Wprowadzenie
Stwardnienie rozsiane (SR) jest zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego o podłożu autoimmunologicznym i najczęstszą neurologiczną przyczyną niepełnosprawności osób dorosłych w młodym wieku. Wprowadzenie do leczenia SR leków o działaniu immunoregulacyjnym stało się dla chorych na SR szansą na zmniejszenie aktywności klinicznej choroby i spowolnienie jej postępu. Interferon β (IFN-β) 1b (IFN-β-1b) był pierwszym lekiem immunomodulacyjnym wprowadzonym do terapii SR i zarejestrowanym przez Food and Drug Administration w 1993 r. Następnie do leczenia wprowadzono interferon β 1a (IFN-β-1a). Pomimo że IFN-β nie są już ani jedynymi, ani najbardziej skutecznymi lekami immunomodulacyjnymi stosowanymi w SR, to ze względu na bezpieczeństwo, stosunkowo dobrą tolerancję oraz potwierdzony wieloletnimi badaniami bardzo pozytywny efekt terapeutyczny stanowią one lek pierwszego rzutu w leczeniu nawracająco-zwalniającej postaci SR (NZSR).
Obecnie na rynku farmaceutycznym dostępne są cztery preparaty IFN-β różniące się częstością dawkowania i miejscem podawania: podawany co drugi dzień podskórnie IFN-β-1b (Betaferon®/Betaseron®, Extavia®), podawany domięśniowo raz na 7 dni IFN-β-1a (Avonex®) oraz podawany trzy razy w tygodniu podskórnie IFN-β-1a (Rebif®). Zarówno IFN-β-1b, jak i IFN-β-1a są otrzymywane techniką rekombinantną – różnica polega na tym, że IFN-β-1b jest produkowany przez komórki bakteryjne, natomiast IFN-β-1a przez komórki ssacze.
IFN-β-1a jest glikozylowany. Poza tym oba IFN-β różnią się między sobą jedną sekwencją aminokwasową.
W Polsce leki immunomodulacyjne otrzymuje 24% pacjentów, najczęściej IFN-β (81% leczonych chorych). Z tej grupy IFN-β-1b otrzymuje 46%, IFN-β-1a podawany podskórnie – 18%, a IFN-β-1a podawany domięśniowo – 17% chorych (Kułakowska i wsp. 2010). W porównaniu z krajami Europy Zachodniej odsetek chorych, u których stosuje się terapie immunomodulacyjne, jest u nas ciągle zbyt mały. Dla przykładu w Niemczech wynosi on 71% (Flachenecker i wsp. 2008).
Wobec dość powszechnej dostępności wszystkich preparatów IFN-β wielu badaczy i klinicystów zajmujących się SR zadawało sobie pytanie, czy któryś z nich jest bardziej skuteczny od pozostałych. Opublikowano niewiele dobrze zaplanowanych badań z grupą kontrolną, których celem było porównanie skuteczności IFN-β, przeprowadzono natomiast w tym celu wiele badań IV fazy metodą otwartej próby. W niniejszej pracy, dokonując krótkiego przeglądu 13 otwartych badań obserwacyjnych, autor postara się odpowiedzieć na pytanie, czy na podstawie istniejących danych i przy uwzględnieniu wszystkich ograniczeń związanych z metodologią badań IV fazy możliwe jest jednoznaczne porównanie skuteczności różnych preparatów IFN-β.Badania obserwacyjne i kliniczne
Dotychczas opublikowano 13 większych, otwartych badań obserwacyjnych i klinicznych, których celem było porównanie skuteczności różnych dawek i preparatów IFN-β. Badania te objęły ponad 10 tys. pacjentów z NZSR (jedno z nich uwzględniało również pacjentów z wtórnie postępującą postacią SR). Badania, które toczyły się od końca lat 90. XX w. i trwały przez pierwsze dziesięciolecie XXI w., zostały przedstawione w niniejszej pracy w porządku chronologicznym.
1. Wyniki pierwszego badania Khan i wsp. opublikowali w 2001 r. (Khan i wsp. 2001). Było to 12-miesięczne, prospektywne badanie prowadzone metodą otwartej próby, w którym oceniono wpływ IFN-β-1b podawanego podskórnie 3 razy w tygodniu, IFN--β-1a podawanego domięśniowo raz w tygodniu oraz octanu glatirameru podawanego raz dziennie podskórnie na wartość wskaźnika rzutów u 156 pacjentów z NZSR. Wskaźnik rzutów w grupie pacjentów nieleczonych wynosił 1,02 na rok. W badaniu wykazano istotne zmniejszenie wskaźnika rzutów u chorych leczonych IFN-β-1b podawanym podskórnie (0,55; p = 0,001) i octanem glatirameru (0,49; p > 0,0001). Nie wykazano natomiast zmniejszenia wskaźnika rzutów w grupie pacjentów leczonych IFN-β-1a podawanym domięśniowo (0,81; p = 0,106). Wartość badania wydaje się dość ograniczona, a wynika to zarówno ze sposobu skonstruowania badania, jak i z niewielkich liczebnie grup chorych (40, 41 i 42 pacjentów).
2. Kolejne porównanie skuteczności IFN-β przeprowadzili Panitch i wsp. (2002) w badaniu klinicznym EVIDENCE, którego wyniki opublikowano w 2002 r. To wieloośrodkowe prospektywne badanie z randomizacją, prowadzone metodą otwartej próby, objęło 677 pacjentów z NZSR leczonych w 56 ośrodkach w Kanadzie, Europie i Stanach Zjednoczonych. Badanie trwało 48 tygodni. Trzysta trzydzieści osiem osób otrzymywało IFN-β-1a domięśniowo w dawce 30 µg raz w tygodniu, a 339 leczono za pomocą IFN-β-1a podawanego podskórnie w dawce 44 µg trzy razy w tygodniu. Badanie to wykazało większą skuteczność IFN-β-1a podawanego podskórnie w większej dawce trzy razy w tygodniu nad IFN-β-1a podawanym domięśniowo w mniejszej dawce raz w tygodniu. Wskazywała na to liczba pacjentów, u których nie wystąpił rzut choroby zarówno w ciągu 24 tygodni (75% vs 63%, p = 0,0005), jak i 48 tygodni (56% vs 48%, p = 0,023). Także mniejsza liczba aktywnych zmian w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego (RM) w 24. i w 48. tygodniu badania wskazywała na przewagę terapeutyczną IFN-β-1a podawanego podskórnie. Ze względu na krótki czas trwania badania trudno wyciągać wnioski na temat potencjalnych różnic pomiędzy preparatami w aspekcie opóźniania postępu choroby.
3. Wyniki badania INCOMIN zostały opublikowane przez Durellego i wsp. w 2002 r. W tym dwuletnim, wieloośrodkowym badaniu prospektywnym z randomizacją porównywano skuteczność trzech dostępnych na rynku farmaceutycznym preparatów IFN-β zarejestrowanych do leczenia NZSR. Dziewięćdziesięcioro dwoje pacjentów otrzymywało IFN-β-1a domięśniowo w dawce 30 µg raz w tygodniu albo IFN-β-1a podskórnie w dawce 22 µg 3 razy w tygodniu lub 44 µg również 3 razy w tygodniu. Druga grupa pacjentów, licząca 96 osób, otrzymywała IFN-β-1b podskórnie w dawce 250 µg co drugi dzień. Badanie wykazało przewagę IFN-β-1b – po 2 latach badania rzuty nie wystąpiły u 51% osób leczonych IFN-β-1b oraz u 36% leczonych IFN-β-1a (p = 0,03). Również wyniki badań za pomocą RM wykonywanych u pacjentów korespondowały z danymi klinicznymi – 55% chorych leczonych IFN-β-1b nie miało nowych zmian w obrazach T2-zależnych, podczas gdy u chorych leczonych IFN-β-1a nie występowały one w 26% przypadków (p < 0,001). Na wynik badania może mieć wpływ nie tylko fakt, że badanie nie było prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, ale również to, że w grupie leczonej IFN-β-1a chorzy byli starsi w momencie rozpoznania oraz mieli pierwotnie więcej zmian w obrazach T2-zależnych.
4. Badanie, które objęło 313 pacjentów nie tylko z nawracająco-zwalniającą, lecz także z wtórnie postępującą postacią SR, przeprowadzone zostało przez Romero-López i wsp. (2003) na obszarze hiszpańskiej prowincji Galicja. Interferon β-1b podawany podskórnie otrzymywało 52,4%, IFN-β-1a podawany domięśniowo – 26%, natomiast IFN-β-1a podawany podskórnie – 21,6% chorych. Wskaźnik rzutów zmniejszył się o 73,3% u pacjentów leczonych IFN-β-1a podawanym domięśniowo, o 68,8% u otrzymujących IFN-β-1b podskórnie oraz o 35,7% u chorych, którym podawano podskórnie IFN-β-1a. Pacjenci z postacią wtórnie postępującą byli leczeni jedynie IFN-β-1b podawanym podskórnie, który spowodował zmniejszenie wskaźnika rzutów o 50%. Podczas leczenia rzuty nie występowały u 60,5% chorych leczonych IFN-β-1a podawanym domięśniowo, u 54,5% leczonych IFN-β-1a podawanym podskórnie oraz u 33% leczonych IFN-β-1b podawanym podskórnie. Pomimo wyżej wymienionych różnic w częstości występowania rzutów, autorzy we wnioskach podkreślali jedynie korzyści kliniczne wynikające ze stosowania IFN-β w codziennej praktyce, zmniejszenie rzutów choroby oraz fakt, że IFN-β są dobrze tolerowane przez chorych. Wyniki badania zostały opublikowane w 2003 r.
5. Również w 2003 r. Trojano i wsp. opublikowali wyniki dużego, bo obejmującego aż 1033 chorych, niezależnego badania postmarketingowego, w którym uczestniczyło 15 ośrodków z południowych Włoch. Chorzy otrzymywali IFN-β-1b podskórnie w dawce 250 µg co drugi dzień, IFN-β-1a domięśniowo w dawce 30 µg raz w tygodniu oraz IFN-β-1a podskórnie w dawce 22 µg trzy razy w tygodniu. Oceniano różnice między tymi trzema preparatami w ciągu 12 miesięcy, natomiast w ciągu 24 miesięcy jedynie między IFN-β-1b podawanym podskórnie i IFN-β-1a podawanym domięśniowo. Nie było istotnych statystycznie różnic w liczbie pacjentów, u których nie występowały rzuty choroby zarówno po 12 miesiącach, jak i po 24 miesiącach (p = 0,1). Wszystkie preparaty wykazywały znamienny wpływ na wskaźnik rzutów po 12 i 24 miesiącach (p < 0,001), brakowało jednak istotnych różnic pomiędzy preparatami (p = 0,2). Interferon β-1b powodował natomiast większą częstość występowania objawów ubocznych niż IFN-β-1a w pierwszym roku badania. Z tego powodu również większy odsetek pacjentów leczonych IFN-β-1b rezygnował z leczenia w ciągu 2 lat (10% vs 5%).
6. Rok 2003 zaowocował opublikowaniem przez Milanese i wsp. trzeciego badania porównawczego, które objęło swoim zasięgiem północną część Włoch. Badanie, w którym uczestniczyło 65 ośrodków, porównywało działanie IFN-β u chorych na NZSR – 834 pacjentów leczonych było IFN-β-1b podskórnie w dawce 250 µg co drugi dzień, a 647 otrzymywało IFN-β-1a podskórnie w dawce 30 µg raz w tygodniu. Badanie nie wykazało istotnych różnic w działaniu obydwu IFN. Roczny wskaźnik rzutów zmniejszył się o 65% w grupie chorych leczonych IFN-β-1b oraz o 55% w grupie chorych leczonych IFN-β-1a. Grupy badane nie różniły się również istotnie pod względem odsetków pacjentów, u których nie występowały rzuty choroby podczas okresu badanego, ani pacjentów, u których wystąpiła poprawa lub pogorszenie stanu neurologicznego. Większa liczba pacjentów przerwała terapię z powodu objawów ubocznych w grupie chorych leczonych IFN-β-1b (41,1%) niż w grupie leczonej IFN-β-1a (15,3%).
7. W 2005 r. Haas i Firzlaff opublikowali wyniki retrospektywnego badania przeprowadzonego metodą otwartej próby, porównującego skuteczność trzech dostępnych na rynku farmaceutycznym interferonów (IFN-β-1a był podawany podskórnie w dawce 22 µg/dobę) oraz octanu glatirameru u 308 chorych na NZSR. Pomiędzy grupami pacjentów leczonych poszczególnymi interferonami nie było znaczących różnic w zmniejszeniu wskaźnika rzutów, ale redukcja ta była zdecydowanie większa u chorych leczonych octanem glatirameru. Również mniejsza liczba pacjentów przerwała leczenie w grupie, w której podawano octan glatirameru, niż w grupie leczonej IFN-β z powodu występowania objawów ubocznych.
8. Grupa badaczy duńskich pod kierunkiem Koch-Henriksen (Koch-Henriksen i wsp. 2006) opublikowała w 2006 r. wyniki badania, w którym porównywała skuteczność IFN-β-1a podawanego podskórnie raz w tygodniu w dawce 22 µg i IFN-β-1b podawanego podskórnie co drugi dzień w dawce 250 µg. Było to wieloośrodkowe, prospektywne badanie z randomizacją o charakterze prospektywnym. Trwało 2 lata i objęło grupę 301 (143 vs 158) pacjentów z NZSR. Oba interferony okazały się w tym badaniu tak samo skuteczne zarówno pod względem rocznego wskaźnika rzutów, czasu, jaki upływał do pierwszego rzutu, jak i czasu do wystąpienia trwałego postępu niepełnosprawności.
9. Również w 2006 r. w Acta Neurologica Scandinavica ukazały się wyniki badania Patti i wsp. (2006), w którym porównywano skuteczność IFN-β-1a podawanego domięśniowo w dawce 30 µg raz na tydzień (62 chorych) oraz IFN-β-1b podawanego podskórnie w dawce 250 µg co drugi dzień (64 chorych). Nie znaleziono znamiennej statystycznie różnicy w wartości wskaźnika rzutów (p = 0,43) ani w średniej punktacji EDSS (p = 0,47) po 6-letnim okresie trwania badania. Tak więc wyniki badania wskazywały na porównywalną skuteczność obu preparatów.
10. W kolejnym numerze Acta Neurologica Scandinavica z 2006 r. ukazała się praca Etemadifara i wsp. (2006) porównująca działanie trzech dostępnych na rynku preparatów interferonu i sugerująca najsłabszy efekt terapeutyczny podawanego domięśniowo IFN-β-1a. Pomimo dobrej oceny metodologicznej tej publikacji przez Nikfara i wsp., budzi ona wątpliwości co do swojej wartości ze względu na bardzo małe grupy chorych – po 30 pacjentów w każdym ramieniu badania.
11. W 2006 r. Rio i wsp. (2006) opublikowali wyniki jednoośrodkowego badania obserwacyjnego porównującego skuteczność trzech dostępnych preparatów interferonów. Badanie objęło 469 chorych na NZSR obserwowanych przez co najmniej 2 lata. Wyniki przemawiały za porównywalną skutecznością wszystkich trzech preparatów – IFN-β-1b podawany podskórnie zmniejszał wskaźnik rzutów o 70%, IFN-β-1a podawany domięśniowo o 64%, a IFN-β-1a podawany podskórnie o 74%. Trwały postęp niepełnosprawności po 2 i 4 latach obserwowano u 11% i 24% pacjentów leczonych IFN-β-1b podawanym podskórnie, 17% i 23% leczonych IFN-β-1a podawanym domięśniowo oraz 19% i 35% wśród leczonych IFN-β-1a podawanym podskórnie. W żadnej z leczonych grup nie obserwowano poważniejszych objawów ubocznych.
12. Największym dotąd badaniem porównującym skuteczność IFN-β było retrospektywne badanie Quality Assessment in Multiple Sclerosis Therapy (QUASIMS) przeprowadzone przez Limmrotha i wsp. (2007), oceniające 4754 pacjentów w 510 ośrodkach badawczych w Niemczech, Austrii i Szwajcarii. Pacjenci byli leczeni przez ponad 2 lata i otrzymywali alternatywnie – IFN-β-1a domięśniowo w dawce 30 µg raz w tygodniu, IFN-β-1a podskórnie w dawce 22 µg lub 44 µg 3 razy w tygodniu albo IFN-β-1b podskórnie w dawce 250 µg co drugi dzień. W badaniu QUASIMS nie wykazano istotnych różnic w skuteczności między poszczególnymi preparatami. Wyniki nie różniły się w sposób istotny we wszystkich parametrach badania: zmianie punktacji w skali EDSS po roku i 2 latach od rozpoczęcia badania, liczbie pacjentów, u których nie doszło do progresji choroby, rocznym wskaźniku rzutów oraz w liczbie pacjentów, u których nie wystąpiły rzuty choroby. Interferony okazały się skuteczniejsze u pacjentów, u których stanowiły one pierwszy lek modyfikujący naturalny przebieg choroby. Wyniki badania opublikowano w 2007 r. (Limmroth i wsp. 2007).
13. W 2008 r. Minagar i wsp. opublikowali wyniki badania PROOF oceniającego porównawczo skuteczność i tolerancję IFN-β-1a podawanego domięśniowo w dawce 30 µg raz w tygodniu (69 pacjentów) oraz IFN-β-1a podawanego podskórnie w dawce 44 µg 3 razy w tygodniu (67 pacjentów). W badaniu wykorzystano dane retrospektywne z 12–24 miesięcy oraz prospektywne z 6 miesięcy. Nie obserwowano różnic skuteczności pomiędzy preparatami, co oceniano progresją w skali EDSS, rocznym wskaźnikiem rzutów oraz wybranymi parametrami badania za pomocą RM.Wnioski z badań klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby
Przedstawione wyniki badań IV fazy potwierdziły skuteczność terapii IFN-β w NZSR; wykazały znaczące zmniejszenie aktywności klinicznej choroby, podobnie jak badania kliniczne, które stały się podstawą rejestracji różnych preparatów IFN-β. Jednocześnie należy zwrócić uwagę, że wyniki większości z tych badań nie wykazały istnienia istotnych różnic w skuteczności pomiędzy poszczególnymi preparatami IFN-β. Podobny pogląd prezentuje również Limmroth, który w swojej pracy poglądowej wnikliwie omawia 11 spośród prezentowanych tu 13 badań (Limmroth i wsp. 2011). Obiektywnej krytyce należy oczywiście poddać aspekty metodologiczne badań obserwacyjnych IV fazy, takie jak krótki czas trwania, często brak ślepej próby oraz, widoczny w niektórych badaniach, brak równowagi w aspekcie parametrów demograficznych, co może powodować błąd selekcji (selection bias) przy doborze pacjentów do badania klinicznego. Innymi parametrami mogącymi mieć bardzo ważny wpływ na wyniki są początkowy stan kliniczny chorych czy liczba zmian w badaniu RM na początku badania. Bez wątpienia równie ważnymi parametrami wpływającymi na jakość badań porównawczych są różnice pomiędzy preparatami, takie jak różne dawki leku, częstość podawania preparatu oraz droga podania. Innym czynnikiem utrudniającym interpretację wyników jest niejasnego pochodzenia zjawisko polegające na wyraźniejszym zmniejszeniu wskaźnika rzutów w badaniach IV fazy niż w badaniach III fazy, mogące wręcz podwajać efekt terapeutyczny (Limmroth i wsp. 2011). Nie bez znaczenia mogą być również różnice etniczne pomiędzy populacjami chorych uczestniczącymi w badaniach. Przykładem może być bardzo dobra skuteczność IFN-β-1b podawanego podskórnie w populacji pacjentów japońskich, u których dominuje odmiana kliniczna SR z zajęciem rdzenia kręgowego i nerwów wzrokowych (Saida i wsp. 2005). Należy wspomnieć także o bardzo powolnym i często zróżnicowanym przebiegu naturalnym samej choroby, co przy krótkim czasie trwania badań klinicznych może w znacznym stopniu utrudniać ich interpretację. Trzeba również pamiętać, że termin SR obejmuje nadal najprawdopodobniej niejednorodną pod względem immunopatogenezy grupę chorób, czego najlepszym przykładem jest wyodrębnienie choroby Devica jako samodzielnej jednostki chorobowej.
Pomimo wszystkich tych metodologicznych zastrzeżeń do badań klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby, można przeprowadzić ich obiektywną ocenę metodą metaanalizy. Podjęli się jej w swojej pracy Nikfar i wsp. (2010), wybierając ze względów metodologicznych 6 z 13 omówionych powyżej badań. Cztery z tych sześciu zostały zakwalifikowane jako badania kliniczne, z czego tylko jedno otrzymało pozytywną ocenę w skali Jadada (> 3), świadczącą o dobrej jakości metodologicznej. Pozostałe badania zostały zakwalifikowane jako obserwacyjne badania kohortowe. Badacze posłużyli się w metaanalizie parametrem wskaźnika rzutów i potwierdzili ogólny wniosek wynikający z większości badań prowadzonych metodą otwartej próby, mówiący o braku znamiennych różnic pomiędzy poszczególnymi preparatami IFN-β.Podsumowanie
Pomimo pewnych zastrzeżeń metodologicznych, które można mieć do przeprowadzonych badań obserwacyjnych porównujących skuteczność różnych preparatów IFN-β, należy stwierdzić, że objęły one swoim zasięgiem znaczącą populację chorych i trwały wiele lat. Analizując wyniki tych badań, również metodą metaanalizy, można wyciągnąć wniosek, że nie ma obecnie danych wskazujących na istotne różnice w skuteczności pomiędzy poszczególnymi preparatami IFN-β. Dokonując wyboru terapii, należy zatem kierować się indywidualną odpowiedzią kliniczną chorego na zastosowany lek, tolerancją, sposobem podawania leku, stosowaniem się przez chorego do zaleceń oraz kosztami terapii. Należy również pamiętać o możliwie jak najwcześniejszym podejmowaniu terapii, co ma niewątpliwy pozytywny wpływ na dalszy przebieg choroby.Piśmiennictwo
1. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002; 359: 1453-1460.
2. Etemadifar M, Janghorbani M, Shaygannejad V. Comparison of Betaferon, Avonex, and Rebif in treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2006; 113: 283-287.
3. Flachenecker P, Stuke K, Elias W, et al. Multiple Sclerosis Registry in Germany. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 113-119.
4. Haas J, Firzlaff M. Twenty-four-month comparison of immunomodulatory treatments – a retrospective open label study in 308 RRMS patients treated with beta interferons or glatiramer acetate (Copaxone). Eur J Neurol 2005; 12: 425-431.
5. Khan OA, Tselis AC, Kamholz JA, et al. A prospective, open label treatment trial to compare the effect of IFNbeta-1a (Avonex), IFNbeta-1b (Betaferon), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing remitting multiple sclerosis: results after 18 months of therapy. Mult Scler 2001; 7: 349-353.
6. Koch-Henriksen N, So/rensen PS, Christensen T, et al. A randomized study of 2 interferon-beta treatments in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 2006; 66: 1056-1060.
7. Kułakowska A, Bartosik-Psujek H, Hożejowski R, et al. Selected aspects of the epidemiology of multiple sclerosis in Poland – a multicentre pilot study. Neurol Neurochir Pol 2010; 44: 443-452.
8. Limmroth V, Malessa R, Zettl UK, et al.; QUASIMS Study Group. Quality Assessment in Multiple Sclerosis Therapy (QUASIMS): a comparison of interferon beta therapies for relapsing–remitting multiple sclerosis. J Neurol 2007; 254: 67-77.
9. Limmroth V, Putzki N, Kachuck J. The interferon beta therapies for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: are they equally efficacious? A comparative review of open-label studies evaluating the efficacy, safety, or dosing of different interferon beta formulations alone or in combination. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4: 281-296.
10. Milanese C, La Mantia L, Palumbo R, et al. A post-marketing study on interferon β 1b and 1a treatment in relapsing–remitting multiple sclerosis: different response in drop-outs and treated patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1689-1692.
11. Minagar A, Murray TJ; PROOF Study Investigators. Efficacy and tolerability of intramuscular interferon beta-1a compared with subcutaneous interferon beta-1a in relapsing MS: results from PROOF. Curr Med Res Opin 2008; 24: 1049-1055.
12. Nikfar S, Rahimi R, Abdollahi M. A systematic review on the efficacy of interferon beta in relapsing remitting multiple sclerosis; comparison of different formulations. Int J Pharmacol 2010; 6: 638-644.
13. Panitch H, Goodin DS, Francis G, et al. Randomized, comparative study of interferon β-1a treatment regimens in MS. The EVIDENCE trial. Neurology 2002; 59: 1496-1506.
14. Patti F, Pappalardo A, Florio C, et al. Effects of interferon beta-1a and 1-b over time: 6-year results of an observational head-to-head study. Acta Neurol Scand 2006; 113: 241-247.
15. Río J, Tintoré M, Nos C, et al. Interferon beta in relapsing–remitting multiple sclerosis. An eight years experience in a specialist multiple sclerosis centre. J Neurol 2006; 252: 795-800.
16. Romero-López J, Seijo-Martinez M, Del Campo V, et al. Experience in the treatment of multiple sclerosis with interferon beta in Galicia. Rev Neurol 2003; 37: 1001-1004.
17. Saida T, Tashiro K, Itoyama Y, et al.; Interferon Beta-1b Multiple Sclerosis Study Group of Japan. Interferon β-1b is effective in Japanese RRMS patients: a randomized, multicenter study. Neurology 2005; 64: 621-630.
18. Trojano M, Liguori M, Paolicelli D, et al. Interferon beta in relapsing–remitting multiple sclerosis: an independent postmarketing study in southern Italy. Mult Scler 2003; 9: 451-457.
