Od rakowiaka do guza neuroendokrynnego układu pokarmowego (GEP NET)
Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego, powszechnie zwane rakowiakami, stanowią grupę nowotworów, którą cechuje heterogenność w biologii rozwoju, przebiegu klinicznym i obrazie morfologicznym. Trudności w diagnostyce i leczeniu poszczególnych przypadków wynikają z niejednolitego spojrzenia na te nowotwory przez zespół leczących je lekarzy. Nazwę carcinoid po raz pierwszy wprowadził Oberndorfer w 1907 r., natomiast Williams i Sandler w 1963 r. opisali zespół rakowiaka. Autorzy ci przedstawili podział rakowiaków na 3 grupy, w zależności od cech kliniczno-patologicznych i pochodzenia embrionalnego nowotworu z określonego odcinka ściany jelita [1]: 1) jelita przedniego (foregut) – 25% przypadków, które stanowią guzy płuca, oskrzeli, grasicy, żołądka i dwunastnicy, 2) jelita środkowego (midgut) – 40 do 60% przypadków guzów jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego, 3) jelita tylnego (hindgut) – 15 do 35% przypadków guzów końcowego odcinka okrężnicy i odbytnicy. Najczęstszym umiejscowieniem rakowiaka w ścianie przewodu pokarmowego jest wyrostek robaczkowy (35%) i jelito cienkie (25%), rzadziej spotykanymi są esica i odbytnica (ok. 12%), jelito grube (ok. 7%) oraz żołądek i przełyk (ok. 2%). Pozostałe przypadki (ok. 19%) rozwijają się w innych lokalizacjach. W II połowie XX w. powstały liczne publikacje w piśmiennictwie światowym, dokładnie badające biologię, obraz morfologiczny i przebieg kliniczny tych nowotworów. Momentem przełomowym było odkrycie przez Pearse’a umiejętności syntezy biologicznie czynnych amin biogennych i hormonów przez komórki neuroendokrynne. Pearse przedstawił jednocześnie koncepcję dowodzącą, że komórki te tworzą w organizmie układ APUD – Amine Precursors Uptake and Dekarboxylation, a guzy wywodzące się z nich nazwał APUD-oma [2]. Obecnie uważa się, że komórki wewnątrzwydzielnicze rozproszone są w nabłonku błony śluzowej żołądka, kosmków i krypt jelita, dróg żółciowych, tworzą wyspy w trzustce oraz występują poza przewodem pokarmowym w płucach, rdzeniu nadnerczy, tarczycy, podwzgórzu i przysadce. Stanowią integralną część rozlanego systemu neuroendokrynnego w całym organizmie (Diffuse Endocrine System – DES). W 1977 r. w Lozannie podsumowano wyniki badań 18 specjalistów, badających cechy wydzielnicze komórek neuroendokrynnych [3]. Scharakteryzowano 15 typów wymienionych komórek rozproszonych w układzie pokarmowym na podstawie ich czynności hormonalnej. Diagnostyka opierała się na badaniach ultrastrukturalnych w mikroskopie elektronowym, wykrywających ziarnistości sekrecyjne, histochemicznych na podstawie reakcji na barwienie solami srebra oraz immunohistochemicznych z użyciem przeciwciał przeciwko enolazie i chromograninie [4]. W 1980 r. klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia WHO zaproponowała nazwę rakowiaka dla wszystkich nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego, niezależnie od typu komórki, z której się wywodziły. Niewyjaśnioną zagadką pozostało jednak rokowanie tych nowotworów. Rakowiaki przewodu pokarmowego postrzegane były jako Ÿle zdefiniowana grupa nowotworów pod względem stopnia złośliwości, charakteryzująca się wolnym, utajonym przebiegiem, niekiedy z dużym potencjałem złośliwości oraz obecnością mnogich przerzutów w momencie wykrycia. W ostatnich latach nazwę rakowiak zastąpiło określenie żołądkowo-jelitowo-trzustkowe guzy neuroendokrynne (Gastro-entero-pancreatic Neueroendocrine Tumors – GEP NET). Ujednolicenie terminologii nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego wynika z przesłanek klinicznych, z których najistotniejszymi są możliwości zastosowania nowych metod leczenia ukierunkowanych na receptor somatostatyny na powierzchni komórki.
Podział żołądkowo-jelitowo-trzustkowych guzów neuroendokrynnych
GEP NET-y stanowią problem diagnostyczny, zarówno dla klinicystów, jak i radiologów oraz patologów. Trudności w ich rozpoznaniu, ocenie stopnia zaawansowania oraz wyborze odpowiedniej metody leczenia wynikają z kilku przyczyn. Po pierwsze, guzy te występują rzadko, stanowią mniej niż 2% nowotworów przewodu pokarmowego. Tylko nieliczne ośrodki kliniczne na świecie mają doświadczenie w ich leczeniu. Po drugie, w części przypadków towarzyszą im charakterystyczne objawy kliniczne, w pozostałych przypadkach guzy, niekiedy rozwijające się bezobjawowo przez wiele lat, w momencie wykrycia są zaawansowane i nieresekcyjne. Dodatkowym utrudnieniem przy wyborze metody leczenia chorych jest powszechne stosowanie niejednolitych klasyfikacji klinicznych i histopatologicznych.
Podział kliniczny GEP NET-ów wyróżnia guzy wydzielające lub niewydzielające oraz czynne lub nieczynne hormonalnie [5]. Guzom sekrecyjnym i czynnym towarzyszą charakterystyczne objawy kliniczne, wywołane przez aminy i hormony produkowane przez komórki guza. Najczęściej występującym zespołem klinicznym w przebiegu GEP NET-ów jest zespół rakowiaka. Charakterystyczne objawy zespołu wywołane są przez substancje syntetyzowane przez komórki nowotworu, jak serotoninę, histaminę, kortykotropinę, dopaminę, substancję P, prostaglandyny, kalikreinę i motylinę. Rzadziej występujące zespoły kliniczne rozpoznawane są w czynnych hormonalnie guzach trzustki. Należą do nich zespół Zollinder-Ellisona, związany z nadmierną produkcją gastryny, zespół hipoglikemiczny w przypadku guza syntetyzującego w nadmiarze insulinę lub zespół Verner-Morrisona związany z substancją VIP produkowaną przez komórki guza. Inny podział GEP NET-ów opiera się na parametrach anatomicznych, klinicznych i embrionalnym pochodzeniu. Dzieli on te nowotwory na dwie podstawowe grupy:
I rakowiaki – guzy rozwijające się ze ściany jelita przedniego (foregut), jelita środkowego (midgut) i jelita tylnego – (hindgut);
II guzy trzustki:
a) czynne hormonalnie – 60% przypadków, przebiegające z zespołami klinicznymi; insulinoma (20% przypadków), gastrinoma (10% przypadków) i sporadycznie VIP-oma, glucagonoma i somatostatinoma (1 do 2% przypadków),
b) nieczynne hormonalnie.
Klasyfikacja histopatologiczna GEP NET
Wobec tak niejednolitych kryteriów nazewnictwa guzów neuroendokrynnych i braku ich podziału klinicznie przydatnego w leczeniu chorych, grupa patologów europejskich zaproponowała w 2000 r. nową klasyfikację histopatologiczną GEP NET-ów, łączącą anatomiczno-kliniczno-patologiczne i czynnościowe cechy tych guzów. Stworzyła ona jednolity schemat dzielący nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego na 4 kategorie. Klasyfikacja ta opiera się na cechach mających istotne znaczenie prognostyczne i determinujące wybór optymalnej metody leczenia. Należą do nich następujące cechy anatomiczne i mikroskopowe guza:
1) umiejscowienie guza w odniesieniu do odcinków cewy jelitowej w okresie rozwoju embrionalnego (foregut, migut, hindgut),
2) wielkość guza,
3) obraz histoformatywny,
4) naciekanie naczyń, pni nerwowych i tkanek otaczających,
5) aktywność proliferacyjna określana indeksem proliferacyjnym Ki-67 na podstawie badania immunohistochemicznego z użyciem przeciwciała MIB1. Klasyfikacja GEP NET-ów z 2000 r. [6, 7], oparta na wyżej wymienionych kliniczno-patologicznych cechach guzów, wyróżnia następujące histopatologiczne ich typy:
1. wysoko dojrzały guz neuroendokrynny, z indeksem proliferacyjnym poniżej 2%, dzielący się na 2 podtypy:
1.1. z łagodnym przebiegiem,
1.2. przebiegiem trudnym do określenia w momencie diagnostyki – łagodnym lub potencjalnie złośliwym;
2. wysoko dojrzały rak neuroendokrynny, rak neuroendokrynny o niskiej złośliwości, z indeksem proliferacyjnym od 2 do 15%;
3. nisko dojrzały rak neuroendokrynny, rak neuroendokrynny o wysokiej złośliwości, o indeksie proliferacyjnym powyżej 15%;
4. rak o mieszanej budowie egzo- i endokrynnej – gruczolakorak/rak neuroendokrynny. Mikroskopowe kryteria oceny GEP NET wg klasyfikacji z 2000 r. przedstawiono w tab. I [8]. Rozpoznanie histopatologiczne, wg przedstawionej klasyfikacji, jest kluczowe z klinicznego punktu widzenia. Powinno być postawione na podstawie badania wycinka z guza lub materiału operacyjnego. Materiał tkankowy pozwala na wykonanie badania mikroskopowego wraz z immunohistochemicznym, natomiast materiał cytologiczny uzyskany metodą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej jest niedostateczny do wykonania pełnej oceny. Rozpoznanie histopatologiczne GEP NET-u musi być potwierdzone badaniem immunohistochemicznym wykrywającym ekspresję markerów neuroendokrynnych komórek, do których należą synaptofizyna, chromogranina A [4, 9, 10] oraz określającym aktywność proliferacyjną przeciwiałem anty-ki-67 (MIB1). W przypadku guzów przebiegających z objawami charakterystycznymi dla określonych zespołów klinicznych, może być potwierdzone badaniem immunohistochemicznym z użyciem przeciwciała przeciw insulinie, gastrynie, VIP-owi czy glukagonowi.
Raport histopatologiczny
W 2005 r. Ramage i wsp. [8] opracowali wytyczne do diagnostyki GEP NET. Według ich opracowania, raport histopatologiczny żołądkowo-trzustkowo-jelitowych guzów neuroendokrynnych, oparty na klasyfikacji WHO powinien zawierać następujące parametry:
I Badaniem mikroskopowym materiału operacyjnego należy ocenić:
– rodzaj i wielkość badanego narządu,
– liczbę (pojedyncze lub mnogie), wielkość i wygląd (lity, torbielowaty) guza(ów),
– głębokość naciekania i stosunek do tkanek otaczających narząd będący punktem wyjścia nowotworu.
II Badaniem mikroskopowym należy opisać:
– ogólny obraz morfologiczny,
– obecność ogólnych markerów neuroendokrynnych – synaptofizyny, chromograniny,
– ekspresję specyficznych markerów immunohistochemicznych określających profil wydzielniczy guza; w guzach trzustki zaleca się badanie ekspresji insuliny, glukagonu, polipeptydu trzustkowego, somatostatyny, gastryny, VIP, ACTH i prolaktyny,
– aktywność mitotyczną liczoną w 10 dużych polach widzenia (40x),
– indeks proliferacyjny Ki67 (% komórek),
– naciekanie naczyń krwionośnych, limfatycznych i przestrzeni okołonerwowych,
– stopień resekcyjności guza,
– naciekanie tkanek otaczających,
– stan węzłów chłonnych,
– obecność przerzutów odległych. Podsumowując wieloletnią dyskusję na temat nazewnictwa i kryteriów diagnostycznych guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego należy stwierdzić, iż określenie rakowiak winno być ograniczone do nowotworów wywodzących się z komórki wydzielającej serotoninę, czyli większości GEP NET wywodzących się ze środkowego odcinka prajelita i tylko sporadycznych nowotworów o innej lokalizacji. W części przypadków guzom towarzyszy zespół objawów klinicznych zwanych zespołem rakowiaka. Jednak dla ujednolicenia nazewnictwa, należy stosować do wszystkich guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego klasyfikację histopatologiczną z 2000 r., dzielącą te grupę nowotworów na 4 kategorie, w zależności od stopnia ich histologicznej dojrzałości. Jest to jedyny, akceptowany powszechnie podział GEP NET-ów, oparty na klinicznie przydatnych parametrach, decydujących o wyborze metody leczenia.
Piśmiennictwo
1. Williams ED, Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet 1963; 1: 238-9. 2. Pearse AGE, Polak JM. The diffuse neuroendocrine system and the APUD koncept. W: Bloom SR (wyd.). Gut Hormones. Edinburgh, Churchill Livingstone 1978; 33-9. 3. Solcia E, Polak JM, Pearse AGE i wsp. Lausanne 1977 classificationof gastroenteropancreatic endocrine cells. W: Bloom SR (wyd.). Gut Hormones. Edinburgh, Churchill Livingstone 1978; 40-8. 4. Lloyd RV, Mervak T, Schmidt K i wsp. Immunohistochemical detection of chromogranin and neuron-specific enolase in pancreatic endocrine neoplasms. Am J Surg Pathol 1984; 8: 607-14. 5. Rindi G, Kloppel G. Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classification. Neuroendocrinology 2004; 80 (suppl 1): 12-15. 6. Kloppel G, Heitz PU, Capello C i wsp. Endocrine tumours of the pancreas. In SolciaE, KloppelG, Sobin L (wyd.). Histological typing of endocrine tumours. Berlin, Springer-Verlag 2000; 56-60. 7. Solcia E, Capella C, Kloppel G i wsp. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. W: Solcia E, Kloppel G, Sobin L (wyd.). Histological typing of endocrine tumours. Berlin: Springer-Verlag 2000; 61-8. 8. Ramage JK, Davies AH, Ardill J i wsp. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54 (Suppl 4): 1-16. 9. Modlin IM, Kidd M, Latich I i wsp. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology 2005; 128: 1717-51. 10. Wiedenmann B, Franke WW, Kuhn C i wsp. Synaptophysin: a marker protein for neuroendocrine cells and neoplasms. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 3500-4.
