. Blood 1997; 90: 562-70.


ADRES DO KORESPONDENCJI

prof. dr hab. n. med. Wiesław W. Jędrzejczak

Katedra i Klinika Hematologii,

Onkologii i Chorób Wewnętrznych

Akademii Medycznej w Warszawie

SP CSK

ul. Banacha 1a

02-097 Warszawa