Artykuł poglądowy
Wrodzona hemochromatoza

Opis przypadku
60-letnia emerytowana nauczycielka zwróciła się do lekarza rodzinnego z powodu dolegliwości charakterystycznych dla zespołu jelita drażliwego (bóle brzucha, wzdęcia, luźne stolce). Badanie fizykalne ujawniło nieoczekiwanie powiększoną wątrobę, zwłaszcza w zakresie lewego płata, o wyraźnie wzmożonej spoistości. Stwierdzono też zmiany zwyrodnieniowe stawów międzypaliczkowych. Krwawienia miesięczne wygasły w 42. roku życia. Pacjentka nie nadużywała alkoholu ani nie zażywała leków potencjalnie hepatotoksycznych. W przeszłości nie przebyła ostrego wirusowego zapalenia wątroby, nie wykryto też markerów zakażenia wirusami hepatotropowymi (antygen HBs i przeciwciała anty-HCV). Stężenia surowicze bilirubiny, całkowitego białka, albuminy, gamma-globulin, ceruloplazminy i alfa-fetoproteiny były prawidłowe. Stwierdzono następujące aktywności enzymów wątrobowych: ALT 71–86 IU/l, AST 59–75 IU/l, fosfataza zasadowa 56–64 IU/l, GGTP 52–85 IU/l. Wskaźnik protrombinowy miał wartość 68%. W badaniu ultrasonograficznym wymiar podłużny prawego płata wynosił 14 cm, echogeniczność wątroby była podwyższona. Nie znaleziono ultrasonograficznych cech nadciś-nienia wrotnego. Stężenie surowicze żelaza wynosiło 176 µg/dl, całkowita zdolność wiązania żelaza 232 µg/dl (wskaźnik saturacji transferyny 75,8%), a stężenie surowicze ferrytyny 2540 ng/ml (norma <300 ng/ml). Badanie genetyczne wykonane metodą PCR wykazało obecność mutacji C282Y +/+. W obrazie rezonansu magnetycznego stwierdzono osłabienie sygnału wątrobowego w sekwencji T2 (ryc. 1.). Wykonano biopsję wątroby, a badanie histopatologiczne wykazało włóknienie trzeciego stopnia oraz gromadzenie żelaza w obrębie hepatocytów i cholangiocytów (ryc. 2A–C.).
Mechanizmy regulacji jelitowego wchłaniania żelaza
Całkowita zawartość żelaza w organizmie wynosi 3–4 g, lecz tylko 1 γ jest zgromadzony w narządach miąższowych. Pozostałe żelazo znajduje się w bezustannym obiegu wewnętrznym. W procesie tym największy udział przypada makrofagom, które na drodze fagocytozy erytrocytów na przemian kumulują i uwalniają 20–30 mg żelaza na dobę [1]. Jedyną drogą dopływu nowego żelaza do ustroju jest wchłanianie jelitowe. Z uwagi na brak mechanizmów eliminacji nadmiaru żelaza, wchłanianie jelitowe jest najważniejszym elementem ustrojowej homeostazy tego metalu. Z dwunastnicy wchłania się ok. 1 mg żelaza na dobę, a więc mniej niż 10% jego średniej zawartości w diecie europejskiej, co jednak w pełni wystarcza na pokrycie bieżących strat tego metalu, wynikających ze złuszczania się naskórka i nabłonka przewodu pokarmowego. Wielkość jelitowego wchłaniania żelaza ulega wzrostowi w przypadku spadku zawartości metalu w tkankach lub pobudzenia erytropoezy (np. po krwotoku). Choć mechanizmy odpowiedzialne za regulację ilości wchłanianego żelaza z dwunastnicy nie zostały całkowicie poznane, ostatnie lata przyniosły na ten temat dużo nowych informacji. Nowe badania wskazują na istnienie zarówno lokalnej – czyli ograniczonej do kosmka jelitowego – regulacji wchłaniania żelaza, jak również regulacji systemowej, polegającej na zdalnej kontroli tego procesu przy udziale jednego lub kilku hormonów [1–3]. Wchłanianie żelaza odbywa się w enterocytach, które dojrzałość absorpcyjną zdobywają podczas migracji z krypt dwunastniczych w kierunku szczytu kosmków. Największą ekspresję białek odpowiedzialnych za absorpcję żelaza obserwuje się w dojrzałych enterocytach. Białko DMT1 (divalent metal transporter-1) to przezbłonowy nośnik żelaza umożliwiający wniknięcie tego metalu ze światła jelita do wnętrza komórki. Wcześniej żelazo poddane jest działaniu dwunastniczego cytochromu -Dcytb, odpowiedzialnego za redukcję Fe3+ do Fe2+ [2]. Część wchłoniętego żelaza jest magazynowana w cytoplazmie enterocytów w połączeniu z ferrytyną, a reszta transportowana przy udziale mobilferryny do błony podstawnej enterocytu, skąd – dzięki hefestynie (oksydaza) i ferroportynie (Ireg1) – przenika do układu krwionośnego, gdzie wiąże się z apotransferyną (ryc. 3.). Proces wchłaniania żelaza stanowi pochodną jego zasobów ogólnoustrojowych i wielkości obrotu, rejestrowanych przez komórki krypt jelitowych. Aparatem wykonawczym jest dojrzały enterocyt. Rolę chemicznych czujników stężenia żelaza we krwi spełniają receptory transferynowe (TfR1), których prawidłowe funkcjonowanie zależy od ekspresji błonowej białka HFE. Największą ekspresję HFE i TfR1 stwierdzono w błonie podstawnej komórek nabłonka krypt dwunastniczych. Po połączeniu z transferynowym żelazem kompleks HFE-TfR1 jest w mechanizmie endocytozy transportowany do wnętrza komórki. W przypadku dużej ilości żelaza w komórkach krypt jelitowych dochodzi do zablokowania transkrypcji mRNA białka DMT1, a w przypadku deficytu żelaza występuje zjawisko odwrotne [1, 2]. W ostatnich latach odkryto istnienie białek mających istotny wpływ na wielkość wchłaniania jelitowego żelaza. Jednym z tych białek jest hepcydyna, której synteza odbywa się w hepatocytach pod wpływem wysokich stężeń osoczowych żelaza lub endotoksyn. Mechanizmy przekazu hepatocytom informacji o aktualnym stężeniu żelaza we krwi nie są znane. Informacje te mogą być przekazywane bezpośrednio za pośrednictwem receptorów transferynowych (TfR2) znajdujących się na powierzchni hepatocytów lub pośrednio z komórek Kupffera, które prezentują na swojej powierzchni kompleks HFE-TfR1. Podstawową funkcją hepcydyny jest hamowanie uwalniania żelaza z enterocytów, makrofagów i hepatocytów w wyniku wiązania i degradacji ferroportyny. Tak więc istnieje odwrotna zależność między stężeniem hepcydyny a stężeniem żelaza we krwi. Interakcja hepcydyny z ferroportyną wydaje się być niezwykle ważnym elementem homeostazy gospodarki żelazowej w warunkach hipoksji, niedokrwistości, niedoboru lub nadmiaru żelaza oraz stanu zapalnego. Transkrypcyjnym regulatorem hepcydyny jest hemojuwelina (HJV), której wysoką ekspresję stwierdzono w wątrobie, mięśniach szkieletowych i sercu [4].
Mutacja C282Y
Białko HFE zaliczane jest do białek klasy MHC. Składa się ono z 343 aminokwasów, tworzących krótki fragment cytoplazmatyczny, część śródbłonową i trzy zewnątrzkomórkowe pierścienie, z których dwa zawierają mostki dwusiarczkowe [1]. Podobnie jak inne białka klasy MHC, również HFE jest prezentowane na powierzchni komórkowej dopiero po połączeniu z b2-mikroglobuliną. W wyniku punktowej mutacji genu HFE-1 (region HLA-A chromosomu 6) powstaje nieprawidłowe białko, w którym cystyna jest zastąpiona przez tyrozynę w pozycji 282 łańcucha aminokwasowego pierścienia alfa-3 (ryc. 4.). Mutacja C282Y sprawia, że białko HFE traci zdolność wiązania b2-mikroglobuliny i nie może być prezentowane m.in. na powierzchni nabłonka krypt jelitowych. Dalszą konsekwencją tej mutacji jest niezdolność HFE do formowania kompleksu z receptorem transferynowym – TfR1, i upośledzenie transportu żelaza z krwi do wnętrza nabłonka krypt dwunastniczych. Deficyt żelaza w nabłonku krypt odpowiada z kolei za nadekspresję w dojrzałym enterocycie przezbłonowych transporterów żelaza, tj. DMT1 i ferroportyny. Wielonarządowe gromadzenie żelaza rozwija się także u transgenicznych myszy pozbawionych ekspresji białka HFE bądź b2-mikroglobuliny, stopień przeciążenia żelazem zależy jednak od szczepu myszy, co sugeruje udział genów modyfikujących [5]. Wchłanianie dwunastnicze żelaza u chorych na wrodzoną hemochromatozę jest 2–3-krotnie większe niż u osób zdrowych. Wynika z tego, że dodatni bilans żelazowy wynosi 1–2 mg/dobę, czyli 350–700 mg/rok. Gromadzenie żelaza jest znacznie wolniejsze w okresie dojrzewania z powodu zwiększonego zapotrzebowania na ten metal oraz u kobiet w okresie czynności hormonalnej jajników z powodu menstruacji. W efekcie u kobiet objawy kliniczne hemochromatozy rozwijają się 5–10 lat później niż u mężczyzn. Mała dynamika gromadzenia żelaza w narządach i wysoka zdolność adaptacyjna białkowych magazynów żelaza (ferrytyna, hemosyderyna) sprawiają, że objawy kliniczne hemochromatozy pojawiają się zwykle ok. 50. roku życia. W okresie objawowej hemochromatozy nadmiar żelaza ustrojowego waha się od 20 do 50 γ [6, 7].
Inne mutacje
Mutacja C282Y nie jest jedyną mutacją białka HFE. W pierścieniu alfa-1 tego białka może pojawić się mutacja H63D (histydyna → kwas asparaginowy), która w formie heterozygotycznej występuje aż u 25% zdrowych osób. Dotychczasowe obserwacje wskazują, że u homozygot H63D +/+, które stanowią 3–5% populacji oraz u złożonych heterozygot C282Y/H63D mogą wystąpić zespoły przeciążenia żelazem małego lub umiarkowanego stopnia [8, 9]. Nierozstrzygniętym problemem jest także i to, w jakim stopniu te genotypy modyfikują tak często występujące choroby, jak cukrzyca, choroba reumatyczna lub alkoholowe i niealkoholowe stłuszczenie wątroby. Istnieją też kazuistyczne opisy przypadków hemochromatozy wynikających z bezsensownych mutacji lub przesunięcia ramki odczytu HFE [1]. Mutacje genów kodujących syntezę hemojuweliny i hepcydyny odpowiadają za młodzieńczą postać hemochromatozy (HFE-2), cechującą się ciężkim przebiegiem klinicznym, z niewydolnością serca i hipogonadyzmem jako głównymi objawami chorobowymi [10]. Konsekwencją tych mutacji jest deficyt hepcydyny, prowadzący do zwiększonego uwalniania żelaza z enterocytów i makrofagów, a następnie do wzrostu stężenia tego metalu w narządach. Objawy choroby pojawiają się zwykle ok. 20. roku życia. Inną genetycznie uwarunkowaną przyczyną hemochromatozy jest mutacja genu kodującego receptor TfR2. Choroba ujawnia się wtedy po 30. roku życia, a obrazem klinicznym przypomina przedwczesną postać klasycznej hemochromatozy HFE-1 [11]. Mutacje genu kodującego ferroportynę powodują hemochromatozę, w której dochodzi do przeładowania żelazem makrofagów (defekt uwalniania żelaza). Z kolei u chorych z wrodzoną hipo- lub aceruloplazminemią żelazo z powodu nieutlenienia go przez ceruloplazminę (ferrooksydaza) traci zdolność przezbłonowego transportu i ulega retencji w narządach trzewnych i mózgu. Aceruloplazminemia objawia się niedokrwistością, uszkodzeniem układu pozapiramidowego, ataksją móżdżkową, zwyrodnieniem siatkówki i postępującym otępieniem [12]. Zmniejszona ekspresja ferroportyny i ceruloplazminy powoduje wzrost stężenia tylko ferrytyny (WST może być prawidłowy). Z tego powodu różnicowanie hemochromatozy spowodowanej mutacją genu ferroportyny z hiperferrytynemią towarzyszącą zespołowi metabolicznemu i hemosyderozą może być trudnym problemem diagnostycznym. Decydującym badaniem jest biopsja wątroby z pomiarem tkankowym stężenia żelaza, gdyż wskaźnik wątrobowy żelaza u chorych z zespołem metabolicznym nie przekracza 1,9 µmol/g/rok. W tabeli I scharakteryzowano wszystkie znane zespoły przeciążania żelazem na podłożu mutacji genowych.
Czy wrodzona hemochromatoza jest najczęstszą chorobą metaboliczną uwarunkowaną genetycznie?
Badania genetyczne przeprowadzone u osób rasy białej z obrazem klinicznym hemochromatozy, zamieszkujących Europę lub Amerykę Północną, ujawniają obecność mutacji C282Y +/+ u 85–95% badanych. Dane te nie odnoszą się do krajów azjatyckich. Z kolei w krajach Europy Południowej (Włochy, Grecja, Portugalia) hemochromatoza występuje znacznie rzadziej niż w Europie Północnej, a odsetek homozygot C282Y wśród osób chorujących waha się od 30% do 64% [1]. Przyczyny regionalnych różnic występowania mutacji C282Y nie są znane. Wysoce prawdopodobna jest hipoteza o pozytywnej selekcji ewolucyjnej, która w warunkach ograniczonego dostępu do żelaza w północnej strefie klimatycznej pozwalała przetrwać tylko osobnikom z mutacją C282Y, wchłaniającym z przewodu pokarmowego ponadfizjologiczne ilości tego metalu. Według wyników badań populacyjnych przeprowadzonych w Europie, Ameryce Północnej oraz Australii częstość mutacji C282Y wśród przedstawicieli rasy białej wynosi 1/8–10, a osobnicy homozygotyczni pojawiają się w zdrowej populacji z częstością od 1/200 do 1/400 [7, 13]. Opierając się na błędnym założeniu, że genotyp C282Y +/+ nieuchronnie prowadzi do klinicznie jawnej hemochromatozy, chorobę tę przedwcześnie ogłoszono najczęstszą anomalią metaboliczną uwarunkowaną genetycznie. Oczekiwanej częstości występowania hemochromatozy nie potwierdziły jednak szeroko zakrojone badania przekrojowe, w których stwierdzono, iż u homozygot C282Y podwyższony wskaźnik saturacji transferyny i/lub stężenie ferrytyny występuje tylko w 38–50% przypadków [14, 15]. Poza tym istotne przeciążenie ustroju żelazem, mające niekorzystny wpływ na czas przeżycia, występuje tylko u 10–33% homozygot. Również badania kohortowe nadzorujące osoby z genotypem C282Y +/+ przez 17–25 lat ujawniły, że u wielu z nich nie dochodzi do rozwoju obrazu klinicznego hemochromatozy. W badaniach tych choroba wątroby pojawiła się u 9%, cukrzyca u 6%, a zapalenie stawów u 19% osób [15]. Z obserwacji tych dobitnie wynika, że penetracja genotypu C282Y +/+ jest niepełna i – podobnie jak u transgenicznych myszy – zapewne zależna od jeszcze nieznanych genów modyfikujących.
Problematyka diagnostyczna
Do wczesnych objawów klinicznych hemochromatozy HFE-1 zalicza się powiększenie wątroby z umiarkowanym wzrostem aktywności aminotransferaz, bóle i zmiany zwyrodnieniowe stawów międzypaliczkowych, ogólne osłabienie i bóle w jamie brzusznej [7]. Wszystkie wymienione objawy są jednak mało specyficzne dla tej choroby. W późniejszych stadiach hemochromatozy mogą pojawić się objawy niewydolności endokrynnej trzustki (cukrzyca), przysadki mózgowej oraz gonad. U mężczyzn objawami uszkodzenia gonad są impotencja z obniżonym stężeniem surowiczym testosteronu, skąpe owłosienie łonowe oraz atrofia jąder. Z kolei u kobiet występuje przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników. Inne objawy hemochromatozy to: zaburzenia rytmu serca i/lub kardiomiopatia, osteoporoza oraz ściemnienie skóry, będące wynikiem zwiększonego gromadzenia w niej melaniny [16–20]. Objawem późnej hemochromatozy jest marskość wątroby, w której ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego jest 20-krotnie większe niż w marskości o innej etiologii [21]. U chorych z hemochromatozą występuje zwiększona skłonność do chorób infekcyjnych przewodu pokarmowego, spowodowanych zwłaszcza bakteriami Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica lub Vibrio vulnificus. Chorych rutynowo przestrzega się przed spożywaniem owoców morza. Skłoność do infekcji tłumaczy się upośledzoną przez żelazo fagocytozą makrofagów oraz utratą bakteriostatycznego działania transferyny [22]. Podwyższony współczynnik saturacji transferyny (WST) po 12-godzinnej przerwie w spożywaniu posiłków jest badaniem laboratoryjnym o najwyższej czułości w wykrywaniu nadmiaru żelaza. Na drugim miejscu pod tym względem plasuje się zwiększone stężenie ferrytyny. Samo stężenie surowicze żelaza bywa często podwyższone, ale może także mieścić się w górnych strefach wartości prawidłowych. U młodych osób z hemochromatozą HFE-1 WST jest podwyższony, natomiast stężenie ferrytyny może być jeszcze prawidłowe. Z kolei podwyższone stężenie ferrytyny z prawidłową wartością WST przemawia przeciw hemochromatozie HFE-1. Taką konstelację obserwuje się często w stłuszczeniu wątroby na podłożu zespołu metabolicznego, alkoholowej chorobie wątroby oraz ostrych i przewlekłych stanach zapalnych (białko ostrej fazy). W grupach podwyższonego ryzyka występowania hemochromatozy, tj. u pacjentów z cukrzycą lub chorobą zapalno-zwyrodnieniową małych stawów, czułość diagnostyczna WST powyżej 40% i stężenia ferrytyny powyżej 300 ng/ml mieści się w granicach 86–100%, lecz swoistość tych parametrów w wykrywaniu C282Y +/+ kształtuje się na niskim poziomie 13–67% [15]. Wartościowym badaniem diagnostycznym jest bezpośredni pomiar stężenia żelaza w bioptacie wątrobowym metodą atomowej spektrometrii absorpcyjnej. Iloraz stężenia żelaza w 1 γ suchej tkanki i wieku pacjenta powyżej 1,9 µmol/g/rok powierdza podejrzenie hemochromatozy [23]. Badanie histopatologiczne wątroby wykazuje obecność złogów żelaza w hepatocytach (brak gromadzenia żelaza w makrofagach) oraz strefowy gradient żelaza w obrębie płacików wątrobowych, a także obecność włóknienia trzeciego lub czwartego stopnia. Biopsji wątroby nie wykonuje się z reguły u osób poniżej 40. roku życia, u których stężenie ferrytyny nie przekracza zwykle 1000 ng/ml. Wynika to z faktu, iż w tym wieku ogólnoustrojowy nadmiar żelaza nie przekracza 20 g, a więc stężenie wątrobowe tego metalu nie osiąga wartości zagrażających integralności hepatocytów. Przeprowadzone badania wskazują, że istnieje ścisła korelacja między stężeniem wątrobowym żelaza a stopniem osłabienia sygnału wątrobowego, rejestrowanego w sekwencji T2 rezonansu magnetycznego (w porównaniu z sygnałem mięśniowym). Zjawisko to wynika z paramagnetycznych właściwości żelaza, które jest deponowane w wątrobie, lecz nie w mięśniach szkieletowych [24]. Szczególnie wysoką czułość w wykrywaniu żelaza w wątrobie wykazuje interferometr kwantowy (SQUID). Odpowiednim badaniem do wykrywania ognisk raka wątrobowokomórkowego, pozbawionych zdolności gromadzenia żelaza, jest także rezonans magnetyczny. W obrazie tomografii komputerowej przeciążona żelazem wątroba ma zwiększoną gęstość, pod warunkiem nieobecności dużego stłuszczenia hepatocytów. W przypadku trudności diagnostycznych czynnikiem różnicującym wrodzoną hemochromatozę HFE-1 od innych przyczyn nadmiaru żelaza, które przedstawiono w tabeli II, jest brak niedokrwistości po eliminacji 5 γ żelaza (ok. 20 upustów). Kliniczną ocenę badań wykonywanych u osób podejrzanych o wrodzoną hemochromatozę przedstawiono w tabeli III.
Badania przesiewowe
Badania przesiewowe są wykonywane w grupach osób o podwyższonym ryzyku wystąpienia hemochromatozy, do których zalicza się chorych z klinicznymi, laboratoryjnymi lub radiologicznymi cechami przeciążenia żelazem oraz bliskich krewnych pacjentów chorujących na hemochromatozę. U rodzeństwa osoby z genotypem C282Y +/+ prawdopodobieństwo wystąpienia tego samego genotypu wynosi 1:4. Z kolei u potomstwa osoby chorującej na hemochromatozę prawdopodobieństwo homozygotyczności C282Y wynosi ok. 1:20. W badaniach rodzinnych najlepszą z punktu widzenia medycznego i ekonomicznego metodą skriningową jest badanie genetyczne [25]. Z reguły nie zaleca się wykonywania badań przesiewowych przed 20. rokiem życia z uwagi na fakt, że do tego czasu hemochromatoza nie powoduje uszkodzeń narządowych, a więc nie wymaga leczenia. Wskutek słabej penetracji genotypu C282Y +/+ stosowanie badań genetycznych jako elementu badania przesiewowego w populacji ogólnej nie jest przewidywane. Koszt jednostkowego wykrycia hemochromatozy w populacji powyżej 20. roku życia przy użyciu WST i ferrytyny wynosi 2700 dolarów i jest ekonomicznie bardziej korzystny niż onkologiczne badania przesiewowe raka sutka lub jelita grubego [26]. Ogólne zasady postępowania diagnostycznego w zależności od WST, stężenia ferrytyny i wieku przedstawiono na ryc. 5.
Leczenie
Podstawą leczenia wrodzonej hemochromatozy są powtarzane upusty krwi. Celem pierwszej fazy leczenia (faza uderzeniowa) jest pozbawienie chorego nadmiaru żelaza. Upusty krwi o objętości 400–500 ml, będące ekwiwalentem 225 mg żelaza, przeprowadza się w odstępach tygodniowych. Leczenie prowadzi się pod nadzorem stężenia ferrytyny. Stężenie ferrytyny Ł50 ng/ml stanowi sygnał do zakończenia fazy uderzeniowej leczenia. Terapia podtrzymująca, mająca na celu eliminację bieżącego nadmiaru żelaza, polega również na upustach krwi, wykonywanych jednak w odstępach kilkumiesięcznych. Zaleca się unikanie preparatów zawierających żelazo i witaminę C, nadużywania alkoholu oraz spożywania czerwonego mięsa, zawierającego dużo żelaza hemowego. Zażywanie witaminy C, która uwalnia żelazo z magazynów tkankowych, może powodować zaburzenia rytmu serca. Zastosowanie upustów krwi w okresie przed pojawieniem się marskości wątroby i/lub cukrzycy wiąże się z dobrym rokowaniem [27, 28]. Dowiedziono, że flebotomie mają korzystny wpływ nie tylko na wyniki testów laboratoryjnych, ale także poprawiają ogólne samopoczucie, zmniejszają brzuszne i stawowe dolegliwości bólowe oraz zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe [15, 29]. Odrębności terapeutyczne dotyczące genetycznej hemochromatozy, niewynikającej z mutacji C282Y, przedstawiono w tabeli I. Transplantacja wątroby jest zarezerwowana dla chorych z niewyrównaną marskością wątroby lub rakiem wątrobowokomórkowym. Wyniki leczenia transplantacyjnego są gorsze niż w marskości o innej etiologii, głównie ze względu na skłonność do zakażeń bakteryjnych oraz uszkodzenie mięśnia sercowego. Poza tym we wrodzonej hemochromatozie defekt metaboliczny jest umiejscowiony poza wątrobą, a więc transplantacja nie zapobiega powtórnemu uszkodzeniu wątroby.
Piśmiennictwo
1. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis – a new look at an old disease. N Engl J Med 2004; 350: 2383-97. 2. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341: 1986-95. 3. Leong WI, Lonnerdal B. Hepcidin, the recently identified peptide that appears to regulate iron absorption. J Nutr 2004; 134: 1-4. 4. Lin L, Goldberg YP, Ganz T. Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin. Blood 2005; 106: 2884-9. 5. Fleming RE, Holden CC, Tomatsu S i wsp. Mouse strain differences determine severity of iron accumulation in Hfe knockout model of hereditary hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 2707-11. 6. Adams PC, Deugnier Y, Moirand R i wsp. The relationship between iron overload, clinical symptoms, and age in 410 patients with genetic hemochromatosis. Hepatology 1997; 25: 162-6. 7. Bacon BR, Sadiq SA. Hereditary hemochromatosis: presentation and diagnosis in the 1990s. Am J Gastroenterol 1997; 92: 784-9. 8. Bacon BR, Olynyk JK, Brunt EM. HFE genotype in patients with hemochromatosis and other liver diseases. Ann Intern Med 1999; 130: 953-62. 9. Bulaj ZJ, Griffen LM, Jorde LB i wsp. Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis. N Engl J Med 1996; 335: 1799-805. 10. Kelly AL, Rhodes DA, Roland JM i wsp. Hereditary juvenile haemochromatosis: a genetically heterogeneous life-threatening iron-storage disease. Q J Med 1998; 91: 607-18. 11. Camaschella C. Understanding iron homeostasis through genetic analysis of hemochromatosis and related disorders. Blood 2005; 106: 3710-7. 12. Gitlin JD. Aceruloplasminemia. Pediatr Res 1998; 44: 271-6. 13. Edwards CQ, Griffen LM, Goldgar D i wsp. Prevalence of hemochromatosis among 11,065 presumably health blood donors. N Engl J Med 1988; 318: 1355-62. 14. Schmitt B, Golub RM, Green R. Screening primary care patients for hereditary hemochromatosis with transferrin saturation and serum ferritin level: systematic review for the American College of Physicians. Ann Intern Med 2005; 143: 522-36. 15. Whitlock EP, Garlitz BA, Harris EL i wsp. Screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2006; 145: 209-23. 16. Moirand R, Jouanolle AM, Brissot P i wsp. Phenotypic expression of HFE mutations: a French study of 1110 unrelated iron-overloaded patients and relatives. Gastroenterology 1999; 116: 372-7. 17. Adamson TC, Resnik CS, Guerra J i wsp. Hand and wrist arthropathies of hemochromatosis and calcium pyrophosphate deposition disease: distinct radiographic features. Radiology 1983; 147: 377-81. 18. Diamond T, Stiel D, Posen S. Osteoporosis in haemochromatosis: iron excess, gonadal deficiency, or other factors? Ann Intern Med 1989; 110: 430-6. 19. Kelly TM, Edwards CQ, Meikle AW i wsp. Hypogonadism in hemochromatosis: reversal with iron depletion. Ann Intern Med 1984; 101: 629-32. 20. Walton C, Kelly WF, Laing I, Bullock DE. Endocrine abnormalities in idiopathic haemochromatosis. Q J Med 1983; 52: 99-110. 21. Fracanzani AL, Conte D, Fraquelli M i wsp. Increased cancer risk in a cohort of 230 patients with hereditary hemochromatosis in comparison to matched control patients with non-iron-related chronic liver disease. Hepatology 2001; 33: 647-51. 22. van Asbeck BS, Verbrugh HA, van Oost VA i wsp. Listeria monocytogenes meningitis and decreased phagocytosis associated with iron overload. Br Med J 1982; 284: 542-4. 23. Kowdley KV, Trainer TD, Saltzman JR i wsp. Utility of hepatic iron index in American patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1997; 113: 1270-7. 24. Bonkovsky HL, Rubin RB, Cable EE i wsp. Hepatic iron concentration: noninvasive estimation by means of MR imaging techniques. Radiology 1999; 212: 227-34. 25. Edwards CQ, Kushner JP. Screening for hemochromatosis. N Engl J Med 1993; 328: 1616-20. 26. El-Serag HB, Inadomi JM, Kowdley KV. Screening for hereditary hemochromatosis in siblings and children of affected patients. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2000; 132: 261-9. 27. Yang Q, McDonnell SM, Khoury MJ i wsp. Hemochromatosis-associated mortality in the United States from 1979 to 1992: an analysis of Multiple-Cause Mortality Data. Ann Intern Med 1998; 129: 946-53. 28. Niederau C, Fischer R, Purschel A i wsp. Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1996; 110: 1107-19. 29. McDonnell SM, Preston BL, Jewell SA i wsp. A survey of 2,851 patients with hemochromatosis: symptoms and response to treatment. Am J Med 1999; 106: 619-24.