Arterial hypertension in women in the menopausal period

Wstęp
Nadciśnienie tętnicze (NT) to cichy zabójca kobiet. Szacuje się, że choruje na nie 36–38% populacji kobiet w Polsce [1]. Aż w 95% przypadków jego przyczyna jest nieznana. Wśród pozostałych 5% (nadciśnienie tętnicze objawowe), częściej u kobiet niż u mężczyzn, przyczynami NT są choroby tarczycy (zarówno nadczynność, jak i niedoczynność), zwężenie tętnicy nerkowej na tle dysplazji włóknisto-mięśniowej, kolagenozy (toczeń rumieniowaty układowy, twardzina uogólniona), choroba Cushinga oraz pierwotny hiperaldosteronizm [2]. Ważny jest również problem tzw. wysokiego prawidłowego ciśnienia tętniczego, charakteryzującego się RR skurczowym 130–139 mm Hg lub RR rozkurczowym w granicach 85–89 mm Hg. U osób z takim ciśnieniem tętniczym występuje bowiem większe ryzyko rozwinięcia NT w przyszłości. Ciśnienie tętnicze rośnie wraz z wiekiem. U kobiet pomiędzy 30. a 65. rokiem życia skurczowe RR wzrasta średnio o 20 mm Hg, rozkurczowe RR zaś o 10 mm Hg. Wzrost skurczowego RR odbywa się dłużej – do 70., a nawet 80. roku życia, natomiast rozkurczowe RR zwiększa się do 6. dekady życia. Szacuje się, że NT występuje nawet u 65–75% osób w populacji powyżej 65. roku życia [3, 4]. Porównując kobiety z mężczyznami, do 49. roku życia na NT częściej chorują mężczyźni. Sytuacja zaczyna się szybko zmieniać po 50. roku życia, kiedy to wartości ciśnienia tętniczego zaczynają gwałtownie rosnąć u kobiet – tak, że już w 6. dekadzie życia są podobne lub wyższe niż u mężczyzn [5]. W przypadku NT szczególnie ważne są wczesna diagnoza oraz możliwie jak najszybsze wdrożenie właściwego leczenia. Świadomość zagrożenia, jakie niesie ze sobą NT, nie jest (niestety) powszechna. Choroby układu krążenia (ChUK), w tym i NT, nie są bowiem postrzegane jako najczęstsza przyczyna zgonów kobiet. Choć kobiety częściej niż mężczyźni wiedzą o swym NT, chętniej i skuteczniej leczą się z jego powodu, to jednak ciągle znaczący ich odsetek (15–39%) nie wie, że ma podwyższone ciśnienie tętnicze [6]. Warto wiedzieć, że przy tętniczym ciśnieniu skurczowym powyżej 150 mm Hg ryzyko zgonu kobiety zwiększa się 2,9-krotnie z powodu ChUK, natomiast podwyższone tętnicze ciśnienie rozkurczowe (>90 mm Hg) podwyższa to ryzyko 2-krotnie [7]. Nadciśnienie tętnicze wydaje się najważniejszym czynnikiem ryzyka udaru mózgu. Obliczono, że obniżenie tętniczego ciśnienia skurczowego o 5–6 mm Hg w ciągu 5 lat zmniejsza o 40% ryzyko zachorowania na udar mózgu i o 14% ryzyko choroby niedokrwiennej serca (ChNS). Jest to szczególnie istotne u osób starszych w przypadku istnienia tzw. izolowanego nadciśnienia skurczowego [8].
Patogeneza nadciśnienia tętniczego
Przyjmuje się, że wzrost ciśnienia tętniczego może być spowodowany wzrostem pojemności minutowej serca i/lub wzrostem całkowitego oporu obwodowego. Choć przeważa pogląd, że nie ma istotnych różnic w hemodynamice pomiędzy kobietami i mężczyznami, to kobiety przedmenopauzalne różnią się od mężczyzn wyższą pojemnością minutową, szybszą akcją serca i niższym oporem obwodowym, a ponieważ różnice te zanikają po menopauzie, za ich wystąpienie odpowiedzialne są steroidy płciowe [9]. Nadciśnienie tętnicze jest skutkiem interakcji pomiędzy czynnikami genetycznymi a środowiskowymi, z tym, że czynniki genetyczne są obwiniane za wystąpienie NT u 30–50% chorych. Przyczyny NT są różnorakie – u jego podłoża leży wiele różnych czynników, do których zalicza się: • układ adrenergiczny, • układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), • otyłość, • hiperinsulinemię i insulinooporność, • pomenopauzalny hipoestrogenizm. W przypadku kobiet po menopauzie szczególnie ważną rolę odgrywa otyłość i zespół oporności na insulinę. Według dostępnych danych krajowych 2/3 kobiet po menopauzie ma podwyższony BMI, a wzrost częstości otyłości (w tym otyłości wisceralnej) jest tendencją obserwowaną od wielu lat [10]. Otyłość zwiększa ryzyko NT 3–4-krotnie. W patomechanizmie NT wywołanego otyłością istotną rolę przypisuje się wzrostowi pojemności minutowej, zwiększeniu aktywności układów RAA i adrenergicznego oraz insulinooporności i hiperinsulinemii (występujących u 50% pacjentek) u kobiet z BMI >30 kg/m² [11]. Wzrost aktywności adrenergicznej w ośrodkowym układzie nerwowym skutkuje: • w nerkach retencją sodu i wody, • w naczyniach przerostem mięśniówki, przewagą wazokonstrykcji i upośledzeniem wazodilatacji – następuje zwiększenie stężenia endoteliny 1 (ET-1), zwiększenie stężenia wapnia w komórkach, • stymulacją insulinooporności i hiperinsulinemii (mechanizm presyjnego działania nie do końca poznany); hiperinsulinemia jest czynnikiem ryzyka naczyniowego szczególnie istotnym dla mężczyzn, a kobiety są chronione przed powikłaniami (prawdopodobnie) przez estrogeny [12–14]. Estrogeny a ciśnienie tętnicze Estrogeny odgrywają ważną rolę w układzie krążenia. W okresie menopauzy, kiedy wytwarza się fizjologiczny stan hipoestrogenizmu, dochodzi do wyraźnych, niestety, niekorzystnych zmian hemostatycznych. Z punktu widzenia rozwoju NT do najważniejszych (estrogenozależnych) zmian należą [15–17]: • upośledzenie funkcji ściany naczyniowej, czego konsekwencją jest wzrost oporu naczyniowego i zwiększenie ciśnienia tętniczego (a także szybszy rozwój miażdżycy): – zmniejszenie produkcji NO i PGI2 przez komórki śródbłonka, – blokowanie kanałów wapniowych, – zwiększenie syntezy ET-1, jak również reniny i angiotensyny II (aktywacja układu RAA), zwiększona proliferacja miocytów naczyń, – zwiększona produkcja kolagenu i elastyny; • zaburzenia w gospodarce węglowodanowej prowadzące do upośledzenia tolerancji glukozy i rozwoju cukrzycy typu 2: – zmniejszona wrażliwość na insulinę, – częściej rozwija się otyłość typu androidalnego, – pojawia się insulinooporność i hiperinsulinemia.
Powikłania narządowe nadciśnienia tętniczego
Nadciśnienie tętnicze daje szereg powikłań narządowych, z wyraźną różnicą pomiędzy płciami. Już prawie 100 lat temu stwierdzono, że rokowanie (tu: występowanie powikłań narządowych) u kobiet z nadciśnieniem tętniczym jest lepsze niż u mężczyzn. Wyjątek stanowi zawał mięśnia sercowego, obciążony gorszym rokowaniem u płci pięknej [18]. Nadciśnienie tętnicze jest uważane za główny czynnik rozwoju zmian miażdżycowych, a selektyny odgrywają zasadniczą rolę w inicjacji tego procesu. Badacze japońscy oznaczali surowicze stężenia rozpuszczalnych molekuł adhezyjnych u osób z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym (ale bez cukrzycy, hiperlipemii, otyłości), a następnie stosowali u nich w ciągu roku leczenie przeciwnadciśnieniowe w postaci blokera kanału wapniowego – benidypiny. Stwierdzili, że w porównaniu z grupą kontrolną osoby z nadciśnieniem tętniczym charakteryzują się znacząco większymi, wyjściowymi stężeniami E-selektyny i P-selektyny (przy braku różnic w stężeniach innych molekuł adhezyjnych – L-selektyny, VCAM-1 i ICAM-1). Zastosowane leczenie hipotensyjne wywołało oczekiwany spadek ciśnienia tętniczego oraz zmniejszenie stężeń E-selektyny i P-selektyny. Zmniejszenie stężeń obu tych selektyn korelowało z wartościami ciśnienia rozkurczowego (brak było wpływu leczenia na poziomy trzech pozostałych, wymienionych uprzednio, molekuł adhezyjnych) [19]. Nitenberg uważa, że wzrost ciśnienia tętniczego generuje funkcjonalne i strukturalne zmiany w śródbłonku naczyniowym, co we wczesnych fazach manifestuje się upośledzeniem zależnej od endotelium wazodilatacji. Zmniejszenie produkcji NO jest głównym przejawem tego zjawiska, a wywołujący to spadek aktywności NOS może wynikać z deficytu L-argininy (substratu do produkcji NO), inhibicji NOS przez dimetyloargininę lub deficytu kofaktora – tetrahydrobiopteryny (BH4). Czynnikiem determinującym wydaje się jednak stres oksydacyjny i powstające w jego wyniku wolne rodniki, które łącząc się z NO, tworzą peroksynitraty (ONOO–). W dalszych etapach wywołanego nadciśnieniem procesu aterogenezy dochodzi do aktywacji czynnika jądrowego kB (ang. nuclear factor-kB – NF-kB), który kontroluje geny szeregu protein i powoduje u kobiet z NT m.in. zwiększenie stężeń PAI-1 (co jest zgodne z obserwacjami własnymi), E-selektyny (również zgodność z wynikami własnymi), innych molekuł adhezyjnych (m.in. MCP-1), jak również zwiększenie stężeń angiotensynogenu i receptora AT1 (pobudzenie układu współczulnego), prozapalnych cytokin (interleukiny, TNF-α) oraz czynników wzrostu. Ta endotelialna dysfunkcja, będąca pochodną nadciśnienia tętniczego, jest czułym markerem przyszłych powikłań sercowo-naczyniowych [20]. Najważniejsze powikłania NT dotyczą naczyń mózgu i serca, scharakteryzowano je poniżej.
Udary mózgu
Nadciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko zarówno niedokrwiennego, jak i krwotocznego udaru mózgu. U kobiet jest to wzrost ponad 2-krotny, a ryzyko wystąpienia udaru koreluje z wiekiem pacjentek [21]. Zastosowanie terapii hipotensyjnej w grupie kobiet po 50. roku życia zmniejsza częstość udarów o 50–75%.
Choroba niedokrwienna serca (ChNS)
Nadciśnienie tętnicze to jeden z trzech głównych czynników ryzyka ChNS. Obserwuje się wyraźnie dodatnią korelację pomiędzy wartościami zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego a ChNS [22]. Nadciśnienie tętnicze zwiększa 2–3-krotnie zachorowalność na ChNS i śmiertelność z jej powodu. Choć ChNS pojawia się średnio 10 lat później u kobiet niż u mężczyzn, a zawał serca (lub nagły zgon z jego powodu) 20 lat później, to (pomimo tego) ChNS jest najczęstszą przyczyną zgonów kobiet [23]. Przerost lewej komory serca (PLKS) Przerost lewej komory serca pojawia się u 20–50% kobiet chorujących na NT. Dodatnią korelację obserwuje się pomiędzy PLKS i czasem trwania NT, PLKS i wysokością NT oraz PLKS i wiekiem pacjentek. Niższym od mężczyzn wskaźnikiem masy lewej komory serca (a także wyższą frakcją wyrzutową i kurczliwością mięśnia sercowego) kobiety różnią się tylko w okresie przed menopauzą – sugeruje to dodatnio-inotropowy wpływ estrogenów na serce [24].
Niewydolność serca (NS)
Nadciśnienie tętnicze to jedna z najpoważniejszych przyczyn zastoinowej niewydolności serca. Częstość NS wzrasta wraz z wiekiem, a po 60. roku życia podwaja się z każdą dekadą (po 80. roku życia występuje już u 10% pacjentów). U kobiet NT zwiększa ryzyko wystąpienia zastoinowej NS 3-krotnie. Na szczęście (dla kobiet) NS pojawia się u nich w późniejszym wieku – trzeba pamiętać, że diagnoza tego schorzenia to nadal bardzo poważne rokowanie, gdyż w ciągu 5 lat od ustalenia rozpoznania umiera ponad 2/3 kobiet [23].

Nadciśnienie tętnicze w okresie menopauzy – badania własne
Z badań przeprowadzonych w latach 2002–2006 w Klinice Ginekologii i Chorób Menopauzy ICZMP w Łodzi wynika, że ciśnienie tętnicze pacjentek menopauzalnych – zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe – wykazuje silną, liniową zależność ze stężeniem E-selektyny, co wyraźnie łączy ciśnienie tętnicze (tu: nadciśnienie) z rozwojem procesów miażdżycowych naczyń. Wykazano ponadto słaby, liniowy trend pomiędzy ciśnieniem skurczowym a stężeniem PAI-1, co świadczy o upośledzeniu procesów fibrynolitycznych (i co za tym idzie, zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym) u kobiet z podwyższonym skurczowym ciśnieniem tętniczym. Pierwszą z powyższych obserwacji potwierdzają doniesienia autorów brytyjskich, gdzie mowa jest o statystycznie znamiennej zależności pomiędzy ciś-nieniem tętniczym a stężeniem E-selektyny kobiet (co ciekawe, w badaniu tym brak było podobnych korelacji ciśnienia tętniczego z innymi molekułami adhezyjnymi – VCAM-1, ICAM-1 i P-selektyną) [25].
Antykoncepcja hormonalna a nadciśnienie tętnicze
Problem z NT w przypadku najpopularniejszej formy antykoncepcji, jaką jest dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna (DTA), jest kluczowy, ponieważ NT stanowi przeciwwskazanie dla tej formy antykoncepcji. Wyjątek to DTA z drospirenonem (DRSP) – progestagenem mającym aktywność antymineralokortykoidową (ryc. 1.). Porównując wpływ dwóch typów DTA na ciśnienie tętnicze, stwierdzono, że kombinacja 30 mcg EE/3 mg DRSP w porównaniu z kombinacją 30 mcg EE/150 mcg LNG powoduje po 6 mies. przyjmowania znaczący statystycznie spadek zarówno masy ciała, jak i RR [26]. Pozostałe hormony stosowane w DTA, przede wszystkim etynyloestradiol (EE), generują, w wyniku tzw. efektu pierwszego przejścia przez wątrobę (i braku aktywności antymineralokortykoidowej składowej progestagennej), aktywację układu RAA (ryc. 2.). W dostępnych obecnie w Polsce innych formach antykoncepcji hormonalnej – minitabletka progestagenna (dezogestrel), iniekcje domięśniowe z progestagenu (MPA) – brak jest hormonu (tu: progestagenu) bez powinowactwa do receptorów mineralokortykoidowych (optymalną właściwością byłaby wspomniana powyżej aktywność antymineralokortykoidowa, antagonizująca działanie aldosteronu). Wchodząca obecnie na polski rynek forma antykoncepcji w postaci uwalniających hormony pierścieni pochwowych, może być – w kontekście problematyki NT – dobrą alternatywą dla kobiet menopauzalnych.
Terapia hormonalna okresu menopauzy a nadciśnienie tętnicze Pomimo że w znaczącym odsetku przyczyna nadciśnienia tętniczego pozostaje nieznana, za ważny w patogenezie tego schorzenia uznaje się układ RAA. Zwiększenie ekspresji receptora AT1 tego układu w okresie menopauzy niekorzystnie odbija się na funkcji układu RAA, co ma wpływ na wzrost liczby incydentów sercowo-naczyniowych w tym okresie [27]. Uważa się, że angiotensyna II poza wpływem na hemodynamikę (powoduje silny skurcz naczyń) ma również – przez swe działanie mitogenne, prozakrzepowe czy nasilające stres oksydacyjny – uszkadzający wpływ na ścianę naczyniową, odgrywa więc ważną rolę w procesach aterogenezy [28]. Doustna HT poprzez efekt pierwszego przejścia przez wątrobę może nasilać syntezę angiotensynogenu, co w konsekwencji zwiększa aktywność układu RAA. Natomiast estradiol podawany przezskórnie nie zwiększa aktywności układu RAA, a wywierając działanie wazodilatacyjne, może nawet obniżać ciśnienie tętnicze [29]. W metaanalizie dokonanej przez Muecka i wsp. ciśnienie tętnicze obniżyło się w czasie przezskórnej HT w 11 z 13 badań, podczas gdy przy stosowaniu doustnej HT obniżenie ciśnienia uzyskano tylko w 4 z 11 przeprowadzonych badań [30]. Wszystko to świadczy o tym, że dla wielu menopauzalnych kobiet z podwyższonym ciśnieniem tętniczym przezskórna HT może być optymalną opcją leczenia hormonalnego. Przezskórna HT, poza brakiem efektu pierwszego przejścia, generuje m.in. większy wzrost stężeń NO niż doustna HT [31]. Podobnie jak w przypadku DTA, także wprowadzenie DRSP do HT korzystnie zmienia problematykę kobiet menopauzalnych z NT. DRSP synergistycznie współdziała z lekami hipotensyjnymi, a stosowany w połączeniu z 17beta-E2 korzystnie wpływa na obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego) u kobiet po menopauzie leczonych enalaprilem z powodu nadciśnienia tętniczego [32]. Drospirenon działa również synergistycznie z tiazydowymi diuretykami oraz z antagonistami receptora I typu dla angiotensyny II. Najmniejsza efektywna hipotensyjna dawka DRSP to 2 mg/dobę [33]. Drospirenon stosowany z estradiolem, jako HT (kombinacja 1 mg E2/2 mg DRSP), u kobiet po menopauzie powodował już po 28 dniach spadek zarówno ciśnienia skurczowego (o 1,8 mm Hg), jak i rozkurczowego (o 3,8 mm Hg), natomiast zastosowanie tej niskodawkowej HT u kobiet z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym spowodowało w tym samym czasie jeszcze większy spadek RR skurczowego i rozkurczowego, odpowiednio o 12,5 mm Hg i 9,4 mm Hg [26]. Stąd też DRSP (słusznie) nazwany został progestagenem dla pomenopauzalnych kobiet z NT.

Leczenie nadciśnienia tętniczego w okresie menopauzy
Terapię u osób z NT należy rozpoczynać od działań niefarmakologicznych, do których zalicza się zwiększenie aktywności fizycznej, redukcję masy ciała i utrzymanie prawidłowego BMI, obniżenie podaży sodu do 100 mEq/dobę, rzucenie palenia oraz ograniczenie spożycia alkoholu do 15–30 g/dobę. Ta modyfikacja trybu życia jest u kobiet mniej efektywna niż u mężczyzn, a powodem jest tu głównie niedostateczna redukcja masy ciała oraz obniżona aktywność fizyczna. Kobiety lepiej reagują na modyfikacje dietetyczne, w tym na ograniczenie podaży sodu [34]. Jeśli powyższe metody zawodzą, do terapii włącza się środki farmakologiczne. W leczeniu NT z powodzeniem stosuje się następujące grupy leków: • diuretyki, • -adrenolityki, • β-adrenolityki, • blokery wolnych kanałów wapniowych, • agoniści receptorów imidazolowych, • inhibitory ACE, • antagoniści receptorów angiotensyny II. Nie wykazano różnic zależnych od płci w skuteczności działania powyższych leków hipotensyjnych. Dla kobiet menopauzalnych zalecane jest stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, ponieważ leki te wywierają dodatkowe działanie kardioprotekcyjne, zmniejszają ryzyko chorób nowotworowych, hamują postęp osteoporozy, są neutralne metabolicznie (lub nawet działają korzystnie) w stosunku do zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej (co często obserwuje się po menopauzie), nie interferują z HT. Objawem ubocznym obserwowanym częściej u kobiet jest natomiast suchy kaszel [35, 36]. Uzasadnione jest również stosowanie leków moczopędnych, ponieważ kobiety po menopauzie są często otyłe i mają skłonność do retencji wody. Diuretyki zmniejszają ponadto częstość udarów mózgu, zastoinowej niewydolności serca, incydentów wieńcowych, a hamując wydalanie wapnia z moczem, korzystnie wpływają na kości (polecany jest w szczególności indapamid, gdyż w przeciwieństwie do innych leków moczopędnych nie wpływa na metabolizm) [37].

Piśmiennictwo
1. Krupa-Wojciechowska B, Zdrojewski T, Pieńkowski R i wsp. Znajomość własnego ciśnienia tętniczego krwi przez dorosłych Polaków. Wyniki reprezentatywnego sondażu wrzesień 1997. Nadciśnienie Tętnicze 1997; 1: 94-100. 2. Suchecka-Rachoń K. Nadciśnienie tętnicze w okresie przed- i pomenopauzalnym. W: Choroby serca u kobiet. Świątecka G (red.). Via Medica, Gdańsk 2000; 263-81. 3. Dannenberg AL, Garrison RJ, Kannel WB. Incidence of hypertension in the Framingham Study. Am J Public Health 1988; 786: 676-9. 4. Belanger A, Cupples LA, D’Agostno RB. Means of each examination and inter-examination consistency of specified characteristics: Framingham Heart Study; 30-year follow-up. National Institutes of Health, Public Health Service Washington 1988; 2970-80. 5. Staessen J, Bulpitt C, Fagard R. Isolated systolic hypertension in the elderly. J Hypertens 1990; 8: 393-405. 6. Rywik S. Wybrane problemy z epidemiologii nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 1998; 7 (supl.): 3-12. 7. Program POL-MONICA. Kompleksowa ocena stanu zdrowia ludności Warszawy i jego zmian w latach 1984–1990. Instytut Kardiologii, Warszawa 1993. 8. Collins R, Peto R, Mac Mahon S. Blood pressure, stroke and coronary heart disease: Part 2: Short-term reduction in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38. 9. Messerli FH, Garavaglia GE, Schmieder RE, et al. Disparate cardiovascular findings in men and women with essential hypertension. Ann Intern Med 1987; 107: 158-61. 10. Pertyński T, Stetkiewicz T. Perimenopauza. W: Diagnostyka i terapia wieku menopauzalnego. Pertyński T (red.). Urban & Partner, Wrocław 2004; 313-22. 11. MacMahon S, Cutler J, Brittain E, et al. Obesity and hypertension: epidemiological and clinical issues. Eur Heart J 1987; 8 (suppl. B): 57-70. 12. Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia. A link between hypertension obesity and glucose intolerance. J Clin Invest 1985; 75: 809-17. 13. Modan M, Or J, Karasik A, et al. Hyperinsulinemia, sex and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 1991; 84: 1165-75. 14. Fontbonne A. Insulin: A sex hormone for cardiovascular risk? Circulation 1991; 84: 1442-4. 15. Dembińska-Kieć A. Gospodarka lipidowa po menopauzie. Pol Arch Med Wewn 1998; 100: 211-9. 16. Suzuki M, Ikebuchi M, Shinozaki K, et al. Mechanism and clinical implication of insulin resistance syndrome. Diabetes 1996; 45 (suppl 3): 52-4. 17. Colditz GA, Willett WC, Stampfer FE, et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1987; 316: 1105-10. 18. Marrugat JM, Sala J, Masia R, et al. Mortality differences between men and women following first myocardial infarction. JAMA 1998; 280: 1405-9. 19. Sanada H, Midorikawa S, Yatabe J, et al. Elevation of serum soluble E- and P-selectin in patients with hypertension is reversed by benidipine, a long-acting calcium channel blocker. Hypertens Res 2005; 28: 871-8. 20. Nitenberg A. Hypertension, endothelial dysfunction and cardiovascular risk. Arch Mal Coeur Vaiss 2006; 99: 915-21. 21. Insua JT, Sacks HS, Lau TS, et al. Drug treatment of hypertension in the elderly; a meta-analysis. Ann Intern Med 1994; 121: 355-62. 22. Van den Hoogen P, van Popele N, Feskens E, et al. Blood pressure and risk of myocardial infarction in elderly men and women: the Rotterdam Study. J Hypertens 1999; 17: 1373-8. 23. Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991; 121: 951-7. 24. Prelevic GM, Beljic T. The effect of estrogen and progestogen replacement therapy on systolic flow velosity in healthy postmenopausal women. Maturitas 1994; 29: 37-44. 25. Miller MA, Kerry SM, Cook DG, Cappuccio FP. Cellular adhesion molecules and blood pressure: interaction with sex in a multi-ethnic population. J Hypertens 2004; 22: 705-11. 26. Oelkers WH. Drospirenone in combination with estrogens: for contraception and hormone replacement therapy. Climacteric 2005; 8 (suppl. 3): 19-27. 27. Nickenig G, Stablein A, Wassmann S, et al. Acute effects of ACE inhibition on coronary endothelial function. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000; 1: 361-4. 28. Nicholls MG, Robertson JL. The renin-angiotensin system in the year 2000. J Hum Hypertens 2000; 14: 649-66. 29. Modena MG, Molinari R, Muia N Jr, et al. Double-blind randomized placebo controlled study of transdermal estrogen replacement therapy on hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 1999; 12: 1000-8. 30. Mueck AO, Seeger H. Effect of hormone therapy on BP in normotensive and hypertensive postmenopausal women. Maturitas 2004; 49: 189-203. 31. Kurtay G, Ozmen B, Erguder I. A comparison of effects of sequential transdermal administration versus oral administration of estradiol plus noretisterone acetate on serum NO levels in postmenopausal women. Maturitas 2006; 53: 32-8. 32. Preston R, Alonso A, Panzitta D, et al. Additive effect of drospirenone/ 17beta-estradiol in hypertension in postmenopausal women receiving enalapril. Am J Hypertens 2002; 15: 816-22. 33. Mallareddy M, Hanes V, White WB. Drospirenone, a new progestogen, for postmenopausal women with hypertension. Drugs Aging 2007; 24: 453-66. 34. Nestel PJ, Clinton PM, Noakes M, et al. Enhanced blood pressure response to dietary salt in elderly women, especially those with small waist/hip ratio. J Hypertens 1993; 11: 1387-94. 35. Stajszczyk M, Gmiński J. leczenie nadciśnienia u kobiet po menopauzie. Przegl Lek 1997; 54: 789-92. 36. Koch B, Oparil S, Stimpel M. Co-administration of an ACE-inhibitor (moexipril) and hormonal replacement therapy in postmenopausal women. J Hum Hypertens 1999; 13: 337-42. 37. Suchecka-Rachoń K. Nadciśnienie tętnicze u kobiet. W: Choroby serca u kobiet. Świątecka G (red.). Via Medica, Gdańsk 2000; 261-81.