Artykuł oryginalny
Rak odbytnicy u mężczyzn: czynniki wpływające na przeżycia całkowite po przedniej resekcji metodą całkowitego wycięcia mezorektum

Wstęp
Podstawą skojarzonej terapii raka odbytnicy pozostaje postępowanie chirurgiczne. Wprowadzenie do leczenia operacyjnego metody całkowitego wycięcia mezorektum (TME) pozwoliło na optymalizację kontroli miejscowej i istotną redukcję częstości wznów lokoregionalnych, co bezpośrednio przekłada się na poprawę przeżyć długoterminowych [1]. Mimo postępów chirurgii u znaczącego odsetka pacjentów nadal jednak nie można osiągnąć trwałego wyleczenia. Z drugiej strony wielokrotnie dowiedziono skuteczności leczenia uzupełniającego. Zdaniem niektórych autorów zyskanie adekwatnych marginesów radialnych resekcji jest trudniejsze u mężczyzn [2]. Określenie niekorzystnych czynników prognostycznych pozwala na identyfikację chorych szczególnie zagrożonych niepowodzeniem leczenia, którzy mogą odnieść korzyść z terapii uzupełniającej. Celem pracy była analiza wpływu parametrów klinicznych i patomorfologicznych na przeżycia odległe mężczyzn po przedniej resekcji odbytnicy techniką TME.
Materiał i metody
Pacjenci
Prospektywnej analizie poddano grupę kolejnych 43 mężczyzn spełniających wymienione poniżej kryteria, leczonych od stycznia 1998 r. do grudnia 1999 r. na II Oddziale Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskiego Centrum Onkologii. Czterdzieści sześć procent pacjentów (n=20) było w I, 35% (n=15) w II, a 19% (n=8) w III stadium UICC. Wiek mieścił się w granicach 37–89 lat (średnia 61,3, mediana 60).
Kryteria włączenia do badania
Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria: odległość dolnej granicy guza od brzegu odbytu do 12 cm, brak przerzutów odległych, brak makroskopowego nacieku tkanek sąsiednich, brak mikroskopowej infiltracji marginesów dystalnych i radialnych, brak śródoperacyjnej perforacji jelita, pełne pierścienie staplerowe oraz szczelne zespolenie jelitowe.
Leczenie
U wszystkich chorych wykonano resekcję przednią metodą TME, na ostro, pod kontrolą wzroku, preparując między blaszką trzewną a ścienną powięzi miednicy do poziomu mięśni dźwigaczy i dna miednicy. Zespolenie koniec do końca konstruowano podwójną techniką staplerową. Leczenie uzupełniające stosowano w stadium II i III. Ośmiu pacjentów otrzymało przedoperacyjną radioterapię wysoką dawką frakcyjną 25 Gy (5 × 5 Gy) i adiuwantową chemioterapię 5-fluorouracylem (325 mg/m²) z folinianem wapnia (20 mg/m²) w 6 kursach (bolus i.v.). Piętnastu chorych poddano skojarzonej pooperacyjnej radiochemioterapii: napromienianiu do dawki 50,4 Gy (frakcjonowanie konwencjonalne 25 × 1,8 Gy + 5,4 Gy boost na lożę) i chemioterapii w 6 kursach (jak wyżej).
Obserwacja kontrolna
Badania kontrolne wykonywano co 3 mies. przez pierwsze 2 lata, a następnie co pół roku. Rozpoznanie nawrotu opierano na badaniach radiologicznych (radiogram klatki piersiowej, ultrasonografia jamy brzusznej, w przypadkach wątpliwych tomografia komputerowa), klinicznych, endoskopowych lub śródoperacyjnych (w przypadkach laparotomii na podstawie podwyższonego CEA). Jako wznowy miejscowe kwalifikowano nawroty w miejscu zespolenia lub w bezpośrednim siedlisku nowotworu pierwotnego (tkanki i węzły chłonne okołoodbytnicze, krezka zespolonej okrężnicy, nacieczone narządy miednicy mniejszej, tkanki miękkie krocza).
Analiza statystyczna
Wyliczono wartości średnie i odchylenia standardowe badanych parametrów. Krzywe przeżycia wykreślono, stosując metodę Kaplana-Meiera, i porównywano w teście log-rank. Za statystycznie znamienny uznawano poziom prawdopodobieństwa p<0,05. Do analizy wykorzystano pakiet programów Statistica ver. 5.
Wyniki
Nie zanotowano śmiertelności pooperacyjnej. Całkowite przeżycie 5-letnie wyniosło 71,5±9,8%. Było ono znamiennie gorsze u chorych z naciekiem raka przekraczającym ścianę jelita (ryc. 1.), z przerzutami w okolicznych węzłach chłonnych (ryc. 2.) i z podwyższonym poziomem CEA w surowicy przed operacją (ryc. 3.). Do czynników o niekorzystnym wpływie na rokowanie bliskim statystycznej istotności zaliczono: wiek pacjenta powyżej 60 lat i infiltrujący typ wzrostu nowotworu (tabela I). Odsetki przeżyć były wyższe u chorych z rakiem o wysokim stopniu zróżnicowania, bez komponenty śluzotwórczej, z naciekiem limfocytarnym w dolnym marginesie guza i zmianą pierwotną zlokalizowaną powyżej 7 cm od brzegu odbytu ale bez statystycznej znamienności (tabela I).
Omówienie
Antygen karcinoembrionalny CEA jest znany od ponad 40 lat [3]. Udowodniono związek między jego profilem i zmianą stężenia w surowicy (s-CEA) po leczeniu a przebiegiem choroby nowotworowej [4]. Z drugiej strony przedoperacyjne czynniki prognostyczne pozwalają na identyfikację grup pacjentów szczególnie zagrożonych niepowodzeniem terapii i pozwalają na dobór optymalnego postępowania. W 1978 r. autorzy z Memorial Sloan Kettering Cancer Center pierwsi donieśli o znamiennej korelacji podwyższonego s-CEA przed zabiegiem z wyższym odsetkiem nawrotów w grupie pacjentów w stadium II i III [5]. Obserwacje te znalazły kilka lat później potwierdzenie w badaniu National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [6]. Od tego czasu zagadnienie to było wielokrotnie podejmowane. Najbardziej przekonujące są wyniki analiz wielowariantowych a dużym liczebnie materiale. Nasza grupa chorych była za mała do adekwatnej analizy multiparametrycznej, ale w wielu późniejszych pracach stwierdzono istotny statystycznie wpływ przedoperacyjnego s-CEA na odległe wyniki leczenia i zaobserwowano niezależny od innych czynników rokowniczych związek z odsetkami nawrotów nowotworu i przeżyć pacjentów [7–17]. Wyniki te znalazły również potwierdzenie w bardzo obszernych liczebnie opracowaniach [18–20]. Na podstawie przeglądu aktualnego piśmiennictwa przedmiotu można postawić kilka hipotez próbujących wyjaśnić mechanizmy niezależnego od innych czynników prognostycznych związku przedoperacyjnego s-CEA z rokowaniem w RJG. Być może u pacjentów z prawidłowym s-CEA częściej można wykonać optymalne leczenie o zasięgu lokoregionalnym, uzyskując lepszą kontrolę miejscową: niski s-CEA znamiennie koreluje z możliwością wykonania operacji z intencją radykalności i odsetkami resekcji R0 [21] oraz skutecznością przed- i pooperacyjnej radioterapii [22]. Wysoki s-CEA może świadczyć o klinicznie niemych przerzutach odległych i utajonym systemowym zaawansowaniu nowotworu: gorsze wyniki daje w tych przypadkach uzupełniająca chemioterapia [22] i immunochemioterapia [23]. Możliwe, że u pacjentów z niskim s-CEA choroba uogólniona przebiega z mniejszą dynamiką i można u nich skuteczniej operacyjnie leczyć przerzuty: osiągają oni wyższe odsetki przeżyć długoterminowych po resekcji wątroby [24], po wycięciu przerzutów z płuc cechują się dłuższym przeżyciem [25] i niższym ryzykiem nawrotów pozapłucnych [26], można im istotnie wydłużyć przeżycie całkowite metastasektomią płucną nawet po uprzedniej resekcji przerzutów z wątroby [27]. Prawdopodobnie biologiczna agresywność nowotworu u chorych z prawidłowym s-CEA jest mniejsza: znamiennie częściej uzyskują oni całkowitą odpowiedź na paliatywną chemioterapię [28] i wyższe odsetki 2-letnich przeżyć [29]. Niezależnie od potencjalnego mechanizmu istotne znaczenie prognostyczne s-CEA znalazło potwierdzenie w stanowisku American College of Pathologist, który zaleca s-CEA jako czynnik rokowniczy o udowodnionej wysokiej skuteczności do użytku w codziennej praktyce klinicznej [30].
Wnioski
1. Klasyczne elementy definiujące stadium lokoregionalnego zaawansowania nowotworu – zasięg naciekania guza pierwotnego i stan węzłów chłonnych – pozostają podstawowymi czynnikami prognostycznymi po resekcji raka odbytnicy techniką TME. 2. W identyfikacji pacjentów szczególnie zagrożonych niepowodzeniem leczenia może być pomocny podwyższony poziom CEA w surowicy przed operacją. 3. Potencjalną korzyść z terapii uzupełniającej u tych chorych autorzy ocenią w planowanych badaniach.
Praca została sfinansowana ze środków własnych.
Piśmiennictwo
1. Heald RJ, Husband EM, Ryall RDH. The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982; 69: 613-6. 2. Buhre LMD, Mulder NH, de Ruiter AJ i wsp. Effect of extent of anterior resection and sex on disease-free survival and local recurrence in patients with rectal cancer. Br J Surg 1994; 81: 1227-9. 3. Gold P, Freedman SO. Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic carcinomata by immunological tolerance and absorption techniques. J Exp Med 1965; 121: 439-62. 4. Goldstein MJ, Mitchell EP. Carcinoembryonic antigen in the staging and follow-up of patients with colorectal cancer. Cancer Invest 2005; 23: 338-51. 5. Wanebo HJ, Rao B, Pinsky CM i wsp. Preoperative carcinoembryonic antigen level as a prognostic indicator in colorectal cancer. N Engl J Med 1978; 299: 448-51. 6. Wolmark N, Fisher B, Wieand HS i wsp. The prognostic significance of preoperative carcinoembryonic antigen levels in colorectal cancer – results from NSABP clinical trials. Ann Surg 1984; 199: 375-81. 7. Bannura G, Cumsille MA, Contreras J i wsp. Carcinoembryonic antigen (CEA) as an independent prognostic factor in colorectal carcinoma. Rev Med Chil 2004; 132: 691-700. 8. Fernandes LC, Kim SB, Matos D i wsp. Cytokeratins and carcinoembryonic antigen in diagnosis, staging and prognosis of colorectal adenocarcinoma. World J Gastroenterol 2005; 11: 645-8. 9. Wang WS, Chen PM, Chiou TJ i wsp. Factors predictive of survival in patients with node-positive colorectal cancer in Taiwan. Hepatogastroenterology 2000; 47: 1590-4. 10. Bannura G, Cumsille MA, Contreras J i wsp. Prognostic factors in colorectal neoplasm. Multivariate analysis in 224 patients. Rev Med Chil 2001; 129: 237-46. 11. Louhimo J, Carpelan-Holmstrom M, Alfthan H i wsp. Serum HCG beta, CA 72-4 and CEA are independent prognostic factors in colorectal cancer. Int J Cancer 2002; 101: 545-8. 12. Wang WS, Lin JK, Chiou TJ i wsp. Preoperative carcinoembryonic antigen level as an independent prognostic factor in colorectal cancer: Taiwan experience. Jpn J Clin Oncol 2000; 30: 12-6. 13. Kim DW, Ryu MH, Kim TY i wsp. A multivariate analysis of prognostic factors in colorectal cancer. J Korean Med Assoc 2003; 46: 268-74. 14. Turoldo A, Balani A, Scaramucci M i wsp. Preoperative CEA: prognostic significance in colorectal carcinoma. Tumori 2003; 89 (4 suppl.): 95-7. 15. Tocchi A, Mazzoni G, Puma F i wsp. Clinical significance of serum gastrin levels in patients with colorectal cancer. Int J Biol Markers 2004; 19: 46-51. 16. Kim JC, Lee KH, Yu CS i wsp. The clinicopathological significance of inferior mesenteric lymph node metastasis in colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 271-9. 17. Chang SC, Lin JK, Lin TC i wsp. Genetic alteration of p53, but not overexpression of intratumoral p53 protein, or serum p53 antibody is a prognostic factor in sporadic colorectal adenocarcinoma. Int J Oncol 2005; 26: 65-75. 18. Park YJ, Park KJ, Park JG i wsp. Prognostic factors in 2230 Korean colorectal cancer patients: analysis of consecutively operated cases. World J Surg 1999; 23: 721-6. 19. Hohenberger W, Bittorf B, Papadopoulos T i wsp. Survival after surgical treatment of cancer of the rectum. Langenbecks Arch Surg 2005; 390: 363-72. 20. Park IJ, Kim HC, Yu CS i wsp. Cutoff values of preoperative s-CEA levels for predicting survivals after curative resection of colorectal cancer. J Korean Med Sci 2005; 20: 624-7. 21. DeVita F, Orditura M, Lieto E i wsp. Elevated perioperative serum vascular endothelial growth factor levels in patients with colon carcinoma. Cancer 2004; 100: 270-8. 22. Weissenberger C, Von Plehn G, Otto F i wsp. Adjuvant radiochemotherapy of stage II and III rectal adenocarcinoma: role of CEA and CA 19-9. Anticancer Res 2005; 25: 1787-93. 23. Takahashi Y, Mai M, Nakazato H i wsp. Preoperative CEA and PPD values as prognostic factors for immunochemotherapy using PSK and 5-FU. Anticancer Res 2005; 25: 1377-84. 24. Aldrighetti L, Castoldi R, Di Palo S i wsp. Prognostic factors for long-term outcome of hepatic resection for colorectal liver metastases. Chir Ital 2005; 57: 555-70. 25. Sakamoto T, Tsubota N, Iwanaga K i wsp. Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer. Chest 2001; 119: 1069-72. 26. Higashiyama M, Kodama K, Higaki N i wsp. Surgery for pulmonary metastases from colorectal cancer: the importance of prethoracotomy serum carcinoembryonic antigen as an indicator of prognosis. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 51: 289-96. 27. Yoshidome H, Ito H, Kimura F i wsp. Surgical treatment of extrahepatic recurrence after hepatectomy for colorectal metastases. Hepatogastroenterology 2004; 51: 1805-9. 28. Tomasevic Z, Jelic S, Nikolic L i wsp. Negative CEA values in metastatic colorectal carcinoma and the likelihood of complete chemotherapy response. Int J Biol Markers 2003; 18: 28-32. 29. Massacesi C, Norman A, Price T i wsp. A clinical nomogram for predicting long-term survival in adanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2000; 36: 2044-52. 30. Compton CC. Colorectal carcinoma: diagnostic, prognostic and molecular features. Mod Pathol 2003; 16: 376-88.