Review paper
Role of 3-fatty acids in optimization standard therapy in secondary prevention coronary heart disease

Wstęp
Głównym celem leczenia zawału serca jest doprowadzenie do jak najszybszej i kompletnej reperfuzji naczynia odpowiedzialnego za zawał. Wczesna reperfuzja niedokrwionego mięśnia sercowego, bądź za pomocą leczenia trombolitycznego, bądź rewaskularyzacji, redukuje chorobowość i śmiertelność poprzez zmniejszenie obszaru zawału i sprzyjanie przywróceniu prawidłowej czynności serca. Osiągnięcia współczesnej kardiologii w dziedzinie kardioprotekcji (beta-blokery, inhibitory ACE, statyny, leki przeciwpłytkowe) są olbrzymie. Czy wielonasycone kwasy omega-3 (PUFA omega-3) mogą dodatkowo wzmocnić to działanie?
Istnieje wiele przesłanek, że tak. Potencjalne korzystne mechanizmy, dzięki którym kwasy omega-3 mogą sprostać temu zadaniu, to działania:
1) przeciwzapalne,
2) przeciwzakrzepowe,
3) poprawiające funkcje śródbłonka naczyniowego,
4) przeciwmiażdżycowe,
5) obniżające ciśnienie tętnicze,
6) redukujące poziom trójglicerydów,
7) antyarytmiczne.

Niezbędne kwasy tłuszczowe muszą być dostarczone w diecie i powinny stanowić 6–10% energii dostarczanej z pożywieniem, z tego omega-6 5–8% i omega-3 1–2%. Prekursorem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-6 jest kwas linolowy (LA) pochodzenia roślinnego.
Prekursorem PUFA omega-3 jest kwas alfa-linolenowy (ALA) pochodzenia roślinnego (oleje: lniany, rzepakowy, sojowy, orzechy i warzywa liściaste). Z kwasu ALA w organizmie powstają długołańcuchowe PUFA omega-3: kwas eikozapentaenowy (EPA) i dekozaheksaenowy (DHA). Poprzez spożywanie pokarmów roślinnych zawierających kwas ALA dostarczamy naszemu organizmowi tylko kilku procent wyżej wymienionych kwasów. Głównym źródłem EPA i DHA jest tłuszcz ryb morskich.
Najczęściej cytowanym w piśmiennictwie badaniem wykazującym korzyści ze spożywania tłustych ryb u chorych po zawale serca jest DART (Diet And Reinfarction Trial). Grupa losowo wybranych chorych po zawale serca otrzymywała poradę dotyczącą zwiększenia spożycia tłustych ryb lub kapsułek zawierających olej rybny. W 2-letniej obserwacji zastosowanie się do wskazówek lekarzy spowodowało zmniejszenie umieralności ogólnej o 29% w porównaniu z grupą osób, które nie otrzymały tego zalecenia [1].
Opublikowana w 2004 r. w Circulation metaanaliza 11 badań obserwacyjnych (prewencja pierwotna) wykazała odwrotną zależność między spożyciem ryb a zgonami w chorobie niedokrwiennej serca (ang. coronary heart disease, CHD). Wyniki metaanalizy oparto na obserwacji 222 364 osób przez średnio 11,8 roku. Każde spożycie 20 γ ryb na dobę powodowało obniżenie liczby zgonów zależnych od CHD o 7% (p dla trendu 0,03) [2].
W tabeli 1. przedstawiono zależność między ilością posiłków z ryb a zgonem z powodu CHD z uwzględnieniem płci i czasu obserwacji.
Dodatkowo wśród osób spożywających największą ilość dań z ryb tygodniowo (ł 5) zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca niezakończonego zgonem.
Również duże prospektywne badanie (20 551 lekarzy w Stanach Zjednoczonych) Physicians’ Health Study, prowadzone przez 11 lat, wykazało korzystny wpływ diety zawierającej ryby (przynajmniej jeden posiłek z ryb w tygodniu) na ryzyko wystąpienia nagłej śmierci sercowej. Wśród badanych w wieku 40–84 lat 39,2% paliło tytoń, 2,4% chorowało na cukrzycę, 5,8% miało wysoki poziom cholesterolu, 13,6% nadciśnienie tętnicze, a 13,1% wywiad obciążony występowaniem w rodzinie epizodów sercowo-naczyniowych przed 60. rokiem życia [3].
Nie wszystkie badania dotyczące diet z dodatkową suplementacją PUFA omega-3 wykazują korzyść z takiego postępowania.
Badanie DART2 (3114 mężczyzn ze stabilną chorobą wieńcową) nie potwierdziło, a nawet zanegowało wyniki badania DART. Po dokładnej analizie stwierdzono, że wzrost ryzyka zgonu i ryzyka zgonu sercowego był istotny statystycznie w grupie chorych leczonych naparstnicą oraz tych, którzy nie otrzymywali beta-blokerów i blokerów kanałów wapniowych [4].
Brak korzyści ze stosowania PUFA omega-3 (EPA 2,24 g/dobę i DHA 1,12 g/dobę) lub 4 γ oleju kukurydzianego w 1,5-rocznej obserwacji u 300 chorych hospitalizowanych z powodu ostrego zawału serca stwierdzono w pracy Nielsena i wsp. Fakt ten tłumaczy się dużą zawartością ryb w codziennej diecie mieszkańców Norwegii i stosowaniem w grupie kontrolnej oleju kukurydzianego, który może mieć właściwości antyarytmiczne [5].

Działanie przeciwzapalne
Głównym źródłem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-6 (PUFA omega-6) jest kwas LA, a głównym źródłem PUFA omega-3 jest kwas ALA.
Z LA w retikulum endoplazmatycznym pod wpływem enzymów desaturazy i elongazy powstaje kwas gamma-linolenowy (GLA), który jest wydłużony do kwasu dihomo-gamma-linolenowego (DGLA) i przekształcony do kwasu arachidonowego (AA).
Z ALA w retikulum endoplazmatycznym pod wpływem desaturazy powstaje kwas EPA, z którego po przekształceniu przez elongazę i proces beta-oksydacji powstaje kwas DHA.
Już na tym etapie metabolizmu oba rodzaje kwasów – LA i ALA – konkurują o te same enzymy. Uważa się, że w prawidłowo zbilansowanej diecie stosunek LA : ALA powinien wynosić 5 : 1.
Z kwasów DGLA, AA i EPA powstają eikozanoidy, związki fizjologicznie aktywne. Pod wpływem fosfolipazy A2 są uwalniane z fosfolipidów błon komórkowych i wchodzą w reakcje z jednym z dwóch enzymów: cyklooksygenazą (COX) lub z lipooksygenazą (LOX).
Pod wpływem COX powstają prostaglandyny, prostacykliny i tromboksany, pod wpływem LOX leukotrieny. Z kwasu DGLA powstają prostaglandyny, prostacykliny i tromboksany monoenowe (PGE1, PGF1, TXA1), z kwasu AA – dienowe (PGD2, PGE2, PGF2, PGI2, TXA2), a z kwasu EPA – trienowe (PGD3, PGE3, PGF3, PGI3, TXA3).
Pod wpływem LOX z kwasu AA powstają leukotrieny serii 4, a z kwasu EPA leukotrieny serii 5.
Szlak syntezy prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanów współzawodniczy o substraty ze szlakiem syntezy leukotrienów. Działanie eikozanoidów jest zmienne, zależne od szlaku metabolicznego, z którego pochodzą. Te fakty również wskazują, że niezwykle ważny jest odpowiedni stosunek kwasów tłuszczowych omega-6 do omega-3.
PUFA omega-3 mają działanie przeciwzapalne. W tabeli 2. przedstawiono potencjalne mechanizmy, poprzez które mogą korzystnie wpływać na procesy zapalne, nie tylko w CHD, ale również w cukrzycy, chorobach nerek, chorobach o podłożu alergicznym czy nowotworach [6–10].

Działanie przeciwzakrzepowe
Różnice składu diety powodują, że czas krwawienia u Eskimosów jest o 70% wydłużony w porównaniu z Duńczykami [11]. PUFA omega-3 mają działanie przeciwzakrzepowe.
Regulując syntezę eikozanoidów przez podaż odpowiednich kwasów tłuszczowych w diecie, można wpływać na krzepliwość krwi.
Zaburzenia proporcji między prostaglandynami o działaniu przeciwzakrzepowym (np. prostacyklina PG2) a prostaglandynami o działaniu prozakrzepowym (np. tromboksan A2) mogą zmieniać ryzyko prozakrzepowe. Nadmiar PUFA omega-6 lub niedobór PUFA omega-3 w diecie powoduje zachwianie równowagi na niekorzyść.
Różne działanie eikozanoidów, zależne od szlaku metabolicznego, z którego pochodzą, potwierdza konieczność przestrzegania odpowiednich proporcji między PUFA omega-6 i PUFA omega-3.
Udowodniono, że suplementacja PUFA omega-3 hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza ich liczbę i obniża poziom tromboksanu TX2. Wykazano, że poziom TX2 we krwi jest wprost proporcjonalny do zawartości PUFA omega-6 i odwrotnie proporcjonalny do zawartości PUFA omega-3 w fosfolipidach krwi. Ponadto po podaniu PUFA omega-3 stwierdzono zwiększenie stężenia tkankowego aktywatora plazminogenu i zmniejszenie poziomu fibrynogenu. Spośród PUFA omega-3 EPA wbudowywany jest głównie w fosfatydyloetanolaminę i fosfatydylocholinę płytek krwi.
Następstwem wpływu PUFA omega-3 na rozkurcz naczyń jest zmniejszenie lepkości krwi i poprawa parametrów reologicznych krwi, co w rezultacie skutkuje działaniem przeciwzakrzepowym PUFA omega-3 [12–14].

Poprawa funkcji śródbłonka naczyniowego
Pod wpływem PUFA omega-3 poprawia się funkcja śródbłonka. Efekty suplementacji PUFA omega-3 dotyczące czynności śródbłonka oceniono w badaniu z randomizacją, w którym 15 chorych z hipercholesterolemią włączono do grupy badanej i 15 do grupy kontrolnej. Wyjściowo stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, cholesterolu LDL, trójglicerydów wynosiło odpowiednio: w grupie placebo – 7,45 ± 0,64, 1,34 ± 0,39, 5,31 ± 0,73 i 2,29 ± 2,09 mmol/l; a w grupie badanej – 7,85 ± 1,64, 1,41 ± 0,38, 5,00 ± 0,73 i 2,07 ± 1,13 mmol/l.
Przepływ w tętnicy ramieniowej (ang. flow mediated dilatation, FMD) kontrolowano na początku badania i 120 dni po zastosowaniu terapii. Leczenie PUFA omega-3 spowodowało znamienną poprawę FMD i znamienne obniżenie stężenia trójglicerydów (do 1,73 ± 0,95 mmol/l) w porównaniu z grupą kontrolną [15].
W innym badaniu oceniano osobno wpływ 4 g/dzień czystego EPA lub DHA i placebo (oleju z oliwek) na zależną i niezależną od śródbłonka reakcję naczynia tętniczego w teście acetylocholinowym. Stwierdzono korzystny wpływ DHA, a nie EPA i placebo na niezależną od śródbłonka składową reakcji naczynia, być może zależną od spadku ciśnienia tętniczego obserwowanego tylko pod wpływem DHA [16].

Działanie przeciwmiażdżycowe
Suplementacja PUFA omega-3 może stabilizować blaszkę miażdżycową. W opublikowanej w 2003 r. pracy Thies i wsp. zbadali wpływ podawania PUFA omega-3 i PUFA omega-6 w porównaniu z placebo u 188 chorych poddanych planowej endarterektomii tętnicy szyjnej. Podawanie suplementów rozpoczynano 7–189 dni (średnio 42) przed zabiegiem.
W uzyskanych blaszkach miażdżycowych w grupie stosującej PUFA omega-3 stwierdzono korzystniejszy stosunek EPA do DHA, grubszą otoczkę włóknistą blaszki i mniej objawów zapalnych (mierzonych liczbą makrofagów). W badanych blaszkach w tej grupie chorych zmniejszyła się znamiennie zawartość trójglicerydów. Nie stwierdzono różnicy stężenia ICAM-1 i VCAM-1 we wszystkich trzech grupach chorych. Autorzy badania podkreślają, że uzyskane wyniki wskazują, że nawet w „starej”, ustabilizowanej blaszce miażdżycowej może dochodzić do zmiany składu. Dodatkowo, ten wpływ jest stosunkowo szybki i może odpowiadać przynajmniej po części za korzystne wyniki w badaniach klinicznych. Zarówno w badaniu DART, jak i w badaniu GISSI-P krzywe przeżycia w grupach chorych zaczynały różnić się znamiennie ok. 60. dnia stosowania terapii PUFA omega-3 [17].
Dwa badania, Sacksa i wsp. z 1995 r. i von Schacky’ego i wsp. z 1999 r., w których oceniano wpływ suplementacji PUFA omega-3 na miażdżycę naczyń wieńcowych na podstawie wyników ilościowej koronorografii, nie wykazały jednak korzyści z takiej terapii [18, 19].
Marzenia kardiologów, zwłaszcza inwazyjnych, o zmniejszeniu częstości występowania zjawiska restenozy skutkowały również próbami zastosowania kwasów omega-3 w tym celu.
Dwie metaanalizy przeprowadzone przez O’Connora i wsp. [20] w 1992 r. i Gapinskiego i wsp. [21] w 1993 r. wykazały korzystny wpływ stosowania PUFA omega-3 na częstość występowania restenozy po zabiegu angioplastyki wieńcowej. W pierwszej pracy u chorych, u których zastosowano suplementację PUFA omega-3, ryzyko względne wystąpienia restenozy w porównaniu z grupą kontrolną wynosiło 0,71 (95 CI 0,54–0,94).
Metaanaliza Gapinskiego i wsp. wykazała korzystną zależność przy zastosowaniu PUFA omega-3 dopiero przy dawkach powyżej 4 g/dzień.
W badaniu z randomizacją CART (Coronary Angioplasty Restenosis Trial) badacze norwescy ocenili wpływ PUFA omega-3 na częstość występowania restenozy w grupie 388 chorych [22]. Badanie zakończono w 1999 r. W grupie badanej na 2 tygodnie przed zabiegiem planowej angioplastyki i następnie przez kolejne 6 miesięcy podawano estry etylowe kwasów omega-3 w dawce 5,1 g/dobę, w grupie kontrolnej olej kukurydziany.
W 6. miesiącu po angioplastyce wykonywano kontrolną koronorografię. Suplementacja PUFA omega-3 nie spowodowała zmniejszenia częstości występowania restenozy w porównaniu z grupą kontrolną. Restenoza wystąpiła u 108 na 266 (40,6%) chorych leczonych PUFA omega-3 i u 93 na 263 (35,4%) chorych z grupy kontrol-nej (p = 0,21).
Zbadano wpływ suplementacji PUFA omega-3 (4 g/dzień) u 610 chorych po operacji żylnych pomostów wieńcowych. Stwierdzono mniejszą częstość zamykania by-passów, 27% w grupie badanej i 33% w grupie kontrolnej, względne ryzyko 0,77 (95% CI 0,60–0,99, p = 0,034). Patofizjologia zamknięcia by-passów żylnych jest różna od zwężenia naczynia wieńcowego. Można przypuszczać, że również działanie przeciwkrzepliwe PUFA omega-3 miało wpływ na uzyskany wynik. Problemu tego nie badano w powyższej pracy. Nie obserwowano różnic w częstości występowania powikłań krwotocznych między grupą badaną a kontrolną [23].

Obniżanie ciśnienia tętniczego
PUFA omega-3 obniżają ciśnienie tętnicze. Metaanaliza 31 badań wykazała, że średni spadek ciśnienia krwi przy średniej dawce 4,8 g/dzień PUFA omega-3 wynosi 3,0/1,5 mm Hg. Pełen efekt hipotensyjny uzyskuje się po 3–4 tygodniach. Efekt zależny jest od dawki i różny dla DHA i EPA. Za działanie hipotensyjne PUFA omega-3 odpowiada głównie DHA (dla 1 γ DHA spadek wynosi 1,5/0,8 mm Hg, dla 1 γ EPA 0,9/0,5 mm Hg). Wykazano, że w teście acetylocholinowym tylko zastosowanie DHA powoduje rozszerzenie naczyń. Ogólnie uważa się, że za działanie hipotensyjne PUFA omega-3 odpowiadają korzystne zmiany w lipidach błon komórkowych w miejscach receptorowych hormonów wazoaktywnych (np. słabsza odpowiedź na norepinefrynę), wpływ DHA na zwiększone uwalnianie metabolitów COX działających wazodylatacyjnie oraz na uwalnianie adenozyny i ATP z komórek śródbłonka, które bezpośrednio wzmagają rozkurcz naczyń [24–26].

Wpływ na gospodarkę lipidową
Dobrze udokumentowany w licznych badaniach jest wpływ PUFA omega-3 na obniżenie stężenia trójglicerydów w surowicy. Spożywanie 3–4 γ dziennie PUFA omega-3 zawartego w pokarmie pochodzącym z ryb powoduje obniżenie stężenia trójglicerydów o 25–30%, niestety podwyższa stężenie cholesterolu LDL o 5–10% przy niewielkim wzroście cholesterolu HDL o 1–3%. Wpływ na redukcję stężenia trójglicerydów w surowicy wykazują oba rodzaje PUFA omega-3, tj. EPA i DHA [27–29].
W leczeniu hiperlipidemii wskazania do podania PUFA omega-3 określają standardy.
W hiperlipidemii mieszanej po wstępnej terapii statyną można do niej dodać fibrat lub kwas nikotynowy, jako lek trzeciego rzutu można zastosować estry kwasów tłuszczowych omega-3.
W zespole chylomikronemii zaleca się połączenie fibratu z estrami kwasów omega-3 (w ilości 2–4 g/dzień).
W hipertrójglicerydemi, gdy stężenie trójglicerydów jest ł 5,6 mmol/l (ł 500 mg/dl), zaleca się rozpoczęcie terapii od fibratów lub kwasu omega-3 w celu prewencji ostrego zapalenia trzustki oraz w drugim rzędzie w celu redukcji ryzyka wieńcowego.
Leczenie hipertrójglicerydemii znacznego stopnia wymaga podawania efektywnej dawki 3–5 γ dziennie w postaci kapsułek i to pod systematyczną kontrolą lekarską. Tak duża dawka może powodować samoistne krwawienia, które są wskazaniem do natychmiastowego przerwania terapii.
Po opublikowaniu badań DART i GISSI-Prevenzione wiemy jednak, że stosunkowo mała dawka PUFA omega-3 (700–1000 mg/dzień) może znamiennie wpływać na ryzyko CHD.
W jakim stopniu wpływ na lipidy może odpowiadać za efekt kardioprotekcyjny? Hariss przeprowadził analizę badań z PUFA omega-3, w których podawano dawki poniżej 2 g/dzień. W każdym z tych badań obniżono stężenie trójglicerydów (nie zawsze znamiennie w stosunku do grupy placebo). Ważnym spostrzeżeniem tych badań jest uświadomienie wpływu PUFA omega-3 na redukcję poposiłkowego stężenia trójglicerydów. Efekt ten zależny jest bardziej od przewlekłego ich spożywania niż od jednorazowych wysokich dawek [30, 31].
Zgodnie z zaleceniami standardów w szczególnych przypadkach, zwłaszcza gdy są przeciwwskazania do fibratów bądź kwasu nikotynowego, można do statyny dodać PUFA omega-3.
W bardzo dużym japońskim badaniu JELIS (Japan EPA Lipid Intervention) w grupie prewencji pierwotnej (4204 mężczyzn i 10 796 kobiet) i w grupie prewencji wtórnej (1656 mężczyzn i 1989 kobiet) zbadano wpływ podania PUFA omega-3 w dawce 1800 mg/dzień (900 mg czystego estru etylowego EPA) oraz statyny (prawastatyna 10 mg lub simwastatyna 5 mg dziennie). Obserwacja trwała maksymalnie 5 lat (średnio 4,5 roku). Wśród chorych, którzy oprócz statyny otrzymywali PUFA omega-3, odnotowano istotną redukcję częstości nagłych zgonów sercowych, ostrych zespołów wieńcowych lub zabiegów rewaskularyzacji w porównaniu z chorymi otrzymującymi oprócz statyny placebo [32].
W niedawno zakończonym badaniu COMBOS (the COMBination of Prescription Omega-3 with Simvastation Study), w którym uczestniczyło 254 chorych z hipertrójglicerydemią (trójglicerydy ł 200 g/dl i ł 500 mg/dl) i stężeniem cholesterolu LDL ł 10% wartości rekomendowanej przez NCEP ATP III, w zależności od ryzyka sercowo-naczyniowego zastosowano w leczeniu simwastatynę (40 mg/dzień) i PUFA omega-3 w dawce 4 g/dzień (kapsułka zawierała 465 mg EPA i 375 mg DHA). W grupie leczonej zarówno statyną, jak i PUFA omega-3 uzyskano statystycznie istotnie większą redukcję cholesterolu nie-HDL (9,0 vs 2,2%) i trójglicerydów (29,5 vs 6,3%) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (3,4 vs 1,2%) [33].
Jako pierwsi Mackness i wsp. zbadali wpływ preparatu zawierającego PUFA omega-3 na stężenia lipidów u chorych z mieszaną hiperlipidemią. Stwierdzono znamienny wpływ preparatu na stężenie trójglicerydów: 3,99 (2,94–9,47) mmol/l i po 14 tygodniach leczenia 2,87 (1,2–8,93) mmol/l, oraz analogicznie cholesterolu VLDL: 1,47 (0,77–3,63) i 1,12 (0,21–3,67) mmol/l [34].

Działanie antyarytmiczne
Chyba największy, „spektakularny” sukces PUFA omega-3 odnoszą w zapobieganiu nagłej śmierci sercowej wywołanej arytmią. Występowanie arytmii jest przypisane ostrej i przewlekłej fazie CHD.
Szereg badań eksperymentalnych z zakresu elektrofizjologii na zwierzętach wskazuje, że PUFA omega-3 nie dopuszczają do przeładowania kardiomiocytów jonami wapnia poprzez kontrolę uwalniania jonów wapnia z retikulum endoplazmatycznego.
Nie pełnią funkcji blokerów kanałów wapniowych, ale raczej modulatorów kontrolujących przepływ wapnia w kanałach typu L w mechanizmie pobudzania aktywności ATP-azy sercowej Ca2+/Mg2+. Skutkuje to stabilizacją elektryczną kardiomiocytów poprzez zwiększenie bodźca elektrycznego potrzebnego do wywołania potencjału czynnościowego o ok. 50% i wydłużeniem okresu refrakcji względnej o ok. 150%. Badaczy nurtuje również pytanie, który z PUFA omega-3 ma większe działanie antyarytmiczne. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono, że DHA jest bardziej efektywny [35–39].
W 2008 r. w Stanach Zjednoczonych w grupie 5201 mężczyzn i kobiet ł 65. roku życia zbadano wpływ spożywania posiłków zawierających ryby na zmienność rytmu serca. Częste spożywanie ryb przynajmniej przez rok korzystnie modyfikowało aktywność układu autonomicznego na korzyść przewagi przywspółczulnego, odpowiedź baroreceptorów i funkcję węzła zatokowego [40].
W badaniach na psach, u których eksperymentalnie powodowano niedokrwienie mięśnia sercowego i które poddawano próbie wysiłkowej, podanie PUFA omega-3 przed doświadczeniem zmniejszało częstość występowania częstoskurczów komorowych i migotania komór o 75% [41].
Schrepf i wsp. powtórzyli to doświadczenie. W badaniu klinicznym przeprowadzonym w grupie 10 chorych u 9 osób z CHD, którym wszczepiono kardiowerter-defibrylator (ICD) z powodu groźnych zaburzeń rytmu serca, w badaniu elektrofizjologicznym przed wszczepieniem indukowano częstoskurcz komorowy. Jedynymi lekami antyarytmicznymi stosowanymi u tych chorych były beta-blokery. Po 3 miesiącach od wszczepienia ICD powtórzono badanie elektrofizjologiczne z próbą indukcji częstoskurczu komorowego. Badanie poprzedzono wlewem 8–9 γ PUFA omega-3. U 5 na 7 badanych nie wyindukowano częstoskurczu komorowego. Oczywiście jest to mała próba bez randomizacji, wymagająca potwierdzenia, co zresztą podkreślają sami autorzy [42].
Korzyść z suplementacji PUFA omega-3 wykazano u chorych po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego: znamiennie rzadziej występowało migotanie przedsionków w okresie okołooperacyjnym – o 54,4%, chorzy po zabiegach byli również krócej hospitalizowani [43].
Osoby z ICD brały udział w następnych dwóch próbach klinicznych, które nie potwierdzają jednak korzystnego wpływu PUFA omega-3 na występowanie arytmii. Pierwsze badanie, które opublikowano w 2005 r., wykonano w 6 ośrodkach amerykańskich w grupie 200 chorych z ICD. Chorobę wieńcową rozpoznano u 77 osób w grupie badanej i 71 w grupie kontrolnej i analogicznie zawał serca u 55 i 56 chorych. Częstość nawrotów epizodów częstoskurczu komorowego lub/i migotania przedsionków była większa u osób otrzymujących PUFA [44].
Również w dość szeroko znanym badaniu SOFA (Study on Omega-3 Fatty Acids and Vertricular Arrhythmia) opublikowanym w 2006 r., również u chorych z ICD (w grupie badanej i kontrolnej po 273 osoby, 332 chorych po przebytym zawale serca, obserwowanych średnio przez 273 dni) nie wykazano korzystnego wpływu podawania PUFA omega-3 (1,8 g/dobę 72% PUFA omega-3) na występowanie arytmii [45].
Nieco lepsze wyniki uzyskano przy zastosowaniu PUFA omega-3 u 400 chorych z ICD w badaniu Leafa i wsp. Wprawdzie podanie PUFA omega-3 nie powodowało znamiennego statystycznie wydłużenia czasu do pierwszego wyładowania ICD i nie zmniejszyło śmiertelności ogólnej (pierwszorzędowe punkty w badaniu), ale obniżono częstość groźnych komorowych arytmii o 38% w porównaniu z grupą kontrolną, co było znamienne statystycznie (p = 0,034).
Choroba niedokrwienna serca była przyczyną choroby u 76% osób w grupie badanej i 81% w grupie kontrolnej. W porównaniu z grupą chorych o innej etiologii chorzy z CHD i groźnymi zaburzeniami rytmu serca odnieśli większą korzyść z suplementacji PUFA omega-3. Chorzy z zaawansowaną niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA) stanowili tylko 14% wszystkich włączonych do badania [46].
W niedawno opublikowanej pracy autorów niemieckich oceniono wpływ PUFA omega-3 na występowanie arytmii komorowych u 102 chorych z niewydolnością serca w II lub III klasie wydolności krążenia wg NYHA, z wszczepionym ICD. W badaniu tym poddano analizie zawartość i skład PUFA omega-3 w krwinkach czerwonych za pomocą chromatografii gazowej. Autorzy stwierdzili, że niewydolność serca zmienia metabolizm kwasów tłuszczowych i to może tłumaczyć nie zawsze korzystne działanie antyarytmiczne PUFA omega-3. Dodatkowo wykazali, że im wyższa była zawartość tzw. indeksu omega-3 (stosunek: EPA + DHA / wszystkie kwasy tłuszczowe) tym częściej występowały komorowe zaburzenia rytmu serca [47].
Największym i najczęściej cytowanym badaniem oceniającym rolę PUFA omega-3 jest włoska próba GISSI-P [48]. Do badania włączono 11 324 chorych Ł 3 miesięcy od zawału serca, których podzielono na 4 grupy: grupa 1 otrzymywała placebo, grupa 2 – preparat PUFA omega-3 (850 mg, EPA i DHA w stosunku 1: 2), grupa 3 otrzymywała ten sam preparat oraz witaminę E (300 mg) i grupa 4 – witaminę E. Obserwacja trwała 3,5 roku. Estry kwasów omega-3 spowodowały zmniejszenie założonego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca i udar mózgu) o 15% (p = 0,023), w tym o 20% redukcję śmiertelności całkowitej w 3. miesiącu od suplementacji estrami kwasów omega-3, o 45% redukcję nagłych zgonów w 42. tygodniu od początku badania i o 30% zgonów sercowo-naczyniowych w 8. miesiącu badania.
Innym, obecnie bardzo często komentowanym badaniem jest GISSI-HF [49]. W badaniu tym u chorych z niewydolnością serca (6975 osób w klasie II–IV wg NYHA) leczonych zgodnie z obowiązującymi standardami (93% inhibitory ACE, antagoniści receptora dla angiotensyny, 65% beta-blokery, 39–40% spironolakton, 89–90% diuretyki, 28–29% digoksyna, 48% kwas acetylosalicylowy, 35% nitraty, 10% blokery kanału wapniowego, 20% amiodaron, 22–23% statyny) zastosowano estry kwasów omega-3, rosuwastatynę bądź placebo. Celem była ocena w punkcie pierwszorzędowym wpływu takiej terapii na śmiertelność całkowitą i śmiertelność całkowitą lub hospitalizacje z jakiejkolwiek przyczyny. Do wtórnych punktów końcowych należały śmiertelność sercowo-naczyniowa, śmiertelność sercowo-naczyniowa lub hospitalizacje z powodu niewydolności serca, nagły zgon sercowy, hospitalizacje z jakiejkolwiek przyczyny, z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu zastoinowej niewydolności serca, zawału serca i udaru.
Długotrwałe podawanie estrów kwasów omega-3 w dawce 1 g/dzień zmniejszyło w porównaniu z grupą placebo ryzyko zgonu o 9% i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 8%. W badaniu obserwowano korzystny trend: 12-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonów z powodów arytmogennych i 28-procentowe zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu komorowych zaburzeń rytmu serca (brak istotności statystycznej). W grupie osób otrzymujących rosuwastatynę nie obserwowano protekcyjnego działania statyny u chorych z niewydolnością serca.

Podsumowanie
Na całym świecie obserwujemy gwałtowny wzrost zainteresowania stosowaniem kwasów tłuszczowych omega-3 zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej chorób układu krążenia. Na pewno przyczyniły się do tego liczne badania kliniczne i epidemiologiczne.
Nie wszystkie z nich, jak przedstawiono powyżej, potwierdzają tezę o pozytywnym wpływie PUFA omega-3 na serce i naczynia.
W opublikowanej w 2006 r. pracy Hooper i wsp. [50] opisali wyniki metaanalizy 48 badań z randomizacją (36 913 uczestników) i 41 kohortowych opublikowanych do 2002 r., w których stosowano suplementację PUFA omega-3 zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej. Autorzy postawili sobie za zadanie odpowiedź na pytanie, czy suplementacja PUFA omega-3 zmniejsza śmiertelność całkowitą, częstość epizodów sercowo-naczyniowych i ryzyko nowotworów.
Dawka PUFA omega-3 była bardzo różna i wynosiła 0,4–7,0 g/dzień. Czas obserwacji wynosił 6–11 miesięcy w 23 badaniach, 12–23 miesiące w 16 badaniach, 24–47 miesięcy w 8 badaniach i ł 48 miesięcy w jednym badaniu.
Wpływ PUFA omega-3 na śmiertelność całkowitą był różny w różnych badaniach – średnio dla wszystkich badań ryzyko względne wynosiło 0,87 (95% CI 0,73–1,03). Ryzyko względne złożonego punktu końcowego – śmiertelność całkowita plus epizody sercowo-naczyniowe – wynosiło 0,95 (0,82–1,12). Ani badania z randomizacją, ani kohortowe nie wykazały podwyższonego ryzyka nowotworów. Ryzyko względne wynosiło w badaniach z randomizacją 1,07 (0,88–1,30), a w kohortowych 1,02 (0,87–1,19).
Autorzy powyższej metaanalizy wyciągnęli z niej jeden wniosek: PUFA omega-3 nie wywierają ewidentnego korzystnego wpływu na śmiertelność całkowitą, złożony punkt końcowy – śmiertelność całkowitą plus epizody sercowo-naczyniowe i występowanie nowotworów. W dyskusji autorzy piszą, że uzyskane wyniki mogą wskazywać na mniejsze niż wcześniej myślano dobroczynne działanie PUFA omega-3 na układ krążenia i być może efekt ten jest zarezerwowany tylko dla wybranych grup chorych, takich jak osoby po zawale albo z niewydolnością serca [51].
Mimo że jednym z najważniejszych mechanizmów, podkreślanym przez wielu autorów, jest ich działanie antyarytmiczne, to najprawdopodobniej nie dotyczy ono wszystkich chorych. Prawdopodobnie PUFA omega-3 zapobiegają groźnym zaburzeniom rytmu tylko w niedokrwionym mięśniu sercowym poprzez modelujący wpływ na spontaniczną depolaryzację. Jeżeli zaburzenia rytmu mają swój patomechanizm w fali reentry, PUFA omega-3 nie mają wpływu lub nawet mogą działać proarytmicznie. Ten ważny problem wymaga dalszego potwierdzenia w badaniach klinicznych w bardziej wyselekcjonowanych grupach chorych pod względem patofizjologii zaburzeń rytmu.
W aptekach jest wiele preparatów suplementów diety, bardzo różnych pod względem ilości i proporcji PUFA omega-3. Mało kto bowiem zdaje sobie sprawę, że istotą działania biologicznego preparatów z olejów rybnych jest odpowiednie stężenie EPA i DHA oraz ich wzajemne proporcje, co podkreślono w wielu miejscach przedstawionej pracy. Ponadto wpływ na farmakokinetykę ma występowanie PUFA omega-3 w postaci estrów, m.in. w tej postaci wolniej wchłaniają się one z przewodu pokarmowego i utrzymują wysokie stężenie w osoczu przez całą dobę. PUFA omega-3 z pokarmu mają znacznie krótszy okres półtrwania w osoczu [52].
Do zrozumienia efektów działania PUFA omega-3 potrzebne są dalsze badania z randomizacją w bardziej wyselekcjonowanych grupach chorych, ze standaryzowaną dawką suplementów i o dłuższym okresie obserwacji.
Food and Drug Administration (FDA) zaleca ograniczenie spożycia ryb i owoców morza do 2 razy w tygodniu w populacjach najbardziej wrażliwych na zawarte w nich zanieczyszczenia (dzieci i kobiety w ciąży). Wskazuje jednocześnie, że u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn w średnim i starszym wieku ewentualne ryzyko związane ze spożyciem ryb jest znacznie mniejsze niż płynące z niego korzyści.
Według amerykańskich wytycznych dotyczących prewencji wtórnej CHD stosowanie suplementacji PUFA omega-3 w dawce 1 g/dobę należy rozważyć u wszystkich osób, bez względu na obecność zaburzeń lipidowych. Zalecenie to przyjęło również Polskie Forum Profilaktyki Chorób Układu Krążenia w wytycznych dotyczących diety. „Zawarte w rybach kwasy tłuszczowe wielonienasycone n-3, takie jak kwas eikozapentaenowy – EPA i dekozaheksaenowy – DHA zmniejszają stężenie trójglicerydów, ciśnienie tętnicze, częstość rytmu serca i wywierają korzystny efekt hemostatyczny. Spożywanie ryb 1–3 razy w miesiącu zmniejsza ryzyko zgonu z powodu CHD w 11%, a udaru mózgu o 13%, przy czym większe spożycie wiąże się z jeszcze większą redukcją ryzyka, dlatego zaleca się ich spożywanie co najmniej 2 razy w tygodniu. W prewencji wtórnej zaleca się zastosowanie kwasów tłuszczowych n-3 (EPA/DHA) w postaci ryb lub kapsułek w dawce 1 g/d w celu zmniejszenia ryzyka lub w większych dawkach przy współistniejącej hipertriglicerydemii”.
Stosowanie PUFA omega-3 w takiej samej dawce jest rekomendowane również w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, jednak tylko w grupie chorych po zawale serca z uniesieniem odcinka ST [53–58].

Piśmiennictwo
1. Burr ML, Feihly AM, Gilbert JF i wsp. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; 2: 757-761.
2. He K, Song Y, Daviglus ML i wsp. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation 2004; 109: 2705-2711.
3. Albert CM, Hennekens CH, O’Donnell CJ i wsp. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA 1998; 279: 23-28.
4. Burr ML, Ashfield-Watt PA, Dunstan FD i wsp. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of controlled trial. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 193-200.
5. Nilsen DW, Albreksten G, Landmark K i wsp. Effects of a high-dose concentrate of n-3 fatty acids or corn oil introduced early after an acute myocardial infarction on serum triacylglycerol and HDL cholesterol. Am J Clin Nutr 2001; 74: 50-56.
6. Malasanos T, Stacpoole PW. Biological effects of omega-3 fatty acids in diabetes mellitus. Diabetes Care 1991; 14: 116-179.
7. De Caterina R, Endres S, Kristensen SD, Schmidt EB. n-3 fatty acids and renal diseases. Am J Kidney Dis 1994; 24: 397-410.
8. Knapp HR. Omega-3 fatty acids in respiratory diseases: a review. J Am Coll Nutr 1995; 14: 18-23.
9. Galli C, Butrum R. Dietary omega-3 fatty acids and cancer: an overview. World Rev Nutr Diet 1991; 66: 446-461.
10. De Caterina R, Basta G. n-3 fatty acids and the inflammatory response – biological bacground. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl. D): D42-D49.
11. Bang HU, Dyerberg J, Sinclair HM. The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: 2657-2661.
12. Mori TA, Beilin LJ, Burke V i wsp. Interactions between dietary fat, fish and fish oils and their effects on platelet function in men at risk of cardiovascular disease. Thromb Vasc Biol 1997; 17: 279-286.
13. Kristensen SD, Iversen AM, Schmidt EB. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and coronary thrombosis. Lipids 2001; 36: S79-S82.
14. Lee KW, Blann AD, Lip GY. Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on plasma indices of thrombogenesis and inflamation in patients post-myocardial infarction. Thromb Res 2006; 118: 305-312.
15. Goodfellow J, Bellamy MF, Ramsey MW i wsp. Dietary supplementation with marine omega-3 fatty acids improve systemic large artery endothelial function in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 265-270.
16. Mori TA, Watts GF, Burke V i wsp. Differential effects of eicosapentaenoic acid and decosahexaenoic acid on vascular reactivity of the forearm microcirculation in hyperlipidemic, overweigh men. Circulation 2000; 102: 1264-1269.
17. Thies F, Garry JM, Yagoob P i wsp. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plagues: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 477-485.
18. Sacks FM, Stone PH, Gibson CM i wsp. Controlled trial of fish oil for regression of human coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1492-1498.
19. von Schacky C, Angerer P, Kothny W i wsp. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized duble-blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 554-562.
20. O’Connor GT, Malenka DJ, Olmsted EM i wsp. A meta-analysis of randomized trials of fish oil in prevention of restenosis following coronary angioplasty. Am J Prev Med 1992; 8: 186-192.
21. Gapinski JP, VanRuiswyk JV, Heudebert GR, Schectman GS. Preventing restenosis with fish oils following coronary angioplasty. A meta-analysis. Arch Intern Med 1993; 153: 1595-1601.
22. Johansen O, Brekke M, Seljeflot I i wsp. N-3 fatty acids do not prevent restenosis after coronary angioplasty: results from the CART study. Coronary Angioplasty Restenosis Trial. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1619-1626.
23. Eritsland J, Arnesen H, Gr? nseth K i wsp. Effect of dietary supplementation with n-3 fatty acids on coronary artery bypass graft patency. Am J Cardiol 1996; 77: 31-36.
24. Bhatnagar D, Durrington PN. Omega-3 fatty acids: their role in the prevention and treatment of atherosclerosis related risk factors and complications. Int J Clin Pract 2003; 57: 305-314.
25. Mori TA, Woodman RJ. The independent effects of eicosapentaenoic acid and decosahexaenoic acid on cardiovascular risk factors in humans. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006; 9: 95-104.
26. Mori TA. Omega-3 fatty acids and hypertension in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol 2006; 33: 842-846.
27. Bronsgeest-Schoute HC, von Gent CM, Luten JB, Ruiter A. The effect of various intakes of omega-3 fatty acids on the blood lipid composition in healthy human subjects. Am J Clin Nutr 1981; 34: 1752-1757.
28. Fehily AM, Burr ML, Phillips KM, Deadman NM. The effect of fatty fish on plasma lipid and lipoprotein concentrations. Am J Clin Nutr 1983; 38: 349-351.
29. Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997; 65 (5 Suppl.): 1645S-54S.
30. Harris WS. Omega-3 long-chain PUFA and trigliceride lowering minimum effective intakes. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl. D): D59-D61.
31. Karpe F, Steiner G, Uffelman K i wsp. Postprandial lipoproteins and progression of coronary atheroslerosis. Atheroslerosis 1994; 106: 83-97.
32. Yokoyama M, Origasa H, for the JELIS investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolemia: rationale, design, and baseline characteristics of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Am Heart J 2003; 146: 613-620.
33. Davidson MH, Stein EA, Bays HE, i wsp. for the COMBination of prescription omega-3 with simvastation (COMBOS) investigators. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2007; 29: 1354-1367
34. Mackness MJ, Bhatnagar D, Durrington PN i wsp. Effect of a view fish oil concentrate on plasma lipids and lipoproteins in patients with hypertriglyceridaemia. Eur J Clin Nutr 1994; 48: 859-865.
35. Kang JX, Leaf A. Effects of long-chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac monocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 9886-9890.
36. Li Y, Kang JX, Leaf A. Differential effects of various eicosanoids on the production or prevention of arrythmias in cultured neonatal rat cardiac myocytes. Prostaglandis 1997; 54: 511-530.
37. Xiao YF, Kang JX, Morgan JP, Leaf A. Blocking effects polyunsaturated fatty acids on Na+ channels of neonatal rat ventricular myocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 11000-11004.
38. Xiao YF, Gomez AM, Morgan JP i wsp. Suppresion of voltage-gated L-type Ca2+ currents by polyunsaturated fatty acids in adult and neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 4182-4187.
39. Leaf A. The elektrophysiological basis for the antiarrhytmic action of polyunsaturated fatty acids. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl. D): D98-D105.
40. Mozaffarian D, Stein PK, Prineas RJ i wsp. Dietary fish and omega-3 fatty acid consumption and heart rate variability in US adults. Circulation 2008; 117: 1130-1137.
41. Billman GE, Kang JX, Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs. Circulation 1999; 99: 2452-2457.
42. Schrepf R, Limmert T, Claus Weber P i wsp. Immediate effects of n-3 fatty acid infusion on the induction of sustained ventricular tachycardia. Lancet 2004; 363: 1441-1442.
43. Calo` L, Bianconi L, Colivicchi F i wsp. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1723-1728.
44. Raitt MH, Connor WE, Morris C i wsp. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators. JAMA 2005; 93: 884-891.
45. Brouwer IA, Zock PL, Camm AJ i wsp. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators: the Study on Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial. JAMA 2006; 295: 2613-2619.
46. Leaf A, Albert CM, Josephson M i wsp. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation 2005; 112: 2762-2768.
47. Wilhelm M, Tobias R, Asskali F i wsp. Red blood cell omega-3 fatty acids and the risk of ventricular arrhytmias in patients with heart failure. Am Heart J 2008; 155: 971-977.
48. Marchioli R, Barzi F, Bomba E i wsp. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Time – course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Supravvivenza nell’ Infarcto Miocardico (GISSI) – Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897-1903.
49. GISSI-HF investigators: Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised; double-blind, placebo-controlled trial. www.thelancet.com (August 31, 2008).
50. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA i wsp. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systemic review. BMJ 2006; 332: 752-760.
51. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trial. Am J Med 2002; 112: 298-304.
52. Wagner D, Rupp H, Schule LM, Maisch B. Risk stratification by the ‘EPA+DHA level’ and the ‘EPA/AA ratio’ focus on anti-inflammatory and antiarrhythmogenic effects of long-chain omega-3 fatty acids. Herz 2004; 29: 673-685.
53. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN i wsp. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006; 113: 2363-2372.
54. Secondary prevention in primary and secondary care for patients following a myocardial infarction NHS. www.nice.org.uk
55. Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Pepine CJ. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The task force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 1341-1381.
56. Van de Werf F, Bax J, Betriu A i wsp. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The task force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003; 24: 28-66.
57. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS i wsp. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death – executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 2099-2140.
58. Cybulska B, Szostak WB, Podolec P i wsp. Konsensus Rady Redakcyjnej PFP dotyczący dyslipidemii. Forum Profilaktyki 2008; 2: 1-2.