Original paper
Insulin resistance and adiponectin levels in psoriasis patients

Wprowadzenie

Łuszczyca jest przewlekłą, nawrotową chorobą skóry dotyczącą ok. 2% światowej populacji. Oznacza to, iż jest ona jedną z najczęstszych dermatoz o podłożu zapalnym [1].

Sposób dziedziczenia łuszczycy nie jest w pełni wyjaśniony, ale czynniki genetyczne odgrywają wielką rolę w jej patogenezie. Może o tym świadczyć częste rodzinne występowanie tej choroby, jak też współistnienie łuszczycy u ponad 60% bliźniąt jednojajowych. W dostępnym piśmiennictwie podkreśla się szczególnie silny związek z HLA-C, a w szczególności z allelem HLA-Cw0602, który spotykany jest u 2/3 pacjentów z łuszczycą, podczas gdy w populacji ogólnej występuje zaledwie u 10–15% osób [2, 3]. Obok czynników genetycznych w etiopatogenezie łuszczycy nie bez znaczenia są również czynniki środowiskowe, takie jak dieta, palenie papierosów, stresujący tryb życia [4, 5].

Łuszczyca charakteryzuje się hiperproliferacją keratynocytów spowodowaną nadmierną ilością podziałów komórkowych w obrębie warstwy podstawnej oraz skróceniem cyklu dojrzewania komórek naskórka. Towarzyszy jej nieodłącznie naciek limfocytarny złożony w szczególności z limfocytów T oraz wzmożona angiogeneza w obrębie wydłużonych brodawek skórnych [6]. U podłoża opisanych zjawisk patologicznych leży toczący się przewlekły i uogólniony proces zapalny. Istota mechanizmów immunologicznych w łuszczycy zależy od aktywności limfocytów T pomocniczych oraz wytwarzanych przez nie cytokin prozapalnych [7, 8]. Uważa się, iż kluczową rolę w podtrzymywaniu procesu zapalnego w obrębie zmian skórnych odgrywają IFN- oraz TNF- – cytokiny indukujące keratynocyty do wytwarzania interleukin, takich jak IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15 i IL-18 [9].

Powszechnie uważa się, iż utrzymujący się przewlekły i nasilony proces zapalny będący istotą procesu patofizjologicznego w łuszczycy wywiera jednocześnie negatywny wpływ na procesy metaboliczne oraz stan układu sercowo-naczyniowego [10–13].

Nie bez znaczenia jest również fakt istnienia wspólnych czynników ryzyka dla łuszczycy oraz chorób sercowo--naczyniowych i metabolicznych, tj. palenie tytoniu, siedzący tryb życia czy wysokokaloryczna dieta, bogata w nasycone kwasy tłuszczowe [14]. Przeprowadzane w ostatnich latach badania potwierdzają zwiększone ryzyko występowania zespołu metabolicznego u chorych na łuszczycę [15, 16]. Dlatego łuszczycę należy rozpatrywać nie tylko w kategoriach patologii skórnej, lecz również jako chorobę ogólnoustrojową, a pacjentów z łuszczycą traktować jako grupę o zwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych i chorób o podłożu metabolicznym.

Od momentu ogłoszenia hipotezy o kluczowym wpływie insulinooporności na rozwój zaburzeń metabolicznych liczne badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego u osób z insulinoopornością. Uznano, że insulinooporność w połączeniu z nieprawidłową tolerancją glukozy, dyslipidemią, nadciśnieniem tętniczym oraz otyłością brzuszną stanowi grupę zaburzeń tworzących tak zwany zespół metaboliczny [17].

W obliczu powyższych faktów celowe wydaje się okresowe monitorowanie chorych z długo trwającą łuszczycą w kierunku rozwoju poszczególnych składowych zespołu metabolicznego, co pozwoli zoptymalizować działania lecznicze oraz profilaktyczne wobec zagrożonych pacjentów. W tym celu zasadne jest zastosowanie dostępnych, dostatecznie czułych metod diagnostycznych pozwalających wyselekcjonować grupę pacjentów zagrożonych rozwojem chorób sercowo-naczyniowych spośród chorych na łuszczycę.

Cel

Ze względu na kluczową rolę otyłości oraz insulinooporności w patogenezie chorób układu krążenia celem prowadzonych badań była ocena insulinowrażliwości oraz wydzielania insuliny u pacjentów z łuszczycą i ocena stężenia laboratoryjnego odwrotnego wskaźnika otyłości trzewnej – adiponektyny.

Materiał i metody

Ocenie poddano 42 chorych na łuszczycę zwyczajną będących w trakcie zaostrzenia zmian skórnych z negatywnym wywiadem w kierunku chorób sercowo- -naczyniowych oraz metabolicznych. Badanie przedmiotowe przeprowadzono na podstawie autorskiej ankiety uwzględniającej wiek, czas trwania łuszczycy oraz aktualne zaostrzenie choroby. Zmierzono wzrost oraz masę ciała pacjentów i wyliczono wskaźnik BMI (body mass index) według wzoru: BMI = masa (kg) / wzrost (m²). Nasilenie zmian skórnych oceniano zgodnie ze skalą PASI (Psoriasis Activity and Severity Index). Od wszystkich chorych pobierano krew na czczo. Stężenia glukozy oceniano metodą kolorymetryczną. Przy użyciu komercyjnych zestawów firmy R&D techniką ELISA oznaczono stężenia insuliny oraz adiponektyny. Wskaźnik HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance) obliczono ze wzoru: stężenie insuliny na czczo (IU/ml) × stężenie glukozy na czczo (mmol/l) / 22,5.

Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej przy użyciu programu SPPS Statistics 17.0. Ze względu na brak rozkładu normalnego wyników zastosowano test nieparametryczny Manna-Whitneya. Próg istotności statystycznej ustalono na p < 0,05.

Wyniki

Średnia wieku w grupie badanej wyniosła 42,4 roku vs 39 lat w grupie kontrolnej. Średnie BMI w grupie badanej wyniosło 24,8 vs 23,5 w grupie kontrolnej. Średni wskaźnik PASI w grupie badanej wyniósł 11,92. Ogólną charakterystykę grupy badanej oraz kontrolnej przedstawiono w tabeli 1.

Analiza stężenia insuliny wykazała znacznie wyższe jego wartości w grupie badanej (12,63 ±7,05) niż w grupie kontrolnej (9,23 ±6,35 ), ale różnica nie okazała się istotna statystycznie, choć była bliska istotności (błąd wynosił p = 0,067, a więc był niewiele wyższy od 0,05). Podobnie w przypadku HOMA-IR odpowiednie średnie różniły się na poziomie błędu p = 0,072; średnia w grupie badanej była wyższa niż w grupie kontrolnej (2,87 ±1,70 vs 2,07 ±1,49). Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w stężeniu glukozy na czczo pomiędzy grupą badaną a kontrolną (4,91 ±0,89 mmol/l vs 4,76 ±0,68 mmol/l) ani w stężeniu adiponektyny (9471,429 ±6190,703 vs 10372,69 ±3671,715). Zestawienie porównawcze badanych parametrów w grupie kontrolnej i badanej przedstawiono w tabelach 2. i 3.

Omówienie wyników

Zapoczątkowane w latach 70. ubiegłego wieku retrospektywne badania nad dużymi grupami pacjentów z łuszczycą wykazały zwiększoną częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych u tych chorych w porównaniu ze zdrową populacją. McDonald i Calabresi w swoich badaniach wykazali zwiększoną predylekcję do występowania okluzyjnych chorób naczyń krwionośnych u pacjentów z łuszczycą, wykazując u nich podwyższone ryzyko wystąpienia zakrzepowego zapalenia żył, zatorowości płucnej, udarów mózgu czy ostrych zespołów wieńcowych [18, 19]. Powyższe obserwacje epidemiologiczne skłoniły kolejnych badaczy do ustalenia przyczyn zwiększonej zapadalności pacjentów z łuszczycą na choroby układu krążenia oraz choroby o podłożu metabolicznym. Hensler i Christophers na podstawie wieloletnich badań zwrócili uwagę na częstsze występowanie otyłości, cukrzycy, niewydolności krążenia oraz nadciśnienia u pacjentów z łuszczycą w porównaniu z grupą kontrolną [20]. Współistnienie łuszczycy z cukrzycą i nadciśnieniem zaobserwowali w swoich badaniach również Lindegard oraz Alexander i wsp. [21, 22]. Co więcej, istnieją obserwacje wskazujące na zwiększone ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów z łuszczycą. Wykazano również dodatnią korelację pomiędzy wysokością tego ryzyka a ciężkim przebiegiem łuszczycy, wieloletnim czasem trwania i dużą liczbą hospitalizacji związanych z zaostrzeniami klinicznymi [23]. Najnowsze badania przeprowadzane na dużych grupach chorych wskazują na zdecydowanie większe ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych oraz metabolicznych będących przyczyną zwiększonego ryzyka nagłego zgonu w tej grupie pacjentów. Badacze zwracają jednocześnie uwagę na zwiększone zagrożenie chorobą Crohna czy depresją [24].

Zespół metaboliczny, na którego obraz składają się zaburzenia gospodarki lipidowej, węglowodanowej oraz otyłość brzuszna, postrzegany jest jako choroba występująca częściej u chorych na łuszczycę. Według dostępnych źródeł częstsze występowanie poszczególnych składowych tego zespołu u chorych na łuszczycę związane jest prawdopodobnie z istnieniem przewlekłego procesu zapalnego mediowanego przez takie cytokiny, jak TNF- i IL-6. Nie bez znaczenia w tym procesie wydaje się udział białka C-reaktywnego [25, 26]. Hipotezę tę potwierdzają badania Metha i wsp. oraz Xiao i wsp., którzy zwrócili uwagę na korelację czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych z ciężkością przebiegu oraz czasem trwania łuszczycy. Co więcej, zaliczają oni łuszczycę do grupy niezależnych czynników ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca [27, 28].

Rolę przewlekłego procesu zapalnego w łuszczycy jako przyczyny współwystępowania szeregu groźnych chorób ogólnoustrojowych podkreślają Gottlieb i wsp. Zwracają oni jednocześnie uwagę na potencjalne korzyści płynące z zastosowania leczenia biologicznego w profilaktyce groźnych powikłań [29].

W naszych badaniach do oceny insulinooporności wykorzystany został wskaźnik HOMA-IR. Mimo iż metodą uznaną za „złoty standard” w ocenie insulinooporności jest klamra metaboliczna, ze względu na czas oraz koszt badania w praktyce wykorzystuje się powszechnie również wskaźnik HOMA-IR. Obliczany na podstawie jednoczesnego pomiaru glukozy oraz insuliny na czczo, stanowi on prostą i dostatecznie czułą metodę oceny insulinooprności w badaniach przesiewowych [30]. W celu oceny nasilenia otyłości brzusznej dokonano pomiaru stężenia adiponektyny – polipeptydowego hormonu, który jest wydzielany do krwi przez dojrzałe komórki tłuszczowe. Adiponektyna wpływa na szereg procesów metabolicznych, szczególnie przemianę glukozy i kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach, a pośrednio na wrażliwość na insulinę. W związku z tym wykazuje ona działanie przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowe i zwiększające insulinowrażliwość. Występuje jej ujemna korelacja z BMI. Obniżone stężenie adiponektyny we krwi jest uważane za niezależny czynnik ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 [31]. W badaniach nie udało się wykazać istotnej zależności pomiędzy czasem trwania łuszczycy oraz jej nasileniem ocenianym w skali PASI a nasileniem insulinooporności. Zastanawiający jest też brak istotnej statystycznie różnicy w stężeniu adiponektyny w obu grupach, jednak fakt ten może być częściowo wyjaśniony brakiem istotnej różnicy w BMI między grupami.

Interesującą obserwacją w naszych badaniach jest natomiast wykazanie wyraźnej tendencji dotyczącej wskaźnika HOMA-IR oraz stężenia insuliny na czczo u pacjen­tów z grupy chorych na łuszczycę w porównaniu z grupą kontrolną. Fakt ten może wyjaśniać zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy typu 2 u pacjentów chorujących na łuszczycę w porównaniu z populacją ogólną, co znajduje odbicie w licznych publikacjach [32, 33]. Obserwacje te wykazują celowość przeprowadzenia szerszych badań prospektywnych oceniających czynniki ryzyka rozwoju chorób przemiany materii oraz chorób sercowo- -naczyniowych u chorych na łuszczycę.

Praca finansowana z funduszy prac własnych nr 502-11-726 oraz statutowych nr 503-1137-4 Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Piśmiennictwo

 1. Christophers E. Psoriasis – epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 314-20.  

2. Capon F, Munro M, Barker J, et al. Searching for the major histocompatibility complex psoriasis susceptibility gene. J Incest Dermatol 2002; 118: 745-51.  

3. Gudjonsson JE, Johnston A, Sigmundsdottir H, et al. Immunopathogenic mechanisms in psoriasis. Clin Exp Immunol 2004; 135: 1-8.  

4. Naldi L, Chatenoud L, Linder D, et al. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol 2005; 125: 61-7.  

5. Walters M. Diet and psoriasis: experimental data and clinical evidence. Br J Dermatol 2005; 153: 706-14.  

6. Bos JD, de Rie MA, Teunissen MB, et al. Psoriasis: dysregulation of innate immunity. Br J Dermatol 2005; 152: 1098-107.  

7. Nickoloff BJ, Wrone-Smith T. Injection of pre-psoriatic skin with CD4+ T cells induces psoriasis. Am J Pathol 1999; 155: 145-58.  

8. Gearing AJ, Fincham NJ, Bird CR, et al. Cytokines in skin lesions of psoriasis. Cytokine 1990; 2: 68-75.  

9. Gröne A. Keratinocytes and cytokines. Vet Immunol Immunopathol 2002; 88: 1-12.

10. Gisondi P, Tessari G, Conti A, et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospital-based case-control study. Br J Dermatol 2007; 157: 68-73.

11. Neimann AL, Shin DB, Wang X, et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 829-35.

12. Sommer DM, Jenisch S, Suchan M, et al. Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. Arch Dermatol Res 2006; 298: 321-8.

13. Hadas E, Bożek A, Jarząb J. Wpływ fototerapii na wybrane wskaźniki profilu lipidowego u chorych na łuszczycę zwykłą z uwzględnieniem nasilenia procesu chorobowego. Post Dermatol Alergol 2007; 24: 215-23.

14. Raychaudhuri SP, Gross J. Psoriasis risk factors: role of lifestyle practices. Cutis 2000; 66: 348-52.

15. Nijsten T, Wakkee M. Complexity of the association between psoriasis and comorbidities. J Invest Dermatol 2009; 129: 1601-3.

16. Qureshi AA, Choi HK, Setty AR, et al. Psoriasis and the risk of diabetes and hypertension: a prospective study of US female nurses. Dermatol 2009; 145: 379-82.

17. Reaven GM. Banting lecture. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

18. McDonald CJ, Calabresi P. Occlusive vascular disease in psoriatic patients. N Engl J Med 1973; 26: 912.

19. McDonald CJ, Calabresi P. Psoriasis and occlusive vascular disease. Br J Dermatol 1978; 99: 469-75.

20. Henseler T, Christophers E. Disease concomitance in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 982-6.

21. Lindegard B. Diseases associated with psoriasis in a general population of 159,200 middle-aged, urban, native Swedes. Dermatologica 1986; 172: 298-304.

22. Alexander E, Pinto J, Pal GS, et al. Disease concomitance in psoriasis: A clinical study of 61 cases. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2001; 67: 66-8.

23. Mallbris L, Akre O, Granath F, et al. Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients but not in outpatients. Eur J Epidemiol 2004; 19: 225-30.

24. Ayala F, Ayala F. Clinical aspects and comorbilities of psoriasis. J Rheumatol Suppl 2009; 83: 19-20.

25. López-Candales A. Metabolic syndrome X: a comprehensive review of the pathophysiology and recommended therapy. J Med 2001; 32: 283-300.

26. Timar O, Sestier F, Levy E. Metabolic syndrome X: a review. Can J Cardiol 2000; 16: 779-89.

27. Mehta NN, Azfar RS, Shin DB, et al. Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: cohort study using the General Practice Research Database. Eur Heart J 2010; 31: 1000-6.

28. Xiao J, Chen LH, Tu YT, et al. Prevalence of myocardial infarction in patients with psoriasis in central China. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 1311-5.

29. Gottlieb AB, Chao C, Dann F. Psoriasis comorbidities. J Dermatolog Treat 2008; 19: 5-21.

30. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-9.

31. Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest 2006; 116: 1784-92.

32. Cohen AD, Sherf M, Vidavsky L, et al. Association between psoriasis and the metabolic syndrome. A cross-sectional study. Dermatology 2008; 216: 152-5.

33. Cohen AD, Gilutz H, Henkin Y, et al. Psoriasis and the metabolic syndrome. Acta Derm Venereol 2007; 87: 506-9.