Początki doniesień na temat Helicobacter pylori sięgają drugiej połowy XIX w. Pierwszy obecność spiralnych bakterii w osadzie z treści żołądka człowieka wykazał w 1899 r. Walery Jaworski, polski profesor medycyny pracujący na Uniwersytecie Jagiellońskim w Krakowie. Sugerował on, że spiralna bakteria może odgrywać patologiczną rolę w chorobach żołądka. Odkrycie związku bakterii H. pylori z niektórymi chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego jest jednym z większych osiągnięć medycyny ostatnich lat. W 2005 r. szwedzki Królewski Karoliński Instytut Medyczno-Chirurgiczny w Sztokholmie uhonorował australijskich uczonych Barry’ego J. Marshalla i Robina J. Warrena Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za wyjaśnienie sprawczej roli zakażenia bakterią H. pylori w powstawaniu wrzodów trawiennych żołądka. H. pylori jest bakterią rozpowszechnioną na świecie i jednym z najczęstszych patogenów człowieka, ok. połowa populacji jest zakażona tym drobnoustrojem. Prowadzone w Polsce w 2002 r. wieloośrodkowe badania wykazały, że u dzieci i młodzieży w wieku 0–18 lat częstość występowania zakażenia H. pylori wynosi 30,41% [1]. Jedynym rezerwuarem bakterii o znaczeniu epidemiologicznym jest zakażony człowiek. Uważa się, że bakterie rozprzestrzeniają się poprzez bliskie kontakty międzyludzkie. Przebieg kliniczny jest uzależniony zarówno od patogeniczności szczepu bakteryjnego, jak i od odpowiedzi immunologicznej i genetycznych predyspozycji gospodarza. Zakażenie H. pylori w 80–90% wypadków przebiega bezobjawowo. U 10–15% zakażonych może się rozwinąć choroba wrzodowa, natomiast u 0,1% istnieje ryzyko późniejszego wystąpienia nowotworu żołądka w postaci lymphoma lub adenocarcinoma. Objawowe zakażenie H. pylori manifestuje się głównie dolegliwościami przewodu pokarmowego. Brak jest objawów patognomonicznych dla zakażenia tą bakterią. Często pacjenci skarżą się na przewlekłe i nawracające dolegliwości bólowe w nadbrzuszu, rzadziej w śródbrzuszu, nudności, wymioty, puste odbijania, zgagę, brak łaknienia, wzdęcia oraz zmianę charakteru i rytmu wypróżnień [2–4].
W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o możliwym wpływie zakażenia H. pylori na rozwój niektórych chorób niezwiązanych z przewodem pokarmowym u dzieci i młodzieży, np. idiopatyczną przewlekłą pokrzywkę, trądzik różowaty, atopowe zapalenie skóry, łysienie plackowate, sklerodermię, zespół Sjögrena oraz niskorosłość lub/i niedobór masy ciała [5–12]. Opisywano ponadto związek tego zakażenia z niektórymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak zapalenie tarczycy typu Hashimoto, zespół Schönleina-Henocha, autoimmunologiczna trombocytopenia, ostra immunologiczna polineuropatia, reumatoidalne zapalenie stawów oraz z miażdżycą naczyń, chorobą niedokrwienną i zawałem serca, udarem mózgu, zespołem Raynauda i migreną [13–17]. Mechanizmy schorzeń zlokalizowanych poza przewodem pokarmowym i ich związek z zakażeniem H. pylori są złożone i nie w pełni wyjaśnione. W piśmiennictwie polskim i zagranicznym jest wiele doniesień o związku zakażenia H. pylori z występowaniem niedokrwistości syderopenicznej [18–30]. Niedokrwistość z niedoboru żelaza może być jedynym objawem zakażenia H. pylori lub towarzyszyć innym dolegliwościom przewodu pokarmowego lub chorobom z nim niezwiązanymi. Opisywano także przypadki współwystępowania zakażenia H. pylori z niedokrwistością megaloblastyczną oraz niedoborem witaminy B12 [31–34]. Niedokrwistością określa się stan chorobowy, który cechuje zmniejszenie stężenia hemoglobiny lub/i liczby krwinek czerwonych w porównaniu z normami przyjętymi dla określonego wieku rozwojowego. W niedokrwistościach z niedoboru żelaza, w związku z mniejszą zawartością hemoglobiny zarówno w retikulocytach, jak i erytrocytach, krwinki te są mniejsze (mikrocytoza) i wykazują cechy niedobarwliwości (hipochromia) [35]. W diagnostyce niedokrwistości mikrocytarnej należy brać pod uwagę niedobór żelaza, talasemię, zatrucie ołowiem, niedokrwistość sideroblastyczną i niedokrwistość towarzyszącą przewlekłym stanom zapalnym. Bywa, że niedobór żelaza wynika z niedostatecznej podaży tego pierwiastka w diecie, co stwierdza się zwykle u dzieci żywionych dużymi ilościami mleka i węglowodanów. Jeżeli zawartość żelaza w spożywanych pokarmach jest prawidłowa, przyczyna niedoboru tego pierwiastka może pochodzić z powodu upośledzonego jego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Nadmierna utrata żelaza może także doprowadzić do niedokrwistości niedobarwliwej. Przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza może być utajone krwawienie z przewodu pokarmowego w następstwie uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, owrzodzenia, występowanie uchyłku Meckela, polipów, naczyniaków, a także zakażenia pasożytami przewodu pokarmowego. Należy pamiętać, że utajone lub jawne krwawienie może być następstwem stosowania leków o działaniu hamującym agregację płytek, głównie kwasu acetylosalicylowego. Próbując wytłumaczyć powstanie niedokrwistości z niedoboru żelaza w przebiegu zakażenia H. pylori, należy uwzględnić fakt, że żelazo jest ważnym czynnikiem wzrostu tej bakterii. Bytując w górnym odcinku przewodu pokarmowego o małej zawartości jonów żelaza, wykształciła ona mechanizmy przyswajania tego pierwiastka polegające na konkurencji o niego z organizmem gospodarza. W badaniach Worsta i wsp. wykazano, że ograniczony poziom żelaza w diecie wyzwala u H. pylori ekspresję pewnych białek błonowych (IROMPs – iron-repressible outer membrane proteins), które uczestniczą w wychwycie i wiązaniu hemu [36, 37]. Inni autorzy sugerują, że H. pylori może wykorzystywać do pozyskiwania żelaza ludzką transferynę i laktoferrynę poprzez produkcję białek wiążących (Lbp – Lactoferrin-binding protein) [38, 39]. W przypadku przewlekłych procesów zapalnych dochodzi do niedokrwistości niedobarwliwej, którą należy różnicować z niedokrwistością spowodowaną faktycznym niedoborem żelaza. Stężenie osoczowych receptorów transferyny (sTfR – serum transferrin receptor) w przeciwieństwie do ferrytyny i transferyny nie zwiększa się w ostrej fazie i dlatego może być markerem różnicującym niedokrwistość z niedoboru żelaza i niedokrwistość z powodu chorób przewlekłych. W badaniach Mierzwy i wsp. nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy wartościami hemoglobiny, erytrocytów, wskaźnika średniej objętości krwinek czerwonych (MCV), stężenia żelaza i sTfR pomiędzy grupami dzieci i młodzieży w wieku 9–18 lat z zapaleniem błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy i zakażeniem oraz bez zakażenia H. pylori. Stwierdzono natomiast u 75% pacjentów z zakażeniem H. pylori i u 33% dzieci i młodzieży bez zakażenia podwyższone stężenie sTfR przy prawidłowych wartościach hemoglobiny, co przemawiało za ukrytym niedoborem żelaza [40].
Uważa się, że H. pylori może wywołać niedobór żelaza w trojaki sposób. Po pierwsze, poprzez zaburzenie wchłaniania żelaza, ponieważ zakażeniu towarzyszy hipochlorhydria. Po drugie, poprzez zwiększone zapotrzebowanie na żelazo, gdyż H. pylori potrzebuje żelaza do wzrostu. Po trzecie, zapalenie żołądka w przebiegu tego zakażenia może stanowić ognisko sekwestracji żelaza [20]. Niedokrwistość z niedoboru żelaza u dzieci skojarzona z zakażeniem H. pylori może się manifestować jako niedokrwistość w przebiegu krwawienia towarzyszącego przewlekłemu aktywnemu krwotocznemu zapaleniu błony śluzowej żołądka lub jako niedokrwistość w przebiegu przewlekłego nieaktywnego lub aktywnego zapalenia błony śluzowej żołądka bez cech krwawienia [19, 24]. Niedokrwistość z niedoboru żelaza może być jedynym symptomem zakażenia H. pylori. Zakażenie manifestujące się klinicznie jedynie niedokrwistością syderopeniczną jest uważane za formę pasożytnictwa, zwłaszcza gdy dotyczy szczepów VacA ujemnych, które nie wywołują dużych zmian patologicznych w obrębie błony śluzowej żołądka, a raczej konkurują z organizmem gospodarza o ten pierwiastek. Badania populacyjne wśród 2797 dorosłych Duńczyków wykazały częstsze zakażenie H. pylori u osób z niedoborem żelaza oraz niższym poziomem ferrytyny w porównaniu z osobami bez zakażenia [28]. Maciorkowska i wsp. wiążą niedokrwistość z niedoboru żelaza z zakażeniem H. pylori u dzieci, u których nie obserwowano objawów chorobowych ze strony przewodu pokarmowego [27]. Russo-Mancuso i wsp. opisali dziewięć przypadków niedokrwistości z niedoboru żelaza, będącej jedynym objawem zakażenia H. pylori [29]. Po skojarzonej terapii trójlekowej uzyskano eradykację oraz normalizację poziomu żelaza i parametrów hematologicznych u tych pacjentów. Opisaliśmy podobne dwa przypadki, przedstawiając dzieci z niedokrwistością niedobarwliwą oporną na leczenie doustnymi preparatami żelaza. U pacjentów tych nie obserwowano żadnych klinicznych objawów choroby przewodu pokarmowego, a przyczyną anemii było zakażenie H. pylori [41]. Choe i wsp. wykazali również, że eradykacja wyrównuje niedobór żelaza u chorych z niedokrwistością syderopeniczną [22, 23]. Autorzy ci zalecają rozważenie zakażenia H. pylori jako przyczyny niedokrwistości, zwłaszcza opornej na leczenie żelazem. Mechanizm powstawania niedokrwistości z powodu utraty krwi w przebiegu aktywnego przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka indukowanego zakażeniem H. pylori opisał Blecker i wsp. [42]. Po uzyskaniu eradykacji obserwowano wygojenie błony śluzowej żołądka, normalizację parametrów hematologicznych i ustąpienie objawów klinicznych.
Niedokrwistość z niedoboru żelaza u dzieci może współistnieć z innymi objawami spoza przewodu pokarmowego, na przykład z niedoborem wzrostu i/lub masy ciała. Choe i wsp. uważają, że głównym czynnikiem powodującym zahamowanie wzrostu dzieci i młodzieży w wieku 10–15 lat jest niedokrwistość z niedoboru żelaza wywołana zakażeniem H. pylori [21]. Podobne wnioski postawili Yang i wsp. Wykazali, że zakażenie H. pylori u dzieci przed 10. rokiem życia może determinować występowanie niedokrwistości z niedoboru żelaza i zaburzone ich wzrastanie [43]. Według Demir i wsp., niedobór wzrostu powodowany jest wyłącznie infekcją H. pylori, nie wykazali oni zależności u pacjentów zakażonych H. pylori między niedokrwistością a zaburzonym rozwojem [44]. W badaniach własnych prowadzonych na grupie dzieci i młodzieży w wieku 2–17 lat z objawami z przewodu pokarmowego oraz z zakażeniem H. pylori (n=658) i bez zakażenia (n=709) stwierdzono istotną statystycznie dodatnią korelację między występowaniem infekcji H. pylori a niedokrwistością. Nie dostrzeżono zaś związku między występowaniem niedokrwistości u dzieci i młodzieży z zakażeniem H. pylori a zaburzonym ich wzrastaniem [45]. W diagnostyce niedokrwistości niedobarwliwej u pacjentów zakażonych H. pylori należy także pamiętać, że może ona być wtórnym objawem do wielu schorzeń o etiologii innej niż schorzenia przewodu pokarmowego. Żelazo wchłaniane jest głównie w górnym odcinku jelita cienkiego (dwunastnica i proksymalny odcinek jelita czczego), niewielka ilość także w żołądku, dlatego podawanie doustnych preparatów żelaza w leczeniu niedokrwistości, zamiast wyrównania niedoborów i uzupełnienia jego zasobów w organizmie, powoduje wychwytywanie go i namnażanie się bakterii w żołądku. Powstaje błędne koło patogenetyczne niedokrwistości. Nie zaleca się leczenia zakażenia H. pylori współistniejącego z chorobami niezwiązanymi z przewodem pokarmowym u dzieci, bo jego skuteczność w kontrolowanych, randomizowanych próbach klinicznych nie została potwierdzona. Jednak wydaje się, że w wypadku opornej na leczenie niedokrwistości niedobarwliwej należy brać pod uwagę to zakażenie, a w przypadku potwierdzenia można rozważać zastosowanie terapii eradykacyjnej.
Piśmiennictwo
1. Iwańczak F, Maciorkowska E, Kaczmarski M i wsp. Badania epidemiologiczne częstości występowania zakażenia Helicobacter pylori u dzieci w Polsce. Pediat Współcz 2004; 6: 345-50. 2. Czerwionka-Szaflarska M, Bała G. Gastritis in children and teenagers-pathogenesis, diagnosis and treatment. Case Rep Pract Rev 2001; 2: 317-25. 3. Krenska-Wiącek A, Czerwionka-Szaflarska M, Bała G i wsp. Analiza porównawcza obrazu klinicznego, endoskopowego i histologicznego u dzieci z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej żołądka i dwunastnicy ze współistniejącym zakażeniem oraz bez zakażenia Helicobacter pylori. Pediatr Pol 2001; 76: 675-82. 4. Klincewicz B, Ignyś I, Andrzejewska E i wsp. Zakażenie Helicobacter pylori u dzieci: klinika, diagnostyka, leczenie i lekowrażliwość. Pediat Współcz 2002; 4: 281-4. 5. Maciorkowska E, Kaczmarski M, Kondej-Muszyńska K i wsp. Zakażenie Helicobacter pylori u dzieci a idiopatyczne schorzenia o lokalizacji poza przewodem pokarmowym. Pediat Współcz 2002; 4: 117-22. 6. Boni R, Burg G, Wirth HP. Helicobacter pylori and skin diseases-a (still) intact myth? Schweiz Med Wochenschr 2000; 130: 1305-8. 7. Wedi B, Kapp A. Helicobacter pylori infection and skin diseases. J Physiol Pharmacol 1999; 50: 753-76. 8. Tebbe B, Geilen CC, Schulzke JD i wsp. Helicobacter pylori infection and chronic urticaria. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 685-6. 9. Rowicka G. Związek zakażenia Helicobacter pylori z atopowym zapaleniem skóry u dzieci. Pediat Współcz 2003; 5: 67-70. 10. Cacciari E, Menegatti M, Salardi S i wsp. Helicobacter pylori infection and cytotoxic antigen associated gene „A” status in short children. J Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12: 197-201. 11. Dale A, Thomas JE, Darboe MK i wsp. Helicobacter pylori infection, gastric acid secretion, and infant growth. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 26: 393-7. 12. Iwańczak B, Pytrus T, Iwańczak F. Ocena częstości występowania zakażenia Helicobacter pylori u dzieci z niskim wzrostem. Pediat Współcz 2003; 5: 125-9. 13. Cecchi R, Torelli E. Schönlein-Henoch purpura in association with duodenal ulcer and gastric Helicobacter pylori infection. J Dermatol 1998; 25: 482-4. 14. Gasbarrini A, Serricchio M, Tondi P i wsp. Association of Helicobacter pylori infection with primary Raynaud phenomenon. Lancet 1996; 348: 966-7. 15. Mendall MA, Goggin PM, Molineaux N. Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease. Br Heart J 1994; 71: 437-9. 16. Patel P, Mendall MA, Carrington D i wsp. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors. BMJ 1995; 311: 711-4. 17. Reinauer S, Megahed M, Goerz G i wsp. Schönlein-Henoch purpura associated with gastric Helicobacter pylori infection. J Am Acad Dermatol 1995; 33: 876-9. 18. Baysoy G, Ertem D, Ademoglu E i wsp. Gastric histopathology, iron status and iron deficiency anemia in children with Helicobacter pylori infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 146-51. 19. Carnicer J, Badia R, Argemi J. Helicobacter pylori gastritis and sideropenic refractory anemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 25: 441. 20. Choe YH, Hwang TS, Kim HJ i wsp. A possible relation of the Helicobacter pylori pfr gene to iron deficiency anemia. Helicobacter 2001; 6: 55-9. 21. Choe YH, Kim SK, Hong YC. Helicobacter pylori infection with iron deficiency anaemia and subnormal growth at puberty. Arch Dis Child 2000; 82: 136-40. 22. Choe YH, Kim SK, Son BK i wsp. Randomized placebo-controlled trial of Helicobacter pylori eradication for iron-deficiency anemia in preadolescent children and adolescents. Helicobacter 1999; 4: 135-9. 23. Choe YH, Lee JE, Kim SK. Effect of Helicobacter pylori eradication on sideropenic refractory anemia in adolescent girls with Helicobacter pylori infection. Acta Paediatr 2000; 89: 154-7. 24. Dufour C, Brisigotti M, Fabretti G i wsp. Helicobacter pylori gastric infection and sideropenic refractory anemia. J Pediat Gastroenterol Nutr 1993; 17: 225-7. 25. Kostaki M, Fessatou S, Karpathios T. Refractory iron-deficiency anaemia due to silent Helicobacter pylori gastritis in children. Eur J Pediatr 2003; 162: 177-9. 26. Kurekci AE, Atay AA, Sarici SU i wsp. Is there a relationship between childhood Helicobacter pylori infection and iron deficiency anemia? J Trop Pediatr 2005; 51: 166-9. 27. Maciorkowska E, Kaczmarski M, Kondej-Muszyńska K i wsp. Niedokrwistość z niedoboru żelaza w przebiegu zakażenia bakterią Helicobacter pylori u dzieci. Acta Haematol Pol 2002; 33: 123-30. 28. Milman N, Rosenstock SJ, Andersen LP i wsp. The relationship of Helicobacter pylori to iron status-serum ferritin and hemoglobin A seroepidemiologic surevey of 2794 Danes. Ugeskr Laeger 2000; 162: 1564-7. 29. Russo-Mancuso G, Branciforte F, Licciardello M i wsp. Iron deficiency anemia as the only sign of infection with Helicobacter pylori: a report of 9 pediatric cases. Int J Hematol 2003; 78: 429-31. 30. Sherman PM, Lin FY. Extradigestive manifestation of Helicobacter pylori infection in children and adolescents. Can J Gastroenterol 2005; 19: 421-4. 31. Mattsson N, Kilander A, Bjornsson E. Helicobacter pylori can in rare cases be the cause of iron and vitamin B12 deficiency. No increased risk of iron and vitamin B12 deficiency due to proton pump inhibitors. Lakartidningen 2004; 3: 2014-5. 32. Sipponen P, Laxen F, Huotari K i wsp. Prevalence of low vitamin B12 and high homocysteine in serum in an elderly male population: association with atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 1209-16. 33. DiBaise J.K. Helicobacter pylori and witamin B12 deficiency. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2686. 34. Jarosz M, Dzieniszewski J, Ryżko-Skiba M i wsp. Zakażenie Helicobacter pylori a stężenie homocysteiny, kwasu foliowego i witaminy B12 w surowicy krwi. Żyw Człow 2004; 31: 56-62. 35. Ochocka M, Matysiak M. Niedokrwistości wieku dziecięcego. PZW, Wyd. I, Warszawa 2000; 52-111. 36. Worst DJ, Sparrius M, Kuipers EJ. i wsp. Human serum antibody response against iron-repressible outer membrane proteins of Helicobacter pylori. FEMS Microbiol Lett 1996; 144: 29-32. 37. Worst DJ, Otto BR, Graaff J. Iron-repressible outer membrane proteins of Helicobacter pylori involved in heme uptake. Infect Immun 1995; 63: 4161-5. 38. Dhaenens L, Szczebara F, Husson MO. Identification, characterization, and immunogenicity of the lactoferrin-binding protein from Helicobacter pylori. Infect Immun 1997; 65: 514-8. 39. Husson MO, Caron C, Leclerc H. Iron acquisition in Helicobacter pylori. It J Gastroenterol 1991; 23: 32. 40. Mierzwa G, Augustyńska B, Czerwionka-Szaflarska M i wsp. Stan gospodarki żelazem ze szczególnym uwzględnieniem osoczowych receptorów transferyny u dzieci i młodzieży z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej żołądka i współistniejącym zakażeniem Helicobacter pylori lub bez zakażenia. Pol Merkuriusz Lek 2006; 21: 235-8. 41. Bała G, Zielińska-Duda H, Czerwionka-Szaflarska M. Zakażenie Helicobacter pylori przyczyną niedokrwistości niedobarwliwej opornej na leczenie obserwacje własne. Med Wieku Rozw 2006; 10: 511-7. 42. Blecker U, Renders F, Lanciers S i wsp. Syncopes leading to the diagnosis of a Helicobacter pylori positive chronic active haemorrhagic gastritis. Eur J Pediatr 1991; 150: 560-1. 43. Yang YJ, Sheu BS, Lee SC i wsp. Children of Helicobacter pylori-infected dyspeptic mothers are predisposed to H. pylori acquisition with subsequent iron deficiency and growth retardation. Helicobacter 2005; 10: 249-55. 44. Demir H, Saltik IN, Kocak N i wsp. Subnormal growth in children with Helicobacter pylori infection. Arch Dis Child 2001; 84: 89-90. 45. Zielińska-Duda H. Wpływ zakażenia Helicobacter pylori na wybrane parametry rozwoju fizycznego dzieci i młodzieży. Praca doktorska. Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, 2006.
