Artykuł poglądowy
Atypowe leki przeciwpsychotyczne niezarejestrowane w Polsce

Wstęp

Obecnie na świecie zarejestrowanych jest ponad 20 atypowych leków przeciwpsychotycznych. W Polsce dostępnych jest 10 substancji, a ostatnim zarejestrowanym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym jest asenapina (Wysokiński i Kłoszewska 2012). Jak wskazują dotychczasowe obserwacje [m.in. wyniki badań CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) (Lieberman i wsp. 2005) i EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial) (Kahn i wsp. 2008)], leki atypowe (z wyjątkiem klozapiny w przypadku schizofrenii opornej na leczenie) nie różnią się istotnie skutecznością od leków klasycznych (Kendall 2011). Warto jednak wiedzieć, jakim armamentarium psychotropowym dysponują psychiatrzy w innych krajach, zwłaszcza że część z tych leków może w bliskiej przyszłości uzyskać rejestrację Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency – EMEA) i tym samym pojawić się w Polsce.

W niniejszej publikacji dokonano przeglądu i omówienia (w stopniu odpowiadającym znaczeniu danej substancji w praktyce klinicznej) mechanizmów działania, skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa 13 substancji zarejestrowanych na świecie (iloperidon, paliperidon, lurazidon, blonanseryna, zotepina, perospiron, klokapramina, klotiapina, mozapramina, karpipramina, nemonapryd, sultopryd, remoksipryd). W pierwszej kolejności omówiono leki najlepiej przebadane, następnie pokrótce przedstawiono substancje będące przedmiotem mniej licznych badań, a na koniec przedstawiono cztery substancje będące na etapie badań (bifeprunoks, pimawanseryna, wabikaseryna i kariprazyna).

Leki zarejestrowane na świecie

Iloperidon



Iloperidon (Fanapt, Fanapta, Zomaril) jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym zarejestrowanym m.in. w Stanach Zjednoczonych w leczeniu ostrych epizodów schizofrenii u dorosłych. Lek ten został opracowany ponad 20 lat temu w firmie Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, a aktualnym właścicielem praw do jego sprzedaży jest firma Novartis. Iloperidon jest pochodną benzizoksazolu (podobnie jak risperidon). Profil farmakologiczny obejmuje antagonistyczne działanie wobec receptorów dopaminowych D2 (Ki = 21,4 nM), D3 (Ki = 8,6 nM), serotoninowych 5-HT1A (Ki = 93,1 nM), 5-HT2A (Ki = 5,6 nM), 5-HT6, 5-HT7 oraz 1- 2C-adrenergicznych (Kalkman i wsp. 2001, 2003). Najsilniej blokuje receptory D3, najsłabiej zaś 5-HT6 (Ki = 89,1 nM). Iloperidon jest również słabym antagonistą receptorów D1 oraz histaminowych H1 i nie wykazuje aktywności antycholinergicznej.

Lek ten dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a pokarm nie wpływa na jego biodostępność (Szewczak i wsp. 1995). Metabolizm iloperidonu zachodzi w wątrobie (niewydolność tego narządu jest względnym przeciwwskazaniem do jego stosowania) przy udziale cytochromu (CYP) P450 2D6. Izoenzym CYP 3A4 również odgrywa rolę w metabolizmie leku, gdyż u osób przyjmujących inhibitory któregoś z tych dwóch izoenzymów stężenie iloperidonu we krwi zwiększa się 2-krotnie (Citrome 2011a). Jeden z dwóch metabolitów iloperidonu (P88-8991) ma profil receptorowy podobny do substancji macierzystej i być może przyczynia się do jego aktywności przeciwpsychotycznej (Subramanian i Kalkman 2002). Dawka dobowa (podawana w dwóch dawkach podzielonych) wynosi 12–24 mg, należy ją osiągać stopniowo, powoli zwiększając dawkę leku (w związku z ryzykiem wystąpienia hipotonii ortostatycznej). Trwają prace nad opracowaniem postaci dépôt iloperidonu.

Skuteczność iloperidonu potwierdzono w programie badań klinicznych ZEUS (Zomaril/Iloperidone Efficacy, Utility & Safety), w którym uczestniczyło ponad 3000 pacjentów. W leczeniu zaostrzenia schizofrenii (n = 593) iloperidon był równie skuteczny jak zyprazidon, lepiej tolerowany w zakresie polekowej sedacji i objawów pozapiramidowych, częściej jednak powodował przyrost masy ciała (Cutler i wsp. 2008). W trzech badaniach klinicznych III fazy z randomizacją, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (n = 1943), porównano iloperidon z haloperidolem, risperidonem oraz placebo, potwierdzając jego skuteczność i bezpieczeństwo (szczególnie w zakresie objawów pozapiramidowych) w leczeniu schizofrenii (Potkin i wsp. 2008). Analiza post hoc danych z czterech badań klinicznych III fazy (n = 2401), w których skuteczność iloperidonu oceniono względem risperidonu, haloperidolu, zyprazidonu i placebo, potwierdziła skuteczność iloperidonu w zakresie objawów pozytywnych i negatywnych (Citrome i wsp. 2012). Potwierdzono również długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo iloperidonu w trzech prospektywnych badaniach (n = 1664) w porównaniu z haloperidolem (względem którego nie różnił się w zakresie czasu do nawrotu psychozy) (Kane i wsp. 2008).

Na skuteczność iloperidonu wpływa sześć polimorfizmów typu pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism – SNP): rs9643483, rs875326, rs2513265, rs7837682, rs4528226 oraz rs11851892 (Scott 2009). Analiza całego genomu metodą GWAS (genome-wide association study) potwierdziła, że ze skutecznością iloperidonu związane były polimorfizmy następujących genów: NPAS3, XKR4, TNR, GRIA4, GFRA2 oraz NUDT9P1 (Lavedan i wsp. 2009). Skuteczność iloperidonu jest również większa u nosicieli wariantu G/G polimorfizmu rs1800169 genu rzęskowego czynnika neurotroficznego (ciliary neurotrophic factor – CNTF) (Lavedan i wsp. 2008). Ponadto sześć polimorfizmów (m.in. genów PALLD, BRUNOL4, NRG3, CERKL oraz SLCO3A1) było związanych z wpływem iloperidonu na wydłużenie odstępu QTc (Volpi i wsp. 2009). Wyniki badań farmakogenetycznych pozwolą być może na optymalny dobór skutecznego i bezpiecznego leczenia dla części chorych na schizofrenię.

Iloperidon charakteryzuje się dość korzystnym profilem bezpieczeństwa. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są senność, suchość w ustach i objawy dyspeptyczne. W przypadku szybkiego zwiększania dawki leku mogą wystąpić zawroty głowy i ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, co wynika z jego wpływu na receptory -adrenergiczne (Citrome 2010). Iloperidon może wydłużać odstęp QTc, jednakże w trakcie badań klinicznych nie odnotowano poważnych zaburzeń rytmu lub zgonu z ich powodu. U osób z genotypem AA polimorfizmu 1846G>A genu CYP2D6 wydłużenie odstępu QTc może być ponad dwukrotnie większe w porównaniu z nosicielami wariantów GG lub GA (Wolfgang i Polymeropoulos 2007). Wpływ iloperidonu na masę ciała jest porównywalny z obserwowanym dla risperidonu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono zmian w zakresie profilu lipidowego, stężenia glukozy na czczo oraz stężenia prolaktyny (Weiden i wsp. 2008). Ponadto objawy pozapiramidowe występowały z częstością porównywalną z placebo (Kane i wsp. 2008).



Paliperidon



Paliperidon (Invega) jest, podobnie jak risperidon, pochodną benzizoksazolu. Paliperidon jako jedyny z omawianych tu leków jest dostępny w postaci dépôt (w postaci palmitynianu paliperidonu – Invega Sustenna, w Europie sprzedawany pod nazwą Xeplion). W Stanach Zjednoczonych paliperidon jest zarejestrowany w fazie ostrej i leczeniu podtrzymującym schizofrenii oraz w leczeniu w fazie ostrej zaburzeń schizoafektywnych. W Europie rejestracja obejmuje tylko leczenie schizofrenii. Lek nie jest zarejestrowany do leczenia dzieci i młodzieży. Paliperidon (9-hydroksyrisperidon) jest głównym metabolitem risperidonu i w związku z tym nie różni się od niego profilem receptorowym oraz mechanizmami działania. Jest on antagonistą receptorów D2 (Ki = 0,22–0,25 nM) oraz 5-HT2A (Ki = 4,6 nM), 1- i 2-adrenergicznych oraz H1. Paliperidon nie wykazuje powinowactwa wobec receptorów -adrenergicznych i muskarynowych (Chwieduk i Keating 2010).

Doustnie paliperidon jest stosowany w postaci o kontrolowanym osmotycznie przedłużonym uwalnianiu (extended release – ER), dostępnej w dawkach 1,5, 3, 6, i 9 mg. U osób z prawidłową czynnością nerek dawka początkowa paliperidonu ER wynosi 6 mg/dobę, a dawka maksymalna 12 mg/dobę. Palmitynian paliperidonu jest dostępny w postaci podawanych co 28 dni iniekcji domięśniowych w dawkach 25, 50, 75, 100 oraz 150 mg (w Europie nie jest dostępna dawka 25 mg). Dawka 75 mg/miesiąc odpowiada podawanej drogą doustną dawce dobowej 6 mg paliperidonu lub 2–3 mg risperidonu. Paliperidon jest metabolizowany za pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4 (jednoczesne stosowanie karbamazepiny może zmniejszać stężenie paliperidonu do 70%) oraz CYP 2D6 (ryzyko wystąpienia interakcji m.in. z fluoksetyną, będącą jego inhibitorem) i usuwany jest głównie z moczem.

Ocena efektów leczenia paliperidonem była przedmiotem licznych badań klinicznych. W porównaniu z kwetiapiną (600 lub 800 mg/ dobę), paliperidon ER (9 lub 12 mg/dobę) powodował szybszą i większą poprawę kliniczną u pacjentów z zaostrzeniem schizofrenii (Canuso i wsp. 2009). Oba leki nie różniły się istotnie częstością występowania działań niepożądanych. Emsley i wsp. (2008) wykazali, że długotrwałe (52 tygodnie) leczenie paliperidonem ER pozwalało na utrzymanie poprawy w zakresie objawów i funkcjonowania. Co ciekawe, w trakcie rocznej obserwacji nie odnotowano zmiany stężenia glukozy, insuliny i lipidów. Opublikowana przez Turkoz i wsp. (2011) analiza sześciu badań klinicznych paliperidonu ER wskazuje, że w dawkach 6–12 mg/dobę lek ten może być skuteczniejszy od risperidonu w dawce 2–4 mg/dobę i równie skuteczny jak risperidon w dawce 4–6 mg/dobę. Huang i wsp. (2012) wykazali, że paliperidon, obok poprawy objawowej, może poprawiać funkcjonowanie pacjentów ze schizofrenią. Funkcjonowanie oceniono za pomocą skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego (Personal and Social Performance – PSP). Krótkotrwałe, 12-tygodniowe, leczenie paliperidonem ER w dawce 3–12 mg/ dobę było związane z istotną poprawą funkcjonowania. Skuteczność palmitynianu paliperidonu w leczeniu schizofrenii wykazano w 9-tygodniowym badaniu klinicznym z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i z kontrolą placebo, w którym oceniono dwie dawki leku – 50 mg i 100 mg (Kramer i wsp. 2008). Obie dawki przewyższały skutecznością placebo w zakresie redukcji w punktacji skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) – również w podskalach objawów pozytywnych i negatywnych. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną (redukcja w skali PANSS o  30%), był niemal trzykrotnie większy (33,3% i 36,8%, odpowiednio dla dawek 50 mg i 100 mg) w porównaniu z placebo (13,6%). Potwierdzono również skuteczność długoterminowego (52-tygodniowego) leczenia palmitynianem paliperidonu (Gopal i wsp. 2011). Singh i wsp. (2011) ocenili skuteczność i bezpieczeństwo paliperidonu u młodzieży ze schizofrenią. W tym 6-tygodniowym badaniu klinicznym z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i z kontrolą placebo paliperidon w dawkach 1,5–12 mg/dobę był dobrze tolerowany, a przewagę kliniczną stwierdzono dla dawek od 3 do 12 mg/dobę. Autorzy uważają, że w tej grupie wiekowej (12–17 lat) lek nie wymaga dawkowania w przeliczeniu na kilogram masy ciała.

W trakcie krótko- i długoterminowych badań klinicznych paliperidon był zasadniczo dobrze tolerowany. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem paliperidonu są objawy pozapiramidowe (szczególnie dla dawki 100 mg), hipotonia ortostatyczna (występująca u ok. 10% pacjentów otrzymujących paliperidon). Innymi objawami obserwowanymi u  5% pacjentów otrzymujących paliperidon były: bóle głowy, bezsenność, uczucie lęku, tachykardia, pobudzenie, zawroty głowy oraz senność (Meltzer i wsp. 2008a). Przewlekłe leczenie najwyższą zarejestrowaną dawką palmitynianu paliperidonu (150 mg co 4 tygodnie) było bezpieczne i dobrze tolerowane (Coppola i wsp. 2012). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardła, bezsenność, bóle w miejscu iniekcji, bóle głowy i tachykardia. Najczęstszymi objawami pozapiramidowymi były akatyzja i drżenie. Bezpieczeństwo metaboliczne leczenia paliperidonem jest zbliżone dla obserwowanego dla risperidonu. Średni przyrost masy ciała w trakcie badania wynosił 2,5 ±5,41 kg. Zwiększenie stężenia prolaktyny w trakcie leczenia paliperidonem ER w dawce 12 mg/dobę jest zbliżone do obserwowanego podczas stosowania risperidonu w dawce 4 mg/dobę (Berwaerts i wsp. 2010). Nie stwierdzono, aby paliperidon w istotnym stopniu wydłużał odstęp QTc.

Dostępne są dowody wskazujące na skuteczność paliperidonu w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych (Canuso i wsp. 2010). Wykazano również korzystny efekt zastosowania paliperidonu w leczeniu ostrej manii i epizodu mieszanego (Vieta i wsp. 2010) oraz w leczeniu podtrzymującym choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) (Berwaerts i wsp. 2012). Podobnie jak w przypadku risperidonu, paliperidon może być skuteczny w zakresie redukowania impulsywności, np. w przebiegu zaburzeń zachowania lub u pacjentów z zaburzeniami osobowości typu borderline (Bellino i wsp. 2011). Brakuje danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tych wskazaniach u dzieci.



Lurazidon



Lurazidon (Latuda) jest pochodną benzoizotiazolu, opracowaną przez japońską firmę Dainippon Sumitomo Pharma. Od 2010 r. lek ten jest zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych w leczeniu schizofrenii u dorosłych (trwa rejestracja w leczeniu podtrzymującym schizofrenii oraz w leczeniu ChAD). Lurazidon jest antagonistą receptorów D2 (Ki = 0,99 nM), 5-HT2A (Ki = 0,47 nM), 5-HT7 (Ki = 0,49 nM) oraz 2C (Ki = 10,8 nM) oraz agonistą 5-HT1A (Ki = 6,75 nM), nie wykazuje natomiast istotnej aktywności wewnętrznej wobec receptorów 5-HT2C, 1, H1 oraz muskarynowych (Ishiyama i wsp. 2007). Sugeruje to korzystny profil działań niepożądanych (brak ortostatycznych spadków ciśnienia, sedacji, przyrostu masy ciała oraz wpływu na sprawność funkcji poznawczych). Lurazidon jest najsilniejszym spośród atypowych leków przeciwpsychotycznych antagonistą receptora 5-HT7, co w świetle doniesień o roli tego receptora w regulacji nastroju oraz mechanizmach pamięci (Hedlund i Sutcliffe 2004) może wskazywać na korzystny wpływ leku na objawy afektywne i kognitywne.

Lurazidon podawany jest drogą doustną, raz na dobę, w dawce 40–80 mg. Docelowe dawkowanie leku osiąga się bez konieczności stopniowego podnoszenia dawki. Pokarm powoduje 3-krotne zwiększenie pola krzywej zależności stężenia od dawki, dlatego też zaleca się przyjmowanie leku wraz z posiłkiem o kaloryczności 350 kalorii (Ishibashi i wsp. 2010). Metabolizm leku zachodzi w wątrobie, przy udziale izoenzymu CYP 3A4 (w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów tego izoenzymu, dawka lurazidonu nie powinna przekraczać 40 mg/dobę).

Skuteczność lurazidonu potwierdzono w kilku badaniach klinicznych. Jedno z badań fazy II nie wykazało przewagi klinicznej lurazidonu oraz aktywnego komparatora (haloperidolu) nad placebo (Citrome 2011b). W wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy skuteczność lurazidonu oceniano w porównaniu z olanzapiną. W badaniu tym uczestniczyło 478 hospitalizowanych pacjentów z zaostrzeniem schizofrenii, dawka lurazidonu wynosiła 40 mg lub 120 mg/ dobę, dawka olanzapiny – 15 mg/dobę. Oba leki różniły się istotnie od placebo w zakresie punktacji w podskalach objawów pozytywnych, negatywnych oraz ogólnych skali PANSS oraz skali CGI-S (Clinical Global Impressions Scale-Severity). Jednakże tylko w podgrupie otrzymującej olanzapinę odsetek osób, które uzyskały odpowiedź na leczenie (20-procentowa poprawa w punktacji PANSS), różnił się istotnie od odsetka osób, którym podano placebo (Meltzer i wsp. 2011). Przewagę nad placebo w tym zakresie wykazano w dwóch wcześniejszych badaniach II fazy (jednak tylko dla dawek 80 mg i 120 mg/dobę) (Citrome 2011b; Nakamura i wsp. 2009). Porównanie wpływu lurazidonu i zyprazidonu na objawy psychopatologiczne oraz sprawność funkcji poznawczych [ocenianą przy użyciu baterii testów Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS), Consensus Cognitive Battery (MCCB) oraz Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS)] wykazało zbliżoną skuteczność kliniczną obu leków, większą poprawę względem wartości wyjściowych w testach MCCB oraz SCoRS w podgrupie otrzymującej lurazidon (Harvey i wsp. 2011). Skuteczność długoterminową oceniono w porównaniu z olanzapiną [otwarta kontynuacja badania Meltzer i wsp. (2011)] lub risperidonem, potwierdzając utrzymującą się poprawę kliniczną.

Badania kliniczne potwierdziły korzystny profil działań niepożądanych lurazidonu, szczególnie w zakresie jego wpływu na parametry metaboliczne (Kane 2011). Przyrost masy ciała nie przekraczał 1 kg w badaniach krótkoterminowych. W dłużej trwających próbach obserwowano niewielki (poniżej 1 kg) spadek masy ciała. Średnie stężenie cholesterolu, frakcji LDL cholesterolu oraz triglicerydów nieznacznie się zmniejszyło. Obserwowano minimalny wpływ leku na glikemię na czczo. Nawet w dawce 600 mg/dobę nie odnotowano wpływu na długość odcinka QTc. Lurazidon może w niewielkim stopniu powodować zwiększenie stężenia prolaktyny (szczególnie u kobiet), chociaż w badaniach długoterminowych obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia prolaktyny (Kane 2011). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi lurazidonu są senność i akatyzja, występujące odpowiednio u ~22% i ~15% pacjentów.

Blonanseryna

Blonanseryna (Lonasen) jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym (Ohno i wsp. 2010) zarejestrowanym w Japonii i Korei w leczeniu schizofrenii (Deeks i Keating 2010). Profil receptorowy blonanseryny obejmuje antagonizm wobec receptorów 5-HT2 (Ki = 3,98 nM) oraz D2 (Ki = 14,8 nM). Blonanseryna w niewielkim stopniu blokuje receptory 1-adrenergiczne (Ki = 56,3 nM) i wykazuje niewielkie powinowactwo wobec receptora sigma (IC50 = = 286 nM). Nie wywiera wpływu na receptory

5-HT1, 5-HT3, D1, 2-adrenergiczne, -adrenergiczne, H1, mACh; jest ponadto słabym inhibitorem transportera monoamin (Oka i wsp. 1993). Blonanseryna powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy i noradrenaliny, ale nie serotoniny kwasu g-aminomasłowego (g-aminobutyric acid – GABA) ani glutaminianu w korze przedczołowej (Ohoyama i wsp. 2011).

Wyniki trzech badań klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby potwierdziły skuteczność blonanseryny w leczeniu schizofrenii (Miura 2008; Murasaki 2007; Yang i wsp. 2010). Po zakończeniu 8-tygodniowego leczenia wpływ na objawy pozytywne był porównywalny z obserwowanym dla haloperidolu oraz risperidonu, natomiast skuteczność w zakresie łagodzenia objawów negatywnych była większa w porównaniu z haloperidolem. Skuteczność dawek 5 mg i 10 mg/dobę wobec objawów negatywnych schizofrenii potwierdzili Garcia i wsp. (2009) we względnie dużym (n = 307) badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym blonanserynę z haloperidolem i placebo w fazie ostrej leczenia schizofrenii. Potwierdzono również korzystny wpływ 8-tygodniowego leczenia blonanseryną na sprawność pamięci werbalnej, koncentrację uwagi oraz szybkość przetwarzania informacji u 26 pacjentów ze schizofrenią (Miyake i wsp. 2008). Tenjin i wsp. (2012) ocenili wpływ leczenia blonanseryną na funkcje poznawcze u 24 pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii, dotychczas nieleczonych lekami przeciwpsychotycznymi. Funkcjonowanie poznawcze oceniono dwukrotnie przy użyciu baterii testów BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia). Po 8 tygodniach leczenia blonanseryną w dawce 2–24 mg/dobę stwierdzono istotną poprawę w zakresie dwóch (Letter Fluency i Tower of London) spośród 7 testów wchodzących w skład BACS.

Tolerancja blonanseryny jest dobra (Deeks i Keating 2010). Mimo iż profil najczęstszych działań niepożądanych obejmuje przede wszystkim objawy pozapiramidowe i hiperprolaktynemię, to częstość występowania tych objawów jest mniejsza niż w wypadku haloperidolu i risperidonu. Zastosowanie niewielkich dawek arypiprazolu może zmniejszać hiperprolaktynemię indukowaną blonanseryną (Ishitobi i wsp. 2010), natomiast w leczeniu akatyzji wywołanej przez blonanserynę skuteczna może być fluwoksamina (Furuse i Hashimoto 2010).

Oprócz leczenia schizofrenii, skuteczne zastosowanie blonanseryny opisano w terapii węchowego zespołu odnoszącego (olfactory reference syndrome – ORS) (Takekita i wsp. 2011), depresji opornej na leczenie (Kumagai i Ichimiya 2009) oraz majaczenia (Kato i wsp. 2011). Blonanseryna okazała się nieskuteczna u pacjentów z opornymi na wcześniejsze leczenie przeciwpsychotyczne objawami psychologicznymi i behawioralnymi otępienia (behavioural and psychological symptoms of dementia – BPSD) w przebiegu choroby Alzheimera (Hamuro i Saito 2010).



Zotepina



Zotepina (Nipolept), pochodna dibenzotiazepiny o budowie trójcyklicznej, jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, opracowanym przez niemiecki koncern farmaceutyczny Knoll Pharmaceuticals. W leczeniu schizofrenii lek ten stosuje się od 1982 r. w Japonii, a od 1990 r.

jest on dostępny również w Niemczech. Profil receptorowy zotepiny obejmuje antagonizm wobec receptorów D2 (Kd = 8 nM), 5-HT2A (Kd = 2,6 nM), 5-HT2C (Kd = 3,2 nM), M (Kd = 330 nM), 1 (Kd = 7,3 nM) (Richelson i Souder 2000). Zotepina jest również antagonistą receptorów D1, 5-HT6 oraz 5-HT7. Ponadto jest inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny (szczególnie jej metabolit powstający na drodze N-demetylacji – norzotepina), z czym może być związane jej działanie przeciwdepresyjne, skuteczność wobec objawów negatywnych schizofrenii oraz niski potencjał wywoływania objawów pozapiramidowych (Shobo i wsp. 2010). Co ciekawe, wpływ zotepiny na neuroprzekaźnictwo dopaminowe jest zależny od dawki – małe dawki powodują zwiększenie aktywności dopaminowej (m.in. hamując sekrecję prolaktyny). Dawkowanie zotepiny rozpoczyna się 75–150 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych. Najczęściej stosowaną dawką jest 150 mg/dobę, a dawka maksymalna wynosi 300 mg/dobę.

Badania kliniczne potwierdziły, że skuteczność zotepiny jest porównywalna z innymi klasycznymi i atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Cooper i wsp. (2000) porównali zotepinę z chlorpromazyną u 158 pacjentów ze schizofrenią. Trwające 8 tygodni badanie wykazało porównywalną skuteczność obu leków, przy lepszej tolerancji leczenia zotepiną (zwłaszcza w zakresie objawów pozapiramidowych). W porównaniu z haloperidolem, zotepina okazała się równie skuteczna w zakresie redukowania objawów pozytywnych i bardziej skuteczna w odniesieniu do objawów negatywnych (Petit i wsp. 1996). Kasper i wsp. (2001) wykazali jej skuteczność w leczeniu ostrych epizodów schizofrenicznych u pacjentów hospitalizowanych. U 108 osób podczas trwającej 42 dni obserwacji podawano zotepinę w dawce 50– 450 mg/dobę. Leczenie było dobrze tolerowane i łagodziło zarówno objawy pozytywne, jak i negatywne. Stwierdzono również pewną skuteczność zotepiny w terapii schizofrenii opornej na leczenie, szczególnie w przypadkach schizofrenii katatonicznej, o wczesnym początku i krótkim czasie trwania, oraz w przypadku ostrych zaostrzeń (Harada i wsp. 1991). Meyer--Lindenberg i wsp. (1997) obserwowali poprawę funkcji poznawczych (ocenianych za pomocą komputerowego testu labiryntów o wzrastającym poziomie trudności) podczas leczenia zotepiną i klozapiną. Möller i wsp. (2004) nie wykazali, aby zotepina była skuteczniejsza od placebo w leczeniu schizofrenii z dominującymi objawami negatywnymi (prawdopodobnie z powodu małych dawek zotepiny zastosowanych w tym badaniu – średnia dawka zotepiny wynosiła 131 ±49 mg/dobę). Wyniki analizy Cochrane z 2010 r. potwierdzają skuteczność przeciwpsychotyczną zotepiny (Fenton i wsp. 2000). Istnieją również doniesienia o przeciwmaniakalnych właściwościach zotepiny (Chan i wsp. 2010) oraz o skuteczności tego leku wobec BPSD (Rainer i wsp. 2004).

Najczęstszym działaniem niepożądanym zotepiny jest przyrost masy ciała [na poziomie obserwowanym dla olanzapiny i przewyższającym stwierdzany podczas leczenia klozapiną lub kwetiapiną (Wetterling 2001)], występujący u ok. 1/3 pacjentów (Palmgren i wsp. 1997). Drugim najczęściej występującym objawem ubocznym jest senność. Ponadto zotepina może wywoływać akatyzję i inne objawy pozapiramidowe (rzadziej w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi), hiperprolaktynemię, spadki ciśnienia, zaparcia, osłabienie oraz suchość w ustach. W dużych dawkach zotepina może obniżać próg drgawkowy (Hori i wsp. 1992).



Perospiron



Perospiron (Lullan) jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym z grupy azapironów. W 2001 r. lek ten został wprowadzony na rynek japoński przez koncern farmaceutyczny Dainippon Sumitomo Pharma. Lek ten jest zarejestrowany w Japonii w leczeniu schizofrenii oraz manii w przebiegu ChAD (de Paulis 2002). Profil receptorowy perospironu przypomina profil risperidonu i obejmuje przede wszystkim silne działanie antagonistyczne wobec receptorów 5-HT2 i D2 (Ki = 0,61 i 1,4 nM) oraz agonistyczne wobec receptora 5-HT1A (Ki = 2,9 nM), a także umiarkowane powinowactwo wobec receptorów 1 i D1 (Ki=17 i 41 nM). Ponadto perospiron posiada nieistotne klinicznie powinowactwo względem receptorów 2, opioidowych, glutaminianowych oraz GABAA (Kato i wsp. 1990). Szereg badań wskazuje, że defekt receptora 5-HT1A może leżeć u podłoża deficytów poznawczych w schizofrenii, natomiast agonistyczne działanie atypowych leków przeciwpsychotycznych [w tym perospironu (Hagiwara i wsp. 2008)] wobec tego receptora może się przekładać na ich korzystny wpływ w tym zakresie (Meltzer i Sumiyoshi 2008). Wydaje się, że mimo zbliżonego do risperidonu profilu receptorowego perospiron nie wpływa na stężenie prolaktyny (Togo i wsp. 2003). Głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie perospironu jest CYP 3A4, w mniejszym stopniu w procesie tym uczestniczą izoenzymy CYP 2C8 i CYP 2D6 (Kitamura i wsp. 2005).

W trwającym 12 tygodni wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, porównującym perospiron z risperidonem (n = 66), wykazano równoważność obu leków w zakresie poprawy w całkowitej punktacji w skali PANSS oraz poszczególnych podskalach (Okugawa i wsp. 2009). Tolerancja leczenia w obydwu podgrupach była zbliżona. Podobnie jak w wypadku risperidonu, skuteczność kliniczna perospironu może być uwarunkowana wariantem polimorfizmu rs1800955 genu receptora dopaminowego D4 (DRD4) (Tsutsumi i wsp. 2009). W badaniu z udziałem 145 pacjentów ze schizofrenią perospiron stosowany w dawce 8–48 mg/dobę był skuteczniejszy od haloperidolu (w dawce 2–12 mg/dobę) w zakresie objawów negatywnych, pozytywnych i ogólnych schizofrenii (Onrust i McClellan 2001). W innym badaniu, w porównaniu z haloperidolem, perospiron okazał się równie skuteczny wobec objawów pozytywnych, przewyższa go w zakresie wpływu na objawy negatywne i ma mniejszy potencjał wywoływania objawów pozapiramidowych (Ohno 2000). Wykazano, że po zmianie leczenia na perospiron obserwowano istotną poprawę sprawności pamięci werbalnej, co może wynikać z agonistycznego wpływu wobec receptora 5-HT1A (Araki i wsp. 2006). Perospiron okazał się równie skuteczny w zakresie objawów klinicznych oraz wpływu na poprawę funkcji poznawczych co arypiprazol po zmianie leczenia z klasycznego leku przeciwpsychotycznego (Suzuki i wsp. 2011).

Opisano skuteczność perospironu w leczeniu majaczenia (Takeuchi i wsp. 2007), zachowań agresywnych w przebiegu otępienia (Sato i wsp. 2006) oraz depresji opornej na leczenie (Sato i wsp. 2009). Ponadto dostępne są opisy pojedynczych przypadków skutecznego zastosowania perospironu w leczeniu choroby Huntingtona, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych opornych na leczenie oraz korzystnego wpływu tego leku na masę ciała i glikemię na czczo u pacjentów ze schizofrenią. W badaniach na zwierzętach opisano przeciwlękowe działanie perospironu (Sakamoto i wsp. 1998).



Klokapramina



Klokapramina (Clofekton), zarejestrowana w Japonii od 1974 r. przeciwpsychotyczna pochodna dibenzoazepiny (Kurihara i wsp. 1982), jest antagonistą receptorów D2, 5-HT2A oraz 1 i 2. Wykazuje również powinowactwo wobec receptora opioidowego  (Morio i wsp. 1994). Powinowactwo klokapraminy wobec receptora 5-HT2A jest większe niż wobec receptora D2, co wskazuje na jej przynależność do klasy atypowych leków przeciwpsychotycznych (Sumiyoshi i wsp. 1995). Wartość wskaźnika atypowości określanego na podstawie stosunku reaktywności Fos-LI (Fos-like) w jądrze półleżącym względem prążkowia grzbietowo-bocznego szczura (Oka i wsp. 2004) potwierdza atypowość klokapraminy.

Skuteczność przeciwpsychotyczną omawianego leku potwierdzono w kilku małych badaniach klinicznych. W sposób skrzyżowany porównano klokapraminę z haloperidolem u 26 pacjentów z przewlekłą schizofrenią (każdy z leków stosowano przez 14 tygodni) (Yamagami 1985). Nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności, wykazano natomiast przewagę klokapraminy w zakresie spowolnienia psychoruchowego, alogii oraz zaburzeń myślenia. Ponadto tolerancja klokapraminy była lepsza od haloperidolu. Z kolei w porównaniu z sulpirydem, 8-tygodniowe badanie z udziałem

52 hospitalizowanych pacjentów z przewlekłą schizofrenią wykazało przewagę klokapraminy w zakresie zarówno objawów pozytywnych (urojenia, omamy), jak i negatywnych (izolacja lub wycofanie społeczne), jednakże jej tolerancja była gorsza (Yamagami i wsp. 1988). Skuteczność klokapraminy w zakresie łagodzenia objawów pozytywnych i negatywnych była mniejsza w porównaniu z tymiperonem, zarejestrowaną w Japonii pochodną butyrofenonu (Nakazawa i wsp. 1983).



Inne



Klotiapina (Entumine), pochodna dibenzoazepiny, to strukturalny analog kwetiapiny zarejestrowany w kilku krajach europejskich i afrykańskich oraz na Tajwanie. Przegląd systematyczny Cochrane wykazał, że skuteczność klotiapiny jest porównywalna ze skutecznością chloropromazyny, perfenazyny oraz trifluoroperazyny. W porównaniu z lorazepamem klotiapina nie przynosiła dodatkowej poprawy w zakresie złagodzenia pobudzenia/agresji u pacjentów leczonych haloperidolem (Carpenter i Berk 2001). Podkreśla się brak dostępnych badań klotiapiny z użyciem placebo jako komparatora.

Mozapramina (Cremin) jest zarejestrowanym w Japonii atypowym lekiem przeciwpsychotycznym o silnych właściwościach antagonistycznych wobec receptorów dopaminowych D2, D3 i D4 i umiarkowanym powinowactwie względem receptora 5-HT2A (Futamura i wsp. 1996). Wstępne wyniki wskazują, że skuteczność mozapraminy może być porównywalna ze skutecznością risperidonu (Takahashi i wsp. 1999).

Karpipramina (Prazinil, Defekton) ma szczególną strukturę chemiczną – to pochodna butyrofenonu o budowie trójcyklicznej. Substancja ta została zarejestrowana we Francji i Japonii w leczeniu schizofrenii i zaburzeń lękowych. Deniker podkreślał silne właściwości aktywizujące karpipraminy oraz skuteczność w leczeniu hebefrenicznej postaci schizofrenii (Deniker i wsp. 1977).

Nemonapryd (Emilace) jest pochodną benzamidu zarejestrowaną od 1991 r. w Japonii w leczeniu schizofrenii (Satoh i wsp. 1997). Podobnie jak inne leki z tej grupy chemicznej (głównie sulpiryd, amisulpryd) jest antagonistą receptorów D2, D3 i D4, silnie blokuje również receptory 5-HT1A. Wykazuje także powinowactwo wobec receptora opioidowego  (Ishiwata i Senda 1999).

Sultopryd (Barnetil, Barnotil, Topral) jest również pochodną benzamidu, zarejestrowaną w leczeniu schizofrenii w Japonii, Hongkongu i Europie. Sultopryd jest antagonistą receptorów D2 i D2 (Burstein i wsp. 2005). Podobnie jak sulpiryd i amisulpryd, sultopryd jest antagonistą receptorów dla kwasu -hydroksymasłowego (g-hydroxybutyric acid – GHB), co może być dodatkowym mechanizmem ich działania przeciwpsychotycznego (Maitre i wsp. 1994).

Remoksipryd (Roxiam), pochodna benzamidu, to selektywny antagonista receptorów D2 oraz D3, wykazujący również powinowactwo wobec receptorów opioidowych . W 1993 r. lek ten został wycofany z powodu mielotoksyczności (niedokrwistość aplastyczna występująca z częstością 1/10 000 pacjentów).

Leki w trakcie badań klinicznych

Bifeprunoks



Bifeprunoks (DU-127,090), opracowany przez Solvay Pharmaceuticals, jest (wraz z arypiprazolem) przedstawicielem nowej grupy leków przeciwpsychotycznych będących częściowymi agonistami receptorów dopaminowych D2 i D3 (Dahan i wsp. 2009). Badania kliniczne bifeprunoksu były prowadzone wspólnie z firmami Lundbeck (w Europie) i Wyeth (w Stanach Zjednoczonych). W 2009 r. firmy te ogłosiły, że ze względu na niezadowalające wyniki badania klinicznego III fazy i wcześniejsze odrzucenie wniosku rejestracyjnego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA), dalsze badania kliniczne nad bifeprunoksem zostają wstrzymane. Ze względu na obiecujące właściwości farmakologiczne, lek ten nadal jest przedmiotem (nielicznych) badań in vivo, in vitro i w modelach komputerowych.

Bifeprunoks posiada wyjątkowy profil receptorowy i mechanizm działania. Jest on częściowym agonistą receptorów D2 (Ki = 3,2 nM), D4 (Ki = 1,6 nM), 5-HT1A (Ki = 10,0 nM) oraz antagonistą receptora D3 (Ki = 0,6 nM), nie wywiera natomiast wpływu na receptory 5-HT2A, 5-HT2C, noradrenergiczne, muskarynowe i histaminowe (Bishara i Taylor 2008). Wyniki badań klinicznych bifeprunoksu są zróżnicowane. Sześciotygodniowe, wieloośrodkowe badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo i risperidonem, autorstwa Caseya i wsp. (2008) wykazało przewagę dawki 20 mg/dobę nad placebo w zakresie poprawy w punktacji ogólnej skali PANSS oraz podskal objawów pozytywnych i negatywnych. Dawki mniejsze od 20 mg/dobę nie różniły się względem placebo. W podobnym badaniu Rapaport i wsp. (2006) wykazali, że bifeprunoks w dawce 30 mg/dobę był skuteczniejszy od placebo, jednakże nie wykazano przewagi dla dawki 40 mg/dobę. Barbato i wsp. (2006) nie stwierdzili przewagi dawek 20 mg i 30 mg/dobę w porównaniu z placebo, co natomiast odnotowano w podgrupie otrzymującej olanzapinę w dawce 15 mg/ dobę. Skuteczność bifeprunoksu w leczeniu podtrzymującym została zbadana przez Bourin i wsp. Autorzy ci wykazali, że dawki 20 mg

i 30 mg/dobę przewyższały placebo w zakresie czasu do wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego, zdefiniowanego jako utrzymująca się przez co najmniej dwa kolejne dni punktacja 5 punktów w skali Clinical Global Impression (CGI)-Improvement lub  5 punktów dla itemów P7 (wrogość) i/lub G8 (brak współpracy) w skali PANSS lub wzrost punktacji całkowitej w skali PANSS o  20% względem wartości początkowej (Bourin i wsp. 2006). Jednakże odsetek pacjentów otrzymujących bifeprunoks, u których doszło do pogorszenia w czasie 6-miesięcznej obserwacji, wynosił ok. 40%.

Bezpieczeństwo bifeprunoksu oceniano jako bardzo dobre. Lek ten rzadko wywoływał objawy pozapiramidowe, najczęstsze zaś działania niepożądane dotyczyły przewodu pokarmowego i były to zaparcia (13%), niestrawność (11%), nudności (18%) i wymioty (12%) (Rapaport i wsp. 2006). Bifeprunoks, podobnie jak inny częściowy agonista receptorów D2 – arypiprazol – charakteryzuje się bardzo korzystnym w porównaniu z innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi profilem metabolicznym. W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie bifeprunoksu, niezależne od dawki, wiązało się z redukcją masy ciała, zmniejszeniem stężenia cholesterolu, triglicerydów oraz glikemii, a także zmniejszeniem stężenia prolaktyny (Barbato i wsp. 2006; Bourin i wsp. 2006; Casey i wsp. 2008; Rapaport i wsp. 2006).

Mimo obiecujących wyników badań i korzystnego profilu bezpieczeństwa kilku opracowanych częściowych antagonistów receptorów dopaminowych jedynym zarejestrowanym lekiem pozostaje arypiprazol. Uważa się, że przyczyną lepszej skuteczności klinicznej arypiprazolu jest silniejszy czynnościowy antagonizm wobec receptora D2 (Spiros i wsp. 2010) oraz mniejsza aktywność wewnętrzna w porównaniu z bifeprunoksem (Natesan i wsp. 2011). Istotną rolę może odgrywać również aktywność arypiprazolu wobec receptora D3 (Tadori i wsp. 2008). Obserwacje te są niezwykle cenne, gdyż pozwalają określić kierunek przyszłych poszukiwań nowych leków.



Pimawanseryna



Pimawanseryna (ACP-103), opracowana przez amerykańską firmę farmaceutyczną Acadia Pharmaceuticals, charakteryzuje się powinowactwem wobec receptorów 5-HT2A oraz 5-HT2C, których jest odwrotnym agonistą. Powinowactwo pimawanseryny wobec receptora 5-HT2A jest ponad 40-krotnie większe niż wobec receptora 5-HT2C. Nie stwierdzono wpływu pimawanseryny na receptory 5-HT2B, D2 oraz inne receptory dla monoamin (Vanover i wsp. 2006). Wyniki badań z użyciem modeli zwierzęcych wskazywały, że lek ten może znaleźć zastosowanie w leczeniu psychozy indukowanej lekami dopaminergicznymi w przebiegu choroby Parkinsona (Abbas i Roth 2008). Wyniki badania klinicznego przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo (n = 60, w większości mężczyźni), wykazały, że pimawanseryna przewyższała placebo w kilku, ale nie we wszystkich, miarach oceniających nasilenie psychozy (głównie w zakresie nasilenia urojeń prześladowczych) (Meltzer i wsp. 2010). Jednocześnie nie odnotowano istotnych działań niepożądanych, w szczególności w zakresie pogorszenia sprawności ruchowej lub spadków ciśnienia tętniczego (co jest ważne w kontekście typowych działań ubocznych klozapiny lub kwetiapiny stosowanych w tym wskazaniu). Gardell i wsp. (2007) wykazali w modelu zwierzęcym, że połączenie pimawanseryny z antagonistą receptora D2 (risperidonem lub haloperidolem) wzmaga przeciwpsychotyczne działanie antagonisty D2. Dzięki temu możliwe jest zmniejszenie dawek leków przeciwpsychotycznych i w rezultacie – ograniczenie działań niepożądanych. Wyniki badania klinicznego II fazy w tym zastosowaniu przyniosły pozytywne wyniki – risperidon w dawce 2 mg/dobę w połączeniu z pimawanseryną w dawce 20 mg/dobę był bardziej skuteczny w zakresie łagodzenia objawów pozytywnych w porównaniu z risperidonem w dawce 6 mg/dobę (Meltzer i wsp. 2010).



Inne



Wabikaseryna (SCA-136), opracowana przez firmę Wyeth (zakupiony w 2009 r. przez koncern farmaceutyczny Pfizer), jest lekiem oddziałującym głównie poprzez układ serotoninowy – jest silnym agonistą receptora 5-HT2C, silnym antagonistą receptora 5-HT2B i słabym antagonistą receptora 5-HT2A (Dunlop i wsp. 2011). Działanie przeciwpsychotyczne wabikaseryny może wynikać z aktywacji receptorów 5-HT2C, co prowadzi do zahamowania sekrecji dopaminy przez neurony mezolimbiczne (Hovelsø i wsp. 2011). Oprócz działania w zakresie objawów wytwórczych, wabikaseryna może również łagodzić deficyty poznawcze w przebiegu schizofrenii na drodze zwiększania stężenia acetylocholiny i glutaminianu w korze przedczołowej (Rosenzweig-Lipson i wsp. 2007). Obecnie nie są dostępne wyniki badań klinicznych wabikaseryny.

Kariprazyna (RGH-188) jest opracowanym przez firmę Gedeon Richter silnym antagonistą receptora D3, słabym częściowym agonistą receptora 5-HT1A oraz słabym antagonistą receptorów D2, 5-HT2B, 5-HT2C i H1 (Kiss i wsp. 2010). Wstępne wyniki badań II fazy potwierdzają przeciwpsychotyczną i przeciwmaniakalną aktywność kariprazyny (Gründer 2010). Jest to zatem kolejny (obok arypiprazolu, perospironu, lurazidonu i innych preparatów będących w trakcie badań) przedstawiciel grupy leków przeciwpsychotycznych „trzeciej generacji”, łączących agonistyczne działanie wobec receptora 5-HT1A z blokowaniem receptora D2 (Newman-Tancredi 2010).

Podsumowanie

Wprowadzenie atypowych leków przeciwpsychotycznych obudziło nadzieje psychiatrów na udostępnienie pacjentom skuteczniejszych i bezpieczniejszych metod leczenia schizofrenii. Jednakże nieznacznie większej skuteczności wobec objawów negatywnych i nieco mniejszemu ryzyku wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych towarzyszą poważne skutki metaboliczne, istotnie ograniczające bezpieczeństwo terapii tą grupą leków (Pramyothin i Khaodhiar 2010). Ponadto żaden z nowych leków nie okazał się skuteczniejszy ani w przypadku schizofrenii opornej na leczenie [wykazano co prawda porównywalną skuteczność dużych dawek olanzapiny, jednak działania uboczne istotnie ograniczają możliwość powszechnego stosowania tej terapii (Meltzer i wsp. 2008b)], ani w redukowaniu działań samobójczych u pacjentów ze schizofrenią. Ascher-Svanum i wsp. (2008) wykazali, że przestrzeganie zaleceń i kontynuowanie leczenia były największe u pacjentów otrzymujących klozapinę oraz (w drugiej kolejności) inne atypowe leki przeciwpsychotyczne, co może wskazywać na bardziej korzystną postawę pacjentów w odniesieniu do stosowania leków atypowych.

Aspektem, na który coraz częściej zwraca się uwagę, jest bezpieczeństwo metaboliczne leków przeciwpsychotycznych. Jest to szczególnie istotne w świetle najnowszych danych na temat metabolicznych powikłań leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi (De Hert i wsp. 2006). Wydaje się, że w tym aspekcie najnowsza, „trzecia” generacja leków przeciwpsychotycznych (częściowi antagoniści receptorów dopaminowych oraz agoniści receptora serotoninowego 5-HT1A) pozostaje optymalną opcją terapeutyczną. Dotychczas tylko jeden lek z tej grupy (arypiprazol) jest dostępny w praktyce klinicznej (perospiron oraz lurazidon są pełnymi antagonistami receptora D2). Tym bardziej cenne są obserwacje zebrane podczas badań bifeprunoksu.

Istotnym aspektem ograniczającym wprowadzanie kolejnych atypowych leków przeciwpsychotycznych na rynek są bardzo wysokie koszty terapii tymi preparatami. Ocena kosztów i korzyści leczenia lekami atypowymi przynosi niejednoznaczne wyniki. Część badaczy postuluje, że wyższy koszt leku jest równoważony oszczędnościami wynikającymi z powrotu pacjentów do aktywności zawodowej oraz redukcji częstości rehospitalizacji (której koszty stanowią ok. 90% całości kosztów leczenia pacjentów ze schizofrenią). Chociaż metaanalizy autorstwa m.in. Leucht i wsp. (2003) wskazują na niewielką przewagę skuteczności nowszych leków, to szereg badań [m.in. analiza Liebermana (2006) oraz praca Rosenhecka i wsp. (2003)] wskazuje, że leki atypowe nie przewyższają leków klasycznych w zakresie skuteczności objawowej i wpływu na jakość życia. Davies i wsp. (2007) wykazali, że w przypadku pacjentów ze schizofrenią słabo reagujących na dotychczasowe leczenie leki klasyczne mają o ponad 50% korzystniejszy stosunek kosztów i korzyści. Ponadto najnowsze dane wskazują, że poza klozapiną atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą się nie różnić od leków klasycznych w zakresie wpływu na długość okresu do ponownej hospitalizacji (Werneck i wsp. 2011), a nawet mogą być mniej skuteczne pod tym względem (Patel i wsp. 2002). Należy zwrócić uwagę, że dopiero szerokie zastosowanie leków może określić ich rzeczywistą pozycję w lecznictwie psychiatrycznym.

Piśmiennictwo

  1. Abbas A, Roth BL. Pimavanserin tartrate: a 5-HT2A inverse agonist with potential for treating various neuropsychiatric disorders. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 3251-3259.

  2. Araki T, Yamasue H, Sumiyoshi T, et al. Perospirone in the treatment of schizophrenia: effect on verbal memory organization. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30: 204-208.

  3. Ascher-Svanum H, Zhu B, Faries DE, et al. Adherence and persistence to typical and atypical antipsychotics in the naturalistic treatment of patients with schizophrenia. Patient Prefer Adherence 2008; 2: 67-77.

  4. Barbato LM, Potkin SG, Heisterberg J, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of bifeprunox, a partial dopamine D2 receptor agonist, in patients with acute exacerbations of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2006; 31 Suppl. 1: S251-252.

  5. Bellino S, Bozzatello P, Rinaldi C, Bogetto F. Paliperidone ER in the Treatment of Borderline Personality Disorder: A Pilot Study of Efficacy and Tolerability. Depress Res Treat 2011; 2011: 680194.

  6. Berwaerts J, Cleton A, Rossenu S, et al. A comparison of serum prolactin concentrations after administration of paliperidone extended-release and risperidone tablets in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol 2010; 24: 1011-1018.

  7. Berwaerts J, Melkote R, Nuamah I, Lim P. A randomized, placebo- and active-controlled study of paliperidone extended-release as maintenance treatment in patients with bipolar I disorder after an acute manic or mixed episode. J Affect Disord 2012; 138: 247-258.

  8. Bishara D, Taylor D. Upcoming agents for the treatment of schizophrenia: mechanism of action, efficacy and tolerability. Drugs 2008; 68: 2269-2292.

  9. Bourin M, Debelle M, Heisterberg J, et al. Long-term efficacy and safety of bifeprunox in patients with schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2006; 31 Suppl. 1: S187-188.

 10. Burstein ES, Ma J, Wong S, et al. Intrinsic efficacy of antipsychotics at human D2, D3, and D4 dopamine receptors: identification of the clozapine metabolite N-desmethylclozapine as a D2/D3 partial agonist. J Pharmacol Exp Ther 2005; 315: 1278-1287.

 11. Canuso CM, Dirks B, Carothers J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of paliperidone extended-release and quetiapine in inpatients with recently exacerbated schizophrenia. Am J Psychiatry 2009; 166: 691-701.

 12. Canuso CM, Schooler N, Carothers J, et al. Paliperidone extended-release in schizoaffective disorder: a randomized, controlled study comparing a flexible dose with placebo in patients treated with and without antidepressants and/or mood stabilizers. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 487-495.

 13. Carpenter S, Berk M. Clotiapine for acute psychotic illnesses. Cochrane Database Syst Rev 2001: CD002304.

 14. Casey DE, Sands EE, Heisterberg J, Yang HM. Efficacy and safety of bifeprunox in patients with an acute exacerbation of schizophrenia: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, dose-finding study. Psychopharmacology (Berl) 2008; 200: 317-331.

 15. Chan HY, Jou SH, Juang YY, et al. A single-blind, comparative study of zotepine versus haloperidol in combination with a mood stabilizer for patients with moderate-to-severe mania. Psychiatry Clin Neurosci 2010; 64: 162-169.

 16. Chwieduk CM, Keating GM. Paliperidone extended release: a review of its use in the management of schizophrenia. Drugs 2010; 70: 1295-1317.

 17. Citrome L. Iloperidone: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism, clinical efficacy, safety and tolerability, regulatory affairs, and an opinion. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2010; 6: 1551-1564.

 18. Citrome L. Iloperidone: a clinical overview. J Clin Psychiatry 2011a; 72 Suppl 1: 19-23.

 19. Citrome L. Lurasidone for schizophrenia: a review of the efficacy and safety profile for this newly approved second-generation antipsychotic. Int J Clin Pract 2011b; 65: 189-210.

 20. Citrome L, Meng X, Hochfeld M, Stahl SM. Efficacy of iloperidone in the short-term treatment of schizophrenia: a post hoc analysis of pooled patient data from four phase III, placebo- and active-controlled trials. Hum Psychopharmacol 2012; 27: 24-32.

 21. Cooper SJ, Tweed J, Raniwalla J, et al. A placebo-controlled comparison of zotepine versus chlorpromazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 218-225.

 22. Coppola D, Liu Y, Gopal S, et al. A one-year prospective study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of the highest available dose of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia. BMC Psychiatry 2012; 12: 26.

 23. Cutler AJ, Kalali AH, Weiden PJ, et al. Four-week, double-blind, placebo- and ziprasidone-controlled trial of iloperidone in patients with acute exacerbations of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (2 Suppl 1): S20-28.

 24. Dahan L, Husum H, Mnie-Filali O, et al. Effects of bifeprunox and aripiprazole on rat serotonin and dopamine neuronal activity and anxiolytic behaviour. J Psychopharmacol 2009; 23: 177-189.

 25. Davies LM, Lewis S, Jones PB, et al. Cost-effectiveness of first- v. second-generation antipsychotic drugs: results from a randomised controlled trial in schizophrenia responding poorly to previous therapy. Br J Psychiatry 2007; 191: 14-22.

 26. De Hert MA, van Winkel R, Van Eyck D, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia treated with antipsychotic medication. Schizophr Res 2006; 83: 87-93.

 27. de Paulis T. Perospirone (Sumitomo Pharmaceuticals). Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 121-129.

 28. Deeks ED, Keating GM. Blonanserin: a review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs 2010; 24: 65-84.

 29. Deniker P, Lôo H, Zarifian E, et al. A new psychotropic drug: carpipramine, intermediate compound between 2 therapeutic classes. Encephale 1977; 3: 133-148.

 30. Dunlop J, Watts SW, Barrett JE, et al. Characterization of vabicaserin (SCA-136), a selective 5-hydroxytryptamine 2C receptor agonist. J Pharmacol Exp Ther 2011; 337: 673-680.

 31. Emsley R, Berwaerts J, Eerdekens M, et al. Efficacy and safety of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 52-week open-label studies. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23: 343-356.

 32. Fenton M, Morris S, De-Silva P, et al. Zotepine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD001948.

 33. Furuse T, Hashimoto K. Fluvoxamine for blonanserin-associated akathisia in patients with schizophrenia: report of five cases. Ann Gen Psychiatry 2010; 9: 17.

 34. Futamura T, Ohashi Y, Yano K, et al. The affinities of mosapramine for the dopamine receptor subtypes in human cell lines expressing D2, D3 and D4 receptors. Nihon Yakurigaku Zasshi 1996; 107: 247-253.

 35. Garcia E, Robert M, Peris F, et al. The efficacy and safety of blonanserin compared with haloperidol in acute-phase schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. CNS Drugs 2009; 23: 615-625.

 36. Gardell LR, Vanover KE, Pounds L, et al. ACP-103, a 5-hydroxytryptamine 2A receptor inverse agonist, improves the antipsychotic efficacy and side-effect profile of haloperidol and risperidone in experimental models. J Pharmacol Exp Ther 2007; 322: 862-870.

 37. Gopal S, Vijapurkar U, Lim P, et al. A 52-week open-label study of the safety and tolerability of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol 2011; 25: 685-697.

 38. Gründer G. Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11: 823-832.

 39. Hagiwara H, Fujita Y, Ishima T, et al. Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of the antipsychotic drug perospirone: role of serotonin 5-HT1A receptors. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18: 448-454.

 40. Hamuro A, Saito S. Five Alzheimer’s disease cases with refractory behavioural psychological symptoms of dementia treated with blonanserin. Psychogeriatrics 2010; 10: 198-200.

 41. Harada T, Otsuki S, Fujiwara Y. Effectiveness of zotepine in therapy-refractory psychoses. An open, multicenter study in eight psychiatric clinics. Fortschr Neurol Psychiatr 1991; 59 Suppl 1: 41-44.

 42. Harvey PD, Ogasa M, Cucchiaro J, et al. Performance and interview-based assessments of cognitive change in a randomized, double-blind comparison of lurasidone vs. ziprasidone. Schizophr Res 2011; 127: 188-194.

 43. Hedlund PB, Sutcliffe JG. Functional, molecular and pharmacological advances in 5-HT7 receptor research. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 481-486.

 44. Hori M, Suzuki T, Sasaki M, et al. Convulsive seizures in schizophrenic patients induced by zotepine administration. Jpn J Psychiatry Neurol 1992; 46: 161-167.

 45. Hovelso/ N, Sager TN, Mo/rk A. Combination of escitalopram and a 5-HT(A) receptor antagonist selectively decreases the extracellular levels of dopamine in the nucleus accumbens relative to striatum through 5-HT(C) receptor stimulation; suggestive of antipsychotic potential. Pharmacol Biochem Behav 2011; 97: 479-485.

 46. Huang MW, Yang TT, Ten PR, et al. Effects of paliperidone extended release on the symptoms and functioning of schizophrenia. BMC Clin Pharmacol 2012; 12: 1.

 47. Ishibashi T, Horisawa T, Tokuda K, et al. Pharmacological profile of lurasidone, a novel antipsychotic agent with potent 5-hydroxytryptamine 7 (5-HT7) and 5-HT1A receptor activity. J Pharmacol Exp Ther 2010; 334: 171-181.

 48. Ishitobi M, Kosaka H, Shukunami K, et al. Adjunctive treatment with low-dosage aripiprazole for blonanserin-induced hyperprolactinemia in a female patient with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010; 34: 1361-1362.

 49. Ishiwata K, Senda M. In vivo binding of [11C]nemonapride to sigma receptors in the cortex and cerebellum. Nucl Med Biol 1999; 26: 627-631.

 50. Ishiyama T, Tokuda K, Ishibashi T, et al. Lurasidone (SM-13496), a novel atypical antipsychotic drug, reverses MK-801-induced impairment of learning and memory in the rat passive-avoidance test. Eur J Pharmacol 2007; 572: 160-170.

 51. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet 2008; 371: 1085-1097.

 52. Kalkman HO, Feuerbach D, Lötscher E, Schoeffter P. Functional characterization of the novel antipsychotic iloperidone at human D2, D3, alpha 2C, 5-HT6, and 5-HT1A receptors. Life Sci 2003; 73: 1151-1159.

 53. Kalkman HO, Subramanian N, Hoyer D. Extended radioligand binding profile of iloperidone: a broad spectrum dopamine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 904-914.

 54. Kane JM. Lurasidone: a clinical overview. J Clin Psychiatry 2011; 72 Suppl 1: 24-28.

 55. Kane JM, Lauriello J, Laska E, et al. Long-term efficacy and safety of iloperidone: results from 3 clinical trials for the treatment of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: S29-35.

 56. Kasper S, Quiner S, Barnas C, et al. Zotepine in the treatment of acute hospitalized schizophrenic episodes. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: 163-168.

 57. Kato K, Yamada K, Maehara M, et al. Blonanserin in the treatment of delirium. Psychiatry Clin Neurosci 2011; 65: 389-391.

 58. Kato T, Hirose A, Ohno Y, et al. Binding profile of SM-9018, a novel antipsychotic candidate. Jpn J Pharmacol 1990; 54: 478-481.

 59. Kendall T. The rise and fall of the atypical antipsychotics. Br J Psychiatry 2011; 199: 266-268.

 60. Kiss B, Horváth A, Némethy Z, et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther 2010; 333: 328-340.

 61. Kitamura A, Mizuno Y, Natsui K, et al. Characterization of human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of perospirone. Biopharm Drug Dispos 2005; 26: 59-65.

 62. Kramer M, Litman R, Lane R, et al. Efficacy/tolerability of paliperidone palmitate: 9-week, placebo-controlled study in schizophrenia patients. Schizophr Res 2008; 98 Suppl. 2: 165-166.

 63. Kumagai R, Ichimiya Y. Efficacy of blonanserin in combination therapy for treatment-resistant depression. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: 593-594.

 64. Kurihara M, Tsumagari T, Setoguchi M, Fukuda T. A study on the pharmacological and biochemical profile of clocapramine. Int Pharmacopsychiatry 1982; 17: 73-90.

 65. Lavedan C, Licamele L, Volpi S, et al. Association of the NPAS3 gene and five other loci with response to the antipsychotic iloperidone identified in a whole genome association study. Mol Psychiatry 2009; 14: 804-819.

 66. Lavedan C, Volpi S, Polymeropoulos MH, Wolfgang CD. Effect of a ciliary neurotrophic factor polymorphism on schizophrenia symptom improvement in an iloperidone clinical trial. Pharmacogenomics 2008; 9: 289-301.

 67. Leucht S, Barnes TR, Kissling W, et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003; 160: 1209-1222.

 68. Lieberman JA. Comparative effectiveness of antipsychotic drugs. A commentary on: Cost Utility Of The Latest Antipsychotic Drugs In Schizophrenia Study (CUtLASS 1) and Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE). Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1069-1072.

 69. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209-1223.

 70. Maitre M, Ratomponirina C, Gobaille S, et al. Displacement of [3H] gamma-hydroxybutyrate binding by benzamide neuroleptics and prochlorperazine but not by other antipsychotics. Eur J Pharmacol 1994; 256: 211-214.

 71. Meltzer HY, Bobo WV, Nuamah IF, et al. Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry 2008a; 69: 817-829.

 72. Meltzer HY, Bobo WV, Roy A, et al. A randomized, double-blind comparison of clozapine and high-dose olanzapine in treatment-resistant patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2008b; 69: 274-285.

 73. Meltzer HY, Cucchiaro J, Silva R, et al. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study. Am J Psychiatry 2011; 168: 957-967.

 74. Meltzer HY, Mills R, Revell S, et al. Pimavanserin, a serotonin(2A) receptor inverse agonist, for the treatment of parkinson’s disease psychosis. Neuropsychopharmacology 2010; 35: 881-892.

 75. Meltzer HY, Sumiyoshi T. Does stimulation of 5-HT(1A) receptors improve cognition in schizophrenia? Behav Brain Res 2008; 195: 98-102.

 76. Meyer-Lindenberg A, Gruppe H, Bauer U, et al. Improvement of cognitive function in schizophrenic patients receiving clozapine or zotepine: results from a double-blind study. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 35-42.

 77. Miura S. Clinical evaluation of blonanserin for schizophrenia: a randomized controlled study comparing blonanserin with risperidone. Jpn J Clin Psychopharmacol 2008; 11: 297-314.

 78. Miyake N, Miyamoto S, Takeuchi A, et al. Effect of new-generation antipsychotic blonanserin on cognitive impairment in schizophrenia: a randomized double-blind comparison with risperidone. Jpn J Clin Psychopharmacol 2008; 11: 1329-1336.

 79. Möller HJ, Riedel M, Müller N, et al. Zotepine versus placebo in the treatment of schizophrenic patients with stable primary negative symptoms: a randomized double-blind multicenter trial. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 270-278.

 80. Morio Y, Tanimoto H, Yakushiji T, Morimoto Y. Characterization of the currents induced by sigma ligands in NCB20 neuroblastoma cells. Brain Res 1994; 637: 190-196.

 81. Murasaki M. Clinical evaluation of blonanserin for schizophrenia: a randomized controlled study comparing blonanserin with haloperidol. Jpn J Clin Psychopharmacol 2007; 10: 2059-2079.

 82. Nakamura M, Ogasa M, Guarino J, et al. Lurasidone in the treatment of acute schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009; 70: 829-836.

 83. Nakazawa T, Ohara K, Sawa Y, et al. Comparison of efficacy of timiperone, a new butyrophenone derivative, and clocapramine in schizophrenia: a multiclinic double-blind study. J Int Med Res 1983; 11: 247-258.

 84. Natesan S, Reckless GE, Barlow KB, et al. Partial agonists in schizophrenia – why some work and others do not: insights from preclinical animal models. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 14: 1165-1178.

 85. Newman-Tancredi A. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action: rationale and perspectives. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11: 802-812.

 86. Ohno Y. Pharmacological characteristics of perospirone hydrochloride, a novel antipsychotic agent. Nihon Yakurigaku Zasshi 2000; 116: 225-231.

 87. Ohno Y, Okano M, Imaki J, et al. Atypical antipsychotic properties of blonanserin, a novel dopamine D2 and 5-HT2A antagonist. Pharmacol Biochem Behav 2010; 96: 175-180.

 88. Ohoyama K, Yamamura S, Hamaguchi T, et al. Effect of novel atypical antipsychotic, blonanserin, on extracellular neurotransmitter level in rat prefrontal cortex. Eur J Pharmacol 2011; 653: 47-57.

 89. Oka M, Noda Y, Ochi Y, et al. Pharmacological profile of AD-5423, a novel antipsychotic with both potent dopamine-D2 and serotonin-S2 antagonist properties. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 158-165.

 90. Oka T, Hamamura T, Lee Y, et al. Atypical properties of several classes of antipsychotic drugs on the basis of differential induction of Fos-like immunoreactivity in the rat brain. Life Sci 2004; 76: 225-237.

 91. Okugawa G, Kato M, Wakeno M, et al. Randomized clinical comparison of perospirone and risperidone in patients with schizophrenia: Kansai Psychiatric Multicenter Study. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: 322-328.

 92. Onrust SV, McClellan K. Perospirone. CNS Drugs 2001; 15: 329-337; discussion 338.

 93. Palmgren K, Tweed J, Welch C, et al. A multicentre naturalistic long term study of zotepine. Eur Psychiatry 1997; 12 Suppl. 2: 214.

 94. Patel NC, Dorson PG, Edwards N, et al. One-year rehospitalization rates of patients discharged on atypical versus conventional antipsychotics. Psychiatr Serv 2002; 53: 891-893.

 95. Petit M, Raniwalla J, Tweed J, et al. A comparison of an atypical and typical antipsychotic, zotepine versus haloperidol in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a parallel-group double-blind trial. Psychopharmacol Bull 1996; 32: 81-87.

 96. Potkin SG, Litman RE, Torres R, Wolfgang CD. Efficacy of iloperidone in the treatment of schizophrenia: initial phase 3 studies. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: S4-11.

 97. Pramyothin P, Khaodhiar L. Metabolic syndrome with the atypical antipsychotics. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17: 460-466.

 98. Rainer MK, Mucke HA, Krüger-Rainer C, et al. Zotepine for behavioural and psychological symptoms in dementia: an open-label study. CNS Drugs 2004; 18: 49-55.

 99. Rapaport M, Barbato LM, Heisterberg J, et al. Efficacy and safety of bifeprunox versus placebo in the treatment of patients with acute exacerbations of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2006; 31 Suppl. 1: S184.

100. Richelson E, Souder T. Binding of antipsychotic drugs to human brain receptors focus on newer generation compounds. Life Sci 2000; 68: 29-39.

101. Rosenheck R, Perlick D, Bingham S, et al. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2693-2702.

102. Rosenzweig-Lipson S, Beyer CE, Hughes Z, et al. Vabicaserin: effects of a novel 5-HT2C agonist on medial prefrontal cortex neurotransmission, cognition and sensorimotor gating. European Neuropsychopharmacology 2007; 17: 484.

103. Sakamoto H, Matsumoto K, Ohno Y, Nakamura M. Anxiolytic-like effects of perospirone, a novel serotonin-2 and dopamine-2 antagonist (SDA)-type antipsychotic agent. Pharmacol Biochem Behav 1998; 60: 873-878.

104. Sato S, Mizukami K, Moro K, et al. Efficacy of perospirone in the management of aggressive behavior associated with dementia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30: 679-683.

105. Sato Y, Yasui-Furukori N, Nakagami T, et al. Augmentation of antidepressants with perospirone for treatment-resistant major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33: 416-418.

106. Satoh K, Someya T, Shibasaki M. Nemonapride for the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154: 292.

107. Scott LJ. Iloperidone: in schizophrenia. CNS Drugs 2009; 23: 867-880.

108. Shobo M, Kondo Y, Yamada H, et al. Norzotepine, a major metabolite of zotepine, exerts atypical antipsychotic-like and antidepressant-like actions through its potent inhibition of norepinephrine reuptake. J Pharmacol Exp Ther 2010; 333: 772-781.

109. Singh J, Robb A, Vijapurkar U, et al. A randomized, double-blind study of paliperidone extended-release in treatment of acute schizophrenia in adolescents. Biol Psychiatry 2011; 70: 1179-1187.

110. Spiros A, Carr R, Geerts H. Not all partial dopamine D(2) receptor agonists are the same in treating schizophrenia. Exploring the effects of bifeprunox and aripiprazole using a computer model of a primate striatal dopaminergic synapse. Neuropsychiatr Dis Treat 2010; 6: 589-603.

111. Subramanian N, Kalkman HO. Receptor profile of P88-8991 and P95-12113, metabolites of the novel antipsychotic iloperidone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 553-560.

112. Sumiyoshi T, Suzuki K, Sakamoto H, et al. Atypicality of several antipsychotics on the basis of in vivo dopamine-D2 and serotonin-5HT2 receptor occupancy. Neuropsychopharmacology 1995; 12: 57-64.

113. Suzuki H, Gen K, Inoue Y. An unblinded comparison of the clinical and cognitive effects of switching from first-generation antipsychotics to aripiprazole, perospirone or olanzapine in patients with chronic schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35: 161-168.

114. Szewczak MR, Corbett R, Rush DK, et al. The pharmacological profile of iloperidone, a novel atypical antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1404-1413.

115. Tadori Y, Forbes RA, McQuade RD, et al. Characterization of aripiprazole partial agonist activity at human dopamine D3 receptors. Eur J Pharmacol 2008; 597: 27-33.

116. Takahashi N, Terao T, Oga T, et al. Comparison of risperidone and mosapramine addition to neuroleptic treatment in chronic schizophrenia. Neuropsychobiology 1999; 39: 81-85.

117. Takekita Y, Kato M, Sakai S, et al. Olfactory reference syndrome treated by blonanserin augmentation. Psychiatry Clin Neurosci 2011; 65: 203-204.

118. Takeuchi T, Furuta K, Hirasawa T, et al. Perospirone in the treatment of patients with delirium. Psychiatry Clin Neurosci 2007; 61: 67-70.

119. Tenjin T, Miyamoto S, Miyake N, et al. Effect of blonanserin on cognitive function in antipsychotic-naive first-episode schizophrenia. Hum Psychopharmacol 2012; 27: 90-100.

120. Togo T, Iseki E, Shoji M, et al. Prolactin levels in schizophrenic patients receiving perospirone in comparison to risperidone. J Pharmacol Sci 2003; 91: 259-262.

121. Tsutsumi A, Kanazawa T, Kikuyama H, et al. Genetic polymorphisms in dopamine- and serotonin-related genes and treatment responses to risperidone and perospirone. Psychiatry Investig 2009; 6: 222-225.

122. Turkoz I, Bossie CA, Lindenmayer JP, et al. Paliperidone ER and oral risperidone in patients with schizophrenia: a comparative database analysis. BMC Psychiatry 2011; 11: 21.

123. Vanover KE, Weiner DM, Makhay M, et al. Pharmacological and behavioral profile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N’-(4-(2-methylpropyloxy) phenylmethyl) carbamide (2R,3R)-dihy- droxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine(2A) receptor inverse agonist. J Pharmacol Exp Ther 2006; 317: 910-918.

124. Vieta E, Nuamah IF, Lim P, et al. A randomized, placebo- and active-controlled study of paliperidone extended release for the treatment of acute manic and mixed episodes of bipolar I disorder. Bipolar Disord 2010; 12: 230-243.

125. Volpi S, Heaton C, Mack K, et al. Whole genome association study identifies polymorphisms associated with QT prolongation during iloperidone treatment of schizophrenia. Mol Psychiatry 2009; 14: 1024-1031.

126. Weiden PJ, Cutler AJ, Polymeropoulos MH, et al. Safety profile of iloperidone: a pooled analysis of 6-week acute-phase pivotal trials. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: S12-19.

127. Werneck AP, Hallak JC, Nakano E, et al. Time to rehospitalization in patients with schizophrenia discharged on first generation antipsychotics, non-clozapine second generation antipsychotics, or clozapine. Psychiatry Res 2011; 188: 315-319.

128. Wetterling T. Bodyweight gain with atypical antipsychotics. A comparative review. Drug Saf 2001; 24: 59-73.

129. Wolfgang C, Polymeropoulos M.Single-nucleotide polymorphisms in the CYP2D6 gene are correlated with iloperidone drug exposure levels, impacting the degree of QTc prolongation associated with iloperidone treatment. 57th Annual Metting of the American Society of Human Genetics, San Diego, CA, 2007: Abstract 1040/T.

130. Wysokiń́ski A, Kłoszewska I. Asenapina – nowy atypowy lek przeciwpsychotyczny. Psychiatria 2012; 9: 27-35.

131. Yamagami S. A crossover study of clocapramine and haloperidol in chronic schizophrenia. J Int Med Res 1985; 13: 301-310.

132. Yamagami S, Kiriike N, Kawaguchi K. A single-blind study of clocapramine and sulpiride in hospitalized chronic schizophrenic patients. Drugs Exp Clin Res 1988; 14: 707-713.

133. Yang J, Bahk WM, Cho HS, et al. Efficacy and tolerability of Blonanserin in the patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, risperidone-compared trial. Clin Neuropharmacol 2010; 33: 169-175.