Artykuł poglądowy
Farmakodynamika, farmakokinetyka, interakcje z innymi lekami, toksyczność i skuteczność kliniczna inhibitorów pompy protonowej – czy różnice są istotne?

Wprowadzenie
Inhibitory pompy protonowej stanowią jedną z grup leków najczęściej przepisywanych przez lekarzy rodzinnych [1]. Skutecznie i w znacząco większym stopniu w porównaniu z antagonistami receptora histaminowego H₂ obniżają wydzielanie żołądkowe HCl, znajdując tym samym zastosowanie w leczeniu schorzeń, związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu żołądkowego, takich jak choroba refluksowa przełyku, wrzodowa żołądka i dwunastnicy, eradykacja zakażenia Helicobacter pylori, uszkodzenia przewodu pokarmowego w wyniku zastosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym przypadku również w prewencji, zespół Zollingera-Ellisona, nieżylakowe krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dyspepsja niewrzodowa.
Od 1989 r. w ślad za omeprazolem na rynek wprowadzono kolejne leki z tej grupy. Obecnie lekarze mogą wybierać spośród 5 różnych substancji czynnych, tj. omeprazolu, lanzoprazolu, pantoprazolu, rabeprazolu i esomeprazolu. Wszystkie są skuteczne i mogą być bezpiecznie stosowane. Niemniej jednak cechują się różnymi właściwościami fizykochemicznymi, profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym, co w mniejszym lub większym stopniu przekłada się na stopień zahamowania wydzielania żołądkowego, początek działania, skuteczność kliniczną, toksyczność, możliwość interakcji z innymi lekami. Celem niniejszej pracy jest ocena porównawcza inhibitorów pompy protonowej pod względem powyższych parametrów, mająca ułatwić lekarzom wybór najbardziej odpowiedniego preparatu w poszczególnych sytuacjach klinicznych i wskazaniach.

Farmakodynamika
Inhibitory pompy protonowej są pochodnymi benz- imidazolowymi, które zachowując się jak proleki, ulegają w kwaśnym przedziale komórek okładzinowych żołądka protonacji, tworząc postać aktywną – sulfonamid. Wiąże się on kowalencyjnie z grupami SH cystein H⁺/K⁺-ATP-azy, blokując transport jonów H⁺ do światła kanalika śródkomórkowego [2]. Stopień konwersji w postać aktywną zależy od stałej dysocjacji pK_a inhibitora jako słabej zasady oraz pH otoczenia. Wszystkie inhibitory pompy protonowej wykazują wysoki stopień aktywacji przy bardzo niskim pH, natomiast w warunkach pH=4–6 najbardziej stabilnym chemicznie i najwolniej ulegającym aktywacji jest pantoprazol, natomiast najmniej stabilnym i najszybciej ulegającym aktywacji rabeprazol [3, 4]. Po podaniu pierwszej dawki inhibitora pompy protonowej, zahamowanie wydzielania żołądkowego nie jest maksymalne. Szczególne warunki, w jakich dochodzi do akumulacji i aktywacji tych substancji, wymagające odczynu kwaśnego sprawiają, że pod ich wpływem zahamowaniu mogą ulec tylko te pompy, które aktywnie wydzielają jony H⁺. Przy podawaniu inhibitora pompy protonowej systematycznie przez kilka dni, wzrasta stopniowo biodostępność i zachodzi stopniowo silniejsze zahamowanie wydzielania żołądkowego [5].
Mechanizm działania wszystkich inhibitorów pompy protonowej jest wspólny. Wiążą się one z grupami SH cysteiny w pozycji 813 podjednostki α H⁺/K⁺-ATP-azy, omeprazol i esomeprazol dodatkowo z cysteiną 892, lanzoprazol i rabeprazol z cysteinami 892 i 321, natomiast pantoprazol z cysteiną 822. Cysteina 892 leży poza domeną transportującą jony H⁺, natomiast cysteina 822 położona jest głębiej w obrębie domeny transportującej i w odróżnieniu od cystein 813 i 321 niedostępna dla substancji redukujących [6, 7]. Sugeruje się, że wiązanie z cysteiną 822 jest konsekwencją wolnej aktywacji pantoprazolu [8]. Relatywnie krótkie i zbliżone osoczowe okresy półtrwania inhibitorów pompy protonowej (1–2 godz.) pozostają w kontraście z relatywnie długim okresem połowicznej aktywności pompy protonowej (54 godz.).
Czas, w jakim wydzielanie żołądkowe HCl osiąga połowę wartości sprzed okresu zahamowania, jest różny dla poszczególnych inhibitorów – poniżej 15 godz. dla lanzoprazolu, 28 godz. dla omeprazolu i 46 godz. dla pantoprazolu. Tempo powrotu wydzielania żołądkowego do stanu sprzed zahamowania zależy od syntezy de novo białek pompy protonowej, aktywacji dotąd nieaktywnych pomp, reaktywacji pomp zablokowanych przez endogenne substancje redukujące, takie jak glutation, które rozrywając wiązanie kowalencyjne między inhibitorem a pompą, pozwalają na dysocjację tego pierwszego. W przypadku pantoprazolu wiążącego się z niedostępną dla substancji redukujących cysteiną 822 powrót wydzielania żołądkowego zależy praktycznie w całości od syntezy de novo białek pompy protonowej, co w praktyce klinicznej może się przekładać na dłuższe zahamowanie tego wydzielania i np. lepszą kontrolę objawów w nocy u chorych z refluksem żołądkowo-przełykowym [9, 10].

Farmakokinetyka
Inhibitory pompy protonowej cechują się podobnymi okresami półtrwania (t_1/2) i czasem, w jakim osiągają maksymalne stężenie w osoczu (T_max), różnią się natomiast pod względem owego stężenia (C_max) i pola powierzchni pod krzywą stężenie w osoczu–czas (ang. area under the plasma concentration-time curve – AUC). Ostatni parametr najlepiej koreluje ze stopniem hamowania wydzielania żołądkowego. Porównywanie AUC różnych leków jest jednak niewskazane. W przypadku omeprazolu i esomeprazolu AUC wzrasta nieliniowo wraz z podawaniem kolejnych dawek leku, podczas gdy dla lanzoprazolu, pantoprazolu i rabeprazolu związek ten ma charakter liniowy. Jest to wynikiem znaczącego hamowania przez omeprazol i esomeprazol izoenzymu 2C19 cytochromu P450 odpowiedzialnego za ich klirens. W tabeli I zestawiono podstawowe parametry farmakokinetyczne omeprazolu, lanzoprazolu, pantoprazolu i rabeprazolu [4, 10–16].
Inhibitory pompy protonowej podaje się doustnie w postaci kapsułek i tabletek dojelitowych, co chroni je przed degradacją w kwaśnym środowisku żołądka. Wchłaniane są w początkowym odcinku jelita cienkiego. W ponad 95% łączą się z białkami osocza i jako lipofilne z łatwością przechodzą przez błony komórkowe, w tym także do komórek okładzinowych. Są metabolizowane w wątrobie z udziałem układu cytochromu P450. Preparaty różnią się pod względem stopnia, w jakim ich metabolizm zależy od poszczególnych izoenzymów CYP. W metabolizmie omeprazolu i esomeprazolu uczestniczy przede wszystkim izoenzym CYP2C19, lanzoprazolu w porównywalnym stopniu izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4, pantoprazol jest częściowo metabolizowany przez sulfotransferazę nienależącą do układu cytochromu P450, natomiast rabeprazol podlega głównie przemianom nieenzymatycznym i jest w najmniejszym stopniu zależny od CYP [11, 17, 18]. Omeprazol metabolizowany jest do 3 nieaktywnych metabolitów, tj. sulfonu omeprazolu, 5-hydroksyomeprazolu i 5-O-desmetylomeprazolu. R-enancjomer omeprazolu jest niemal wyłącznie metabolizowany via CYP2C19 do 5-hydroksyomeprazolu, podczas gdy esomeprazol będący S-enancjomerem omeprazolu jest w 73% metabolizowany via CYP2C19 do 5-O-desmetylomeprazolu (w 46%) i 5-hydroksyomeprazolu (w 27%) oraz w 27% via CYP3A4 do sulfonu omeprazolu. Stereoselektywny metabolizm omeprazolu sprawia, że całkowity klirens dla esomeprazolu jest niższy niż klirens dla R-omeprazolu, skutkując wyższymi stężeniami esomeprazolu w osoczu in vivo. Ponieważ AUC koreluje ze stopniem hamowania wydzielania żołądkowego, można przypuszczać, że esomeprazol będzie zapewniał lepszą kontrolę wydzielania HCl w porównaniu z mieszaniną racemiczną, jaką jest omeprazol [19, 20]. Oba enancjomery w tym samym stopniu hamują wydzielanie HCl w izolowanych gruczołach żołądkowych in vitro [21]. Międzyosobnicze różnice w zakresie aktywności metabolicznej cytochromu P450 determinowane są genetycznie, jak i przez czynniki środowiskowe (wpływ innych leków). Najlepiej poznanym jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2C19. Osoby dobrze metabolizujące (ang. extensive metabolisers) cechuje wyższy w porównaniu z osobami słabo metabolizującymi (ang. poor metabolisers) klirens dla tych inhibitorów pompy protonowej, które są w znaczącym stopniu metabolizowane przy współudziale tego izoenzymu (omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol), co znajduje odzwierciedlenie w niższym ich stężeniu w osoczu i zmniejszonym hamowaniu wydzielania HCl [18]. Osoby słabo metabolizujące stanowią 3–5% rasy kaukaskiej [22]. Furuta i wsp. oceniali wpływ genotypu CYP2C19 na wydzielanie HCl po zastosowaniu pojedynczej dawki omeprazolu 20 mg u 15 zdrowych ochotników (5 homozygot extensive metabolisers, 4 heterozygot extensive metabolisers i 6 poor metabolisers). Genotyp CYP2C19 znacząco wpływał na średnie wartości śródżołądkowego pH, które wynosiły 2,14, 3,30 i 4,47 odpowiednio dla homozygot extensive metabolisers, heterozygot extensive metabolisers i poor metabolisers (p=0,001) [23]. Niższe wartości śródżołądkowego pH u extensive metabolisers w porównaniu z poor metabolisers obserwowano również po 8 dniach podawania lanzoprazolu w dawce 30 mg/dobę [24]. Stosując inhibitory pompy protonowej w praktyce klinicznej, nie znamy genotypu pacjenta. W przypadku braku reakcji pozostaje nam zwiększenie dawki lub zmiana stosowanego inhibitora na inny, mniej podatny na genetycznie uwarunkowaną międzyosobniczą zmienność aktywności metabolicznej cytochromu P450 [11].

Interakcje z innymi lekami
Długotrwałe stosowanie inhibitorów pompy protonowej w leczeniu przewlekłych schorzeń przewodu pokarmowego skojarzonych z nadmiernym wydzielaniem żołądkowym implikuje potencjalną możliwość interakcji z innymi przyjmowanymi równolegle lekami. Dwa najważniejsze mechanizmy tych interakcji to zahamowanie lub pobudzenie izoenzymów cytochromu P450 oraz hamowanie wydzielania żołądkowego i zmienione wchłanianie niektórych leków. Hamując izoenzym CYP2C19, omeprazol zmniejsza klirens dla diazepamu i innych benzodiazepin, warfaryny i innych antagonistów witaminy K oraz cyklosporyny. Interakcje te mogą mieć znaczenie kliniczne. Lanzoprazol, pantoprazol i rabeprazol mają mniej udokumentowanych interakcji z innymi lekami w porównaniu z omeprazolem. Pantoprazol częściowo metabolizowany przez sulfotransferazę, nienależącą do układu cytochromu P450, ma najmniej udokumentowanych interakcji z innymi lekami w grupie najczęściej stosowanych inhibitorów pompy protonowej – omeprazolem, lanzoprazolem i pantoprazolem. Klarytromycyna, hamując izoenzym CYP3A4, zwiększa stężenie lanzoprazolu w osoczu. Inhibitory pompy protonowej zmniejszają wchłanianie m.in. ketokonazolu, itrokonazolu, indinawiru i soli żelaza, natomiast zwiększają digoksyny. Najistotniejsze opisywane w literaturze interakcje inhibitorów pompy protonowej z innymi lekami zestawiono w tabeli II [11, 25–31].

Toksyczność
Inhibitory pompy protonowej w 70% eliminowane są z ustroju w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, pozostała część jest wydalana z żółcią. Mając krótki okres półtrwania w osoczu i podawane z reguły raz dziennie, leki te nie kumulują się w organizmie. Zmniejszenie dawki należałoby rozważyć jedynie w zaawansowanej niewydolności wątroby. Stosowane zarówno krótko, jak i długo są dobrze tolerowane. Częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem inhibitorów pompy protonowej nie przekracza łącznie 5%. Są to najczęściej ból głowy, brzucha, biegunka, nudności. Jedynie biegunka zależy od dawki, czasu stosowania czy wieku pacjenta i wydaje się być spowodowana zmianami bakteryjnej flory jelitowej w rezultacie zahamowania wydzielania żołądkowego. U szczurów hipergastrynemia, będąca konsekwencją przewlekłego stosowania inhibitorów pompy protonowej, stosunkowo szybko prowadzi do rozrostu komórek enterochromofinopodobnych (ang. enterochromaffin-like – ECL) trzonu żołądka i rozwoju rakowiaka aż u 40% leczonych zwierząt. Zależny od dawki i czasu stosowania wzrost częstości występowania hipergastrynemii i hiperplazji komórek ECL obserwowano również u ludzi leczonych inhibitorami pompy protonowej od 6 mies. do 5 lat. Nie stwierdzono ognisk dysplazji czy nowotworu wywodzących się z komórek ECL w śluzówce żołądka, nie odnotowano też żadnego przypadku rozwoju rakowiaka. Przeciwwskazaniem do stosowania inhibitorów pompy protonowej jest wyłącznie udokumentowana nadwrażliwość na którykolwiek z preparatów [25, 28, 32–35].


Skuteczność kliniczna
Skutkiem działania inhibitorów pompy protonowej jest hamowanie żołądkowego wydzielania HCl. Parametrem – z jednej strony odzwierciedlającym stopień zahamowania tego wydzielania, natomiast z drugiej znajdującym zastosowanie kliniczne – jest czas w ciągu doby, w jakim śródżołądkowe pH przekracza określone wartości progowe. Udowodniono, że czas, w jakim śródżołądkowe pH przekracza wartość 4, koreluje dodatnio z odsetkiem wyleczeń w przypadku refluksowego zapalenia przełyku [36] oraz czas, w jakim pH przekracza wartość 3, wiąże się dodatnio z odsetkiem wyleczeń w przypadku wrzodu dwunastnicy [37]. Zasadniczo standardowe dawki terapeutyczne dostępnych inhibitorów pompy protonowej (omeprazol 20 mg, lanzoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg, rabeprazol 20 mg, esomeprazol 40 mg) są porównywalne pod względem skuteczności klinicznej, tj. siły hamowania wydzielania HCl. Zasadniczo porównywalne i zazwyczaj mniej skuteczne w porównaniu z dawkami standardowymi są połowy dawek, natomiast porównywalne i zazwyczaj bardziej skuteczne w porównaniu z dawkami standardowymi – podwójne dawki dostępnych inhibitorów pompy protonowej. Chociaż szczegółowa analiza porównawcza inhibitorów pompy protonowej w aspekcie siły działania i skuteczności klinicznej nie jest tematem niniejszego opracowania i wymaga starannie przeprowadzonego przeglądu systematycznego czy metaanalizy wielu badań, w których stosowano równolegle przynajmniej dwa różne inhibitory pompy protonowej, przedstawione zostaną ogólne wnioski dotyczące poszczególnych preparatów. W badaniach sugeruje się podobną skuteczność kliniczną lanzoprazolu i pantoprazolu w porównaniu z omeprazolem [4, 38, 39]. Podczas gdy zahamowanie wydzielania żołądkowego w przypadku standardowo dawkowanego omeprazolu było mniejsze niż w przypadku stosowania lanzoprazolu w dawce 30 mg i pantoprazolu w dawce 40 mg, zwiększenie dawki omeprazolu do 40 mg niwelowało tę różnicę [4, 40]. Obserwacje te dały podstawę teorii o biorównoważności inhibitorów pompy protonowej w przeliczeniu na 1 mg [41]. Florent i wsp. wykazali, że lanzoprazol w dawce 30 mg skuteczniej w porównaniu z pantoprazolem w dawce 40 mg hamował wydzielanie żołądkowe zarówno po podaniu pierwszej dawki, jak i po 7 dniach stosowania. W przypadku lanzoprazolu efekt przeciwwydzielniczy był maksymalny już po zastosowaniu pierwszej dawki, natomiast w przypadku pantoprazolu odnotowano znaczący wzrost aktywności przeciwwydzielniczej po 7 dniach stosowania [42]. Williams i wsp. udowodnili, że rabeprazol w dawce 20 mg cechuje się szybszym początkiem działania w porównaniu z omeprazolem w dawce 20 mg. W pierwszym dniu stosowania stwierdzono znacząco mniejszą kwaśność soku żołądkowego, wyższe średnie wartości 24 godz. śródżołądkowego pH i dłuższy czas, w jakim śródżołądkowe pH przekroczyło wartości 4 i 3 w grupie przyjmującej rabeprazol. Po 8 dniach różnica była istotna statystycznie jedynie pod względem czasu, w jakim śródżołądkowe pH przekroczyło wartości 4 i 3 [43]. W badaniu Röhssa i wsp. czas w ciągu doby, w jakim śródżołądkowe pH przekroczyło wartość 4, był znacząco wyższy w grupie pacjentów z objawami choroby refluksowej przełyku leczonych esomeprazolem w dawce 40 mg w porównaniu z grupą leczoną omeprazolem w dawce 40 mg i wynosił odpowiednio 48,6 i 40,6% (p<0,001). Esomeprazol w przeliczeniu na 1 mg silniej niż omeprazol hamował wydzielanie żołądkowe [44]. Autorzy jednego z przeglądów systematycznych podsumowowali, że mimo obserwowanych w niektórych badaniach różnic w skuteczności klinicznej dostępnych inhibitorów pompy protonowej, brak jest wystarczających dowodów, by twierdzić, że są one istotne w populacji ogólnej [45]. Badania potwierdzają, że w porównywalnych dawkach mogą być stosowane zamiennie, nie tracąc na skuteczności czy tolerancji. Niektórzy pacjenci mogą je jednak rozróżniać i preferować określony preparat [46].

Piśmiennictwo
1. Barrison AF, Jarboe LA, Weinberg BM i wsp. Patterns of proton pump inhibitor use in clinical practice. Am J Med 2001; 111: 469-73.
2. Sachs G, Shin JM, Briving C i wsp. The pharmacology of the gastric acid pump: the H+,K+ ATPase. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995; 35: 277-305.
3. Kromer W, Kruger U, Huber R i wsp. Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates. Pharmacology 1998; 56: 57-70.
4. Stedman CA, Barclay ML. Review article: comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 963-78.
5. Andersson T, Andrén K, Cederberg C i wsp. Pharmacokinetics and bioavailability of omeprazole after single and repeated oral administration in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1990; 29: 557-63.
6. Besancon M, Simon A, Sachs G, Shin JM. Sites of reaction of the gastric H, K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents. J Biol Chem 1997; 272: 22438-46.
7. Shin JM, Sachs G. Differences in binding properties of two proton pump inhibitors on the gastric H+, K+-ATPase in vivo. Biochem Pharmacol 2004; 68: 2117-27.
8. Shin JM, Choo YM, Sachs G. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K+)-ATPase by proton pump inhibitors. J Am Chem Soc 2004; 126: 7800-11.
9. Shin JM, Sachs G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors. Gastroenterology 2002; 123: 1588-97.
10. Sachs G, Shin JM, Howden CW. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl 2): 2-8.
11. Robinson M, Horn J. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors: what the practising physician needs to know. Drugs 2003; 63: 2739-54.
12. Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors. Focus on omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 9-28.
13. Huber R, Hartmann M, Bliesath H i wsp. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 185-94.
14. Landes BD, Petite JP, Flouvat B. Clinical pharmacokinetics of lansoprazole. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 458-70.
15. Prakash A, Faulds D. Rabeprazole. Drugs 1998; 55: 261-7.
16. Andersson T, Röhss K, Bredberg E, Hassan-Alin M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1563-9.
17. Touw DJ. Clinical implications of genetic polymorphisms and drug interactions mediated by cytochrome P-450 enzymes. Drug Metabol Drug Interact 1997; 14: 55-82.
18. Ishizaki T, Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors-emphasis on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999; (13 Suppl 3): 27-36.
19. Abelö, Andersson T, Bredberg U i wsp. Stereoselective metabolism by human liver CYP enzymes of a substituted benzimidazole. Drug Metab Dispos 2000; 28: 58-64.
20. Scarpignato C, Pelosini I, Di Mario F. Acid suppression therapy: where do we go from here? W: Recent Advances in Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. Scarpignato C, Di Mario F (red.). Karger, Basel 2006; 11-73.
21. Erlandsson P, Isaksson R, Lorentzon P, Lindberg P. Resolution of the enantiomers of omeprazole and some of its analogues by liquid chromatography on a trisphenylcarbamoylcellulosebased stationary phase. The effect of the enantiomers of omeprazole on gastric glands. J Chromatogr 1990; 532: 305-19.
22. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 349-55.
23. Furuta T, Ohashi K, Kosuge K i wsp. CYP2C19 genotype status and effect of omeprazole on intragastric pH in humans. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 552-61.
24. Furuta T, Shirai N, Xiao F i wsp. Effect of high-dose lansoprazole on intragastic pH in subjects who are homozygous extensive metabolizers of cytochrome P4502C19. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 484-92.
25. Vanderhoff BT, Tahboub RM. Proton pump inhibitors: an update. Am Fam Physician 2002; 66: 273-80.
26. Humphries TJ, Merritt GJ. Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (Suppl 3): 18-26.
27. Meyer UA. Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8 (Suppl 1): S21-5.
28. Labenz J, Petersen KU, Rösch W, Koelz HR. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug inter-actions occurring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1015-9.
29. Burger DM, Hugen PW, Kroon FP i wsp. Pharmacokinetic interaction between the proton pump inhibitor omeprazole and the HIV protease inhibitor indinavir. AIDS 1998; 12: 2080-2.
30. Oosterhuis B, Jonkman JH, Andersson T i wsp. Minor effect of multiple dose omeprazole on the pharmacokinetics of digoxin after a single oral dose. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 569-72.
31. Ushiama H, Echizen H, Nachi S, Ohnishi A. Dose-dependent inhibition of CYP3A activity by clarithromycin during Helicobacter pylori eradication therapy assessed by changes in plasma lansoprazole levels and partial cortisol clearance to 6beta-hydroxycortisol. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 33-43.
32. Konturek SJ, Gibiński K. Choroby żołądka i dwunastnicy. W: Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Konturek SJ (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006; 73-165.
33. Reilly JP. Safety profile of the proton-pump inhibitors. Am J Health Syst Pharm 1999; 56 (23 Suppl 4): S11-7.
34. Solcia E, Villani L, Luinetti O, Fiocca R. Proton pump inhibitors, enterochromaffin-like cell growth and Helicobacter pylori gastritis. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7 (Suppl 1): 25-31.
35. Laine L, Ahnen D, McClain C i wsp. Review article: potential gastrointestinal effects of long-term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 651-68.
36. Bell NJ, Burget D, Howden CW i wsp. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992; 51 (Suppl 1): 59-67.
37. Burget D, Chiverton SG, Hunt RH. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology 1990; 99: 345-51.
38. Verdú EF, Fraser R, Armstrong D, Blum AL. Effects of omeprazole and lansoprazole on 24-hour intragastric pH in Helicobacter pylori-positive volunteers. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 1065-9.
39. Geus WP, Mulder PG, Nicolai JJ i wsp. Acid-inhibitory effects of omeprazole and lansoprazole in Helicobacter pylori-negative healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 329-35.
40. Dammann HG, Fuchs W, Richter G i wsp. Lansoprazole versus omeprazole: influence on meal-stimulated gastric acid secretion. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 359-64.
41. Kromer W, Horbach S, Lühmann R. Relative efficacies of gastric proton pump inhibitors: their clinical and pharmacological basis. Pharmacology 1999; 59: 57-77.
42. Florent C, Forestier S. Twenty-four-hour monitoring of intragastric acidity: comparison between lansoprazole 30 mg and pantoprazole 40 mg. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 195-200.
43. Williams MP, Sercombe J, Hamilton MI, Pounder RE. A placebocontrolled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 1079-89.
44. Röhss K, Hasselgren G, Hedenström H. Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 2002; 47: 954-8.
45. McDonagh MS, Carson S. Drug Class Review on Proton Pump Inhibitors. Final Report. July 2006. Dostępne na: http://www.ohsu.edu/drugeffectiveness/reports/final.cfm.
46. Johnson M, Guilford S, Libretto SE; Collaborative GP Research Group. Patients have treatment preferences: a multicentre, double-blind, crossover study comparing rabeprazole and omeprazole. Curr Med Res Opin 2002; 18: 303-10.