Artykuł oryginalny
Analiza dolegliwości dyspeptycznych u pacjentów leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca

Wstęp
Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca wymagają przewlekłego stosowania leków, często od momentu rozpoznania choroby do końca życia. Przewód pokarmowy, jako pierwsze ogniwo farmakokinetyki tych leków, jest szczególnie narażony na ich negatywne działanie. Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca to: 1. Leki przeciwkrzepliwe (leki hamujące osoczowe czynniki krzepnięcia oraz leki przeciwpłytkowe): • kwas acetylosalicylowy (ASA) – inhibitor cyklooksygenazy (COX), blokuje syntezę tromboksanu A2 w płytkach, przez co hamuje nieodwracalnie ich agregację, hamuje także syntezę interleukiny 6 oraz aktywność śródbłonkowych inhibitorów tlenku azotu [1]; • tiklopidyna – działa na zasadzie blokowania receptora dla ADP na powierzchni płytek, jej natychmiastowe działanie polega na efekcie fibrynolitycznym, tj. skracaniu czasu lizy skrzepu euglobulinowego oraz poprzez wzrost poziomu tkankowego aktywatora plazminogenu [2]; może być stosowana zamiennie w przypadku przeciwwskazań do przyjmowania kwasu acetylosalicylowego, ale zwykle zaleca się łączne podawanie obu tych leków [2]; • klopidogrel – nowsza pochodna tienopirydyn, o znacznie silniejszym i szybszym działaniu fibrynolitycznym i przeciwpłytkowym, przy równocześnie mniejszej liczbie działań niepożądanych [2]; • antagoniści glikoproteinowego receptora płytkowego IIb/IIIa (abciksimab, eptifibatide, tirofiban) stosowani w niestabilnej chorobie wieńcowej, hamują adhezję i agregację płytek, zapobiegając wiązaniu z nimi fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząstek adhezyjnych, ograniczając powikłania niedokrwienne po PCI; leki te stosowane są łącznie z aspiryną i heparyną po zabiegach angioplastyki naczyń wieńcowych [2]; • heparyna – cechuje się złożonym mechanizmem działania, ponieważ wpływa na fibrynolizynę oraz hamuje pośrednio tworzenie tromboplastyny, poprzez wpływ na kofaktor krzepnięcia (antytrombina III) i jego zmianę w szybkodziałający inhibitor aktywacji czynników III, V, IX, X, XI i XII; hamuje także czynność trombocytów, zwiększa przepuszczalność ściany naczyniowej, wpływa na późne reakcje nadwrażliwości oraz bierze udział w regulacji angiogenezy [3]. • acenokumarol – hamuje karboksylację licznych reszt kwasu glutaminowego w łańcuchu polipeptydowym prekursorów czynników II, VII, IX, X, białka C [3], co zakłóca zewnątrzpochodny tor krzepnięcia [3]. • streptokinaza i alteplasa – leki fibrynolityczne, streptokinaza tworzy z plazminogenem kompleks, przekształcając go z nieaktywnej formy w aktywną – plazminę (enzym proteolityczny) – rozkładającą włóknik i zakrzepy; alteplasa to glikoproteina aktywująca plazminogen dopiero po połączeniu się z włóknikiem [4]. 2. Statyny. 3. Leki beta-adrenergiczne. 4. Antagoniści wapnia. 5. Azotany. 6. Inhibitory konwertazy angiotensyny. Do powikłań żołądkowo-jelitowych ww. leków zalicza się: • mało groźną dyspepsję, bóle w nadbrzuszu, dyskomfort, zgagę, nudności i odbijania, • potencjalnie śmiertelne krwawienia i perforację z wrzodów żołądka i dwunastnicy [5].
Cel pracy
1. Analiza częstości występowania lub nasilenia dolegliwości dyspeptycznych w grupie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (leczonych i nieleczonych koronaroplastyką) w porównaniu z grupą kontrolną. 2. Analiza częstości nasilenia dolegliwości po stosowaniu poszczególnych grup leków kardiologicznych oraz w zależności od czasu trwania leczenia.
Materiał i metody
Do badania włączono 150 pacjentów, w wieku od 17 do 86 lat, leczonych w Katedrze i Klinice Kardiologii i Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu oraz Klinicznym Oddziale Kardiologii i Kardiochirurgii 10. Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy. Wśród badanej grupy 100 osób miało rozpoznaną chorobę niedokrwienną serca, 50 należało do grupy kontrolnej (pacjenci hospitalizowani na oddziałach kardiologicznych, bez objawów charakterystycznych dla choroby niedokrwiennej serca, a leczeni m.in. z powodu nadciśnienia tętniczego, zaburzeń rytmu, diagnozowani z powodu zasłabnięć lub omdleń). Pacjenci zakwalifikowani do badania wypełniali ankietę. Pytania ankietowe dotyczyły m.in. wieku, płci, miejsca zamieszkania, masy ciała i wzrostu badanych, czasu trwania choroby niedokrwiennej serca, rodzaju i czasu przyjmowanych poszczególnych grup leków kardiologicznych, leczenia angioplastyką wieńcową, występowania dolegliwości, takich jak: bóle brzucha, zgaga, odbijania, kwaśny smak w ustach, nudności i wymioty, oraz nasilenia ww. objawów po włączeniu leków kardiologicznych. Pacjentów podzielono na 3 grupy: I grupa – 50 pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, leczonych koronaroplastyką. II grupa – 50 pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, nieleczonych koronaroplastyką. III grupa – kontrolna (50 pacjentów). Stosowanie poszczególnych grup leków określano również w zależności od wystąpienia bądź nasilenia dolegliwości z przewodu pokarmowego od czasu zastosowania leków kardiologicznych. Badanych podzielono na 2 grupy: Grupa A – pacjenci, u których nastąpiło nasilenie dolegliwości z przewodu pokarmowego po wprowadzeniu leków kardiologicznych – 37 pacjentów. Grupa B – pacjenci, u których nie nastąpiło nasilenie dolegliwości z przewodu pokarmowego po wprowadzeniu leków kardiologicznych – 63 pacjentów. Zebrane dane liczbowe opracowano statystycznie przy wykorzystaniu programu SAS/STAT [6].
Wyniki
Wśród 150 badanych pacjentów było: 67% mężczyzn i 33% kobiet, w mieście mieszkało 80% pacjentów, a na wsi 20%, średni wiek w badanej grupie wynosił 59,6 roku i mieścił się w przedziale od 17 do 86 lat. Średnia wartość BMI to 26,9, a średnia długość leczenia z powodu choroby niedokrwiennej serca – 42,3 mies. Wśród badanej grupy wykazano, że u pacjentów leczonych koronaroplastyką istotnie statystycznie częściej stosowano takie leki, jak kwas acetylosalicylowy, klopidogrel i tiklopidyna. W grupie I kwas acetylosalicylowy był stosowany w 100%, a w grupie II w 84%. Przyczyną niestosowania ASA u pacjentów z II grupy było uczulenie bądź – w dwóch przypadkach – odstawienie z powodu choroby wrzodowej. W grupie pacjentów leczonych plastyką wieńcową klopidogrel zastosowano w 64% (w grupie II w 8%), a tiklopidynę w 56% przypadków (w grupie II w 28%). Acenokumarol statystycznie częściej był stosowany u pacjentów nieleczonych koronaroplastyką (20% w porównaniu z 4% w grupie I). Leczenie fibrynolityczne było również istotnie statystycznie częściej stosowane u pacjentów nieleczonych koronaroplastyką, tj. w 38% przypadków (u pacjentów leczonych zabiegowo 16% przypadków). Pacjenci objęci badaniami leczeni byli z powodu choroby niedokrwiennej serca kilka lat. W tym czasie niektórzy przebyli zawał serca, leczony fibrynolitycznie, niezależnie od tego, że w późniejszym czasie byli leczeni zabiegowo. Analizując częstość stosowania takich leków, jak: beta-blokery, blokery kanałów wapniowych, inhibitory konwertazy angiotensyny II, nitraty i statyny, nie wykazano istotnych statystycznie różnic, chociaż obserwowano, że beta-blokery częściej stosowano w grupie II, pozostałe leki w grupie I. Dokładną analizę przedstawiono w tabeli I i na ryc. 1. Dolegliwości dotyczące przewodu pokarmowego istotnie statystycznie częściej obserwowano wśród pacjentów leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca niż w grupie kontrolnej (54% badanych w grupie I, 56% w grupie II, 26% w grupie III). Nie obserwowano natomiast istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą pacjentów leczonych i nieleczonych koronaroplastyką (między grupą I i II). Takie objawy jak bóle brzucha i zgaga występowały statystycznie częściej w grupie I i II niż w grupie III (bóle brzucha w grupie I – 34%, II – 36%, III – 18%, zgaga w grupie I – 50%, II – 34%, III – 20%). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą I i II. Analizując takie dolegliwości, jak puste odbijania, nudności, wymioty i kwaśny smak w ustach, nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości ich występowania, chociaż częściej obserwowano ww. objawy wśród pacjentów leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca niż w grupie kontrolnej, nudności i kwaśny smak w ustach najczęściej w grupie I, a puste odbijania i wymioty w grupie II. Dokładną analizę przedstawiono w tabeli II i na ryc. 2. Wśród 100 pacjentów leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca 37% zgłaszało wystąpienie bądź nasilenie dolegliwości po włączeniu leków kardiologicznych. Pacjenci, u których nastąpiło nasilenie dolegliwości, najczęściej przyjmowali kwas acetylosalicylowy (92%), inhibitory konwertazy angiotensyny II (83,78%), beta-blokery (75,68%), statyny (64,86%), następnie tiklopidynę (37,84%), nitroglicerynę (24,32%), klopidogrel (29,73%), acenokumarol (16,22%) i Ca-blokery (8,11%). Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości stosowania poszczególnych grup leków u pacjentów, u których nastąpiło nasilenie dolegliwości z przewodu pokarmowego po włączeniu leków kardiologicznych. Dokładną analizę przedstawiono w tabeli III i na ryc. 3. Przeciętny czas leczenia pacjentów, u których nastąpiło nasilenie dolegliwości po włączeniu leków kardiologicznych, wynosił 60 mies., przy dość dużej różnicy w czasie leczenia pomiędzy poszczególnymi pacjentami (zmienności Q25–Q75), która wynosiła 120 mies. U osób bez nasilenia dolegliwości przeciętny czas leczenia wynosił 24 mies., a rozpiętość czasu terapii 71 mies. Odnotowano istotną statystycznie różnicę między medianami czasu leczenia pacjentów z obu grup. Dokładną analizę przedstawiono w tabeli IV i na ryc. 4.
Dyskusja
Choroba niedokrwienna serca, a zwłaszcza zawał serca, wiąże się z koniecznością stosowania leków przez wiele lat. W badaniach własnych wykazano, że istotnie statystycznie częściej stosowano takie leki, jak kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tiklopidynę u pacjentów leczonych koronaroplastyką. Kwas acetylosalicylowy w grupie I był stosowany w 100%, a w grupie II w 84% przypadków. Pokrywa się to z doniesieniami innych autorów. Według Jayaprakasha i wsp. 90% pacjentów z chorobą niedokrwienną serca stosuje aspirynę [7]. W badanej grupie 6% pacjentów musiało przerwać leczenie kwasem acetylosalicylowym (uczulenie lub choroba wrzodowa). Według Rdzanka i wsp. konieczność zaprzestania leczenia ASA z powodu powikłań żołądkowo-jelitowych wynosiła 14,5% [8], wg McCarthy’ego 12% [9]. W grupie pacjentów leczonych plastyką wieńcową klopidogrel stosowany był w 64%, a tiklopidyna w 56% przypadków. Acenokumarol statystycznie częściej był stosowany u pacjentów nieleczonych koronaroplastyką (20%). Według Jankowskiego i wsp. częstość stosowania leków przeciwpłytkowych waha się w zależności od ośrodka od 80% do 97% [10]. W badaniach własnych dolegliwości z przewodu pokarmowego (bóle brzucha, zgaga) istotnie statystycznie częściej obserwowano wśród pacjentów leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca niż w grupie kontrolnej (54–56%). W przytoczonym piśmiennictwie większość autorów podaje niższy odsetek dolegliwości żołądkowo-jelitowych u pacjentów. Według np. Reguły i Szechińskiego bóle brzucha u pacjentów przyjmujących NLPZ występują u 5–50% [11, 12], wg Wisłowskiej u 10–40% [13], wg McCarthy’ego w 8–61% przypadków [9]. Tiklopidyna i ASA wg Rdzanka i wsp. powoduje powikłania żołądkowo-jelitowe u 60%, sama tiklopidyna u 20% pacjentów [8]. Soleta i wsp. po tiklopidynie i klopidegrolu obserwowali objawy u 2% leczonych [14]. W badaniach własnych 37% pacjentów zgłaszało wystąpienie bądź nasilenie dolegliwości po włączeniu leków kardiologicznych. Pacjenci, u których nastąpiło nasilenie dolegliwości, najczęściej przyjmowali kwas acetylosalicylowy (92%), inhibitory konwertazy angiotensyny II (83,78%), beta-blokery (75,68%), statyny (64,86%), następnie tiklopidynę (37,84%), nitroglicerynę (24,32%), klopidogrel (29,73%), acenokumarol (16,22%) i Ca-blokery (8,11%). Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości stosowania poszczególnych grup leków wśród pacjentów, u których nastąpiło nasilenie dolegliwości z przewodu pokarmowego oraz nie nastąpiło po włączeniu leków kardiologicznych. Wśród dostępnego piśmiennictwa nie ma jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy dana grupa leków nasila bardziej niż inna objawy ze strony przewodu pokarmowego. Według np. Bertranda i wsp. po klopidogrelu obserwuje się mniej powikłań żołądkowo-jelitowych niż po innych lekach [8]. Salvatierra i wsp. obserwowali owrzodzenia żołądka i dwunastnicy znacznie częściej u pacjentów przyjmujących NLPZ [15]. Harker i wsp. obserwowali natomiast częściej objawy dyspeptyczne i zapalenie żołądka po klopidogrelu [16]. Znacznie rzadziej obserwowano powikłania, gdy zastosowano IPP. Chan i wsp. wykazali nawrót wrzodu krwotocznego u 13 z 161 leczonych klopidogrelem i u 1 ze 159 leczonych ASA i IPP [17]. Pińol uważa, że połączenie aspiryny i esomeprazolu daje mniej powikłań niż leczenie klopidogrelem [18]. Ng i wsp. nie wykazali różnicy w częstości nawrotu zapalenia błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy, choroby wrzodowej i krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych aspiryną (42%) oraz pacjentów, u których przerwano leczenie ASA i rozpoczęto klopidogrelem (45%) [19]. Ng i wsp. wykazali podwyższone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących klopidogrel w stosunku do pozostałych leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca (22:12%) [20]. Harker i wsp. nie wykazali różnic istotnych statystycznie w krwawieniu po aspirynie (2,66%) i klopidogrelu (1,99%) [16]. Według Forka i wsp. nie było istotnych różnic w zastosowaniu samego klopidogrelu zamiast aspiryny u pacjentów po incydencie krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie aspiryną [21]. W badaniach własnych przeciętny czas leczenia pacjentów, u których nastąpiło nasilenie dolegliwości po włączeniu leków kardiologicznych, wynosił 60 mies., a pacjentów, u których nastąpiło nasilenie tych dolegliwości, 24 mies. W dostępnym piśmiennictwie zmiany w obrębie żołądka i dwunastnicy są opisywane zarówno zaraz po rozpoczęciu, jak i po wielu latach leczenia. Według Reguły i Szechińskiego już po 1–2 tyg. stosowania NLPZ wybroczyny i nadżerki pojawiają się w 60–100%, po 3 mies. w 1–2%, po roku w 2–3%. Przy przewlekłym stosowaniu 5–30% pacjentów ma owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy [11, 12]. Wisłowska podaje, iż groźne powikłania po NLPZ zdarzają się z częstością 1–2% po trwającej 3 mies. i u 2–5% po rocznej terapii [13]. Paulus groźne dla życia powikłania wrzodów opisywał u 1–2% osób przyjmujących NLPZ po 3 mies., a u 2–5% po roku [3]. Niv i wsp. napisali, że w grupie 90 pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy przez 3 mies. 44 osoby zgłaszały dolegliwości dotyczące przewodu pokarmowego, a zmiany endoskopowe stwierdzono u 47,83% (nadżerki u 13, wrzody żołądka u 14, dwunastnicy u 2, razem u 2) [22]. Loginov i wsp. zmiany w endoskopii po 10 dniach po zawale obserwowali w 68% przypadków [23]. Yeomans i wsp. po 3 mies. leczenia aspiryną zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy lub owrzodzenie opisali w 11%, przy czym w 20% przypadków były to owrzodzenia bezobjawowe [24]. Według Yeomansa i wsp. 10,6% owrzodzeń powstaje po 4-tygodniowym stosowaniu niskich dawek aspiryny [25].
Wnioski
Na podstawie przeprowadzonych badań wysunięto następujące wnioski: 1. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (szczególnie bóle brzucha i zgaga) częściej występowały u pacjentów leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca niż w grupie kontrolnej. 2. Czas trwania terapii był znacznie dłuższy u pacjentów, u których nastąpiło nasilenie dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego; nasilenie dolegliwości nie zależało od rodzaju przyjmowanych leków.
Piśmiennictwo
1. Horszczaruk G, Zieliński A, Kochman J i wsp. Niestabilna choroba wieńcowa – problemy diagnostyki i terapii. Terapia 2000; 5: 3-10. 2. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation 1999; 100: 1667-72. 3. Andrys I, Jabłecka A, Jankowski J i wsp. Analiza działań niepożądanych leków przeciwkrzepliwych. Nowiny Lek 1998; 67: 842-9. 4. Schroder WS, Gandhi PJ. Postępowanie w nagłych przypadkach powikłań krwotocznych w epoce stosowania antagonistów receptora IIb/IIIa, klopidogrelu, heparyny drobnocząsteczkowej oraz leków trombolitycznych trzeciej generacji. Kardiologia po Dyplomie 2004; 3: 27-34. 5. Muszyński J, Ehrmann-Jóśko A. Wpływ niesterydowych leków przeciwzapalnych na przewód pokarmowy – zagrożenia i potencjalne korzyści. Terapia 2001; 9: 51-4. 6. SAS/STAT v 8.2, User's guide, 1995. 7. Jayaprakash A, McGrath C, McCullagh E i wsp. Upper gastrointestinal haemorrhage following cardiac surgery: a comparative study with vascular surgery patients from a single centre. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 191-4. 8. Rdzanek A, Pietrasik A, Rdzanek H i wsp. Leki hamujące aktywność płytek krwi zależną od ADP u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Standardy Medyczne 2004; 1: 240-7. 9. McCarthy DM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs – the clinical dilemmas. Scand J Gastroenterol 1992; 192 (supl.): 9-16. 10. Jankowski P, Kawecka-Jaszcz K, Pająk A i wsp. Choroba niedokrwienna serca – leki zalecane przy wypisie. Kardiol Pol 2000; 52: 167-75. 11. Reguła J. Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) a przewód pokarmowy. Medycyna po Dyplomie 2000; 9 (supl): 14-27. 12. Szechiński J. Zasady stosowania NLPZ, powikłania ze strony przewodu pokarmowego – metody zapobiegania i leczenia. Nowa Klinika 2004; 10 (supl.): 1101-5. 13. Wisłowska M. Przewlekłe stosowanie NLPZ – zagrożenia, potencjalne powikłania. Medycyna Rodzinna 2004; 27: 22-6. 14. Solet DJ, Zacharski LR, Plehn JF. The role of adenosine 5'-diphosphate receptor blockade in patients with cardiovascular disease. Am J Med 2001; 111: 45-53. 15. Salvatierra Laytén G, de la Cruz Romero L, Paulino Merino M i wsp. Nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Metropolitan Lima. Rev Gastroenterol Peru 2006; 26: 13-20. 16. Harker LA, Boissel JP, Pilgrim AJ i wsp. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and Investigators. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Drug Saf 1999; 21: 325-35. 17. Chan FK, Ching JY, Hung LC i wsp. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005; 352: 238-44. 18. Pińol C. Economic evaluation of the treatment of aspirin plus esomeprazole compared to clopidogrel in gastrointestinal bleeding prevention. Gac Sanit 2006; 20: 54-7. 19. Ng FH, Wong BC, Wong SY i wsp. Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for aspirin-induced symptomatic peptic ulcers/erosions with low to moderate bleeding/re-bleeding risk – a single-blind, randomized controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 359-65. 20. Ng FH, Wong SY, Chang CM i wsp. High incidence of clopidogrel-associated gastrointestinal bleeding in patients with previous peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 443-9. 21. Fork FT, Lafolie P, Toth E i wsp. Gastroduodenal tolerance of 75 mg clopidegrel versus 325 mg aspirin in healthy volunteers. A gastroscopic study. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 464-9. 22. Niv Y, Battler A, Abuksis G i wsp. Endoscopy in asymptomatic minidose aspirin consumers. Dig Dis Sci 2005; 50: 78-80. 23. Loginov AS, Zvenigorodskaia LA, Potapova VB i wsp. The characteristics of peptic ulcer in subjects with concomitant ischemic heart disease. Ter Arkch 1998; 70: 9-13. 24. Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ i wsp. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 795-801. 25. Yeomans ND, Tulassay Z, Júhasz L i wsp. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 719-26.