Artykuł przeglądowy
Przewód pokarmowy u chorego na twardzinę układową

Przewód pokarmowy jest najczęściej zajętym narządem wewnętrznym w przebiegu twardziny układowej. To powikłanie układowej choroby rzadko decyduje o rokowaniu pacjenta, często jest jednak przyczyną dolegliwości, niejednokrotnie opornych na dostępne metody leczenia. Celem niniejszej pracy jest przegląd aktualnego piśmiennictwa dotyczącego tego tematu.
Patofizjologia
Dysfunkcja przewodu pokarmowego u chorego na twardzinę może wynikać z 3 patomechanizmów:
a) uszkodzenia przewodu pokarmowego zależnego od szeroko rozpowszechnionej waskulopatii i zaburzeń funkcji mięśni gładkich (np. zapalenie przełyku, przewlekła niedrożność rzekoma, pneumatoza jelita, owrzodzenia okrężnicy),
b) działania niepożądanego farmakoterapii (niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ, steroidy, leki immunosupresyjne),
c) zakażenia przewodu pokarmowego wskutek stosowanej immunosupresji (kandydiaza, zakażenie wirusem cytomegalii i Herpes) lub upośledzenia bariery żołądkowej w wyniku stosowania leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego, głównie inhibitorów pompy protonowej, co wraz z defektem wydzielania ochronnych immunoglobulin (IgA) oraz spowolnieniem perystaltyki jelitowej może sprzyjać kontaminacji bakteryjnej jelita cienkiego z klinicznymi objawami tego zespołu [1]. Mechanizmy zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego u pacjentów ze sklerodermą układową nie są do końca poznane. Tłumaczy się je zwłóknieniem błony podstawnej nabłonka, włóknieniem komórek mięśni gładkich (tkanka włóknista zastępuje mięśnie), skutkami działania przeciwciał przeciw receptorom muskarynowym typu M3, przeciwciał antyneurokininowych, antycentromerowych i anty-Scl-70, blokadą kanałów wapniowych aktywowanych potencjałem (ang. voltage gated calcium channels – VGCCs) oraz dysfunkcją autonomicznego układu nerwowego [2]. Wyróżnia się 3 fazy rozwoju zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego u chorych na twardzinę. W pierwszej dominuje dysfunkcja autonomicznego układu nerwowego. Charakteryzuje ją redukcja aktywności wędrującego kompleksu motorycznego (migrating motor complex – MMC) i zanik odruchów śródściennych. Fazie tej często towarzyszy występowanie objawu Raynauda. W jej przebiegu leki prokinetyczne o działaniu miogennym są skuteczne. W drugiej fazie rozwoju zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego, mieszanej, leki prokinetyczne nie są już tak skuteczne, m.in. wskutek postępującego niedokrwiennego uszkodzenia nerwów autonomicznych i mięśni gładkich. Trzecią z faz charakteryzuje zanik (zwłóknienie) mięśni gładkich i brak odpowiedzi na stymulację cholinergiczną [3]. Osobne zagadnienie stanowi związek procesu twardzinowego z chorobą nowotworową, którego przesłanką jest udowodniona zależność między zapaleniem skórno-mięśniowym (dermatomyositis) i procesem neoplazji. Szczególnie zagrożeni nowotworem są pacjenci płci męskiej, u których twardzina rozwinęła się w póŸniejszym wieku i przebiega ze znacznym zaawansowaniem zmian skórnych oraz z obecnością przeciwciał antycentromerowych, przeciwjądrowych i anty-Scl-70 [4]. Najszerzej akceptowanym mechanizmem predysponującym pacjentów z układową sklerodermą do rozwoju nowotworów jest włóknienie tkanki łącznej narządów, szczególnie płuc. Należy pamiętać ponadto, że powstawaniu nowotworów, zwłaszcza układu chłonnego, może sprzyjać terapia immunosupresyjna, szczególnie gdy stosuje się cyklofosfamid w megadawkach [5].
Jama ustna
Zaburzenia czynności jamy ustnej u pacjentów z twardziną układową mogą polegać na trudności w otwarciu ust, uczuciu suchości jamy ustnej oraz przyspieszonej utracie zębów, wynikającej z występujących u 30% chorych zmian w dziąsłach typu pogrubienia lub zaniku blaszki zbitej zębów i zapalenia dziąseł [6]. Objawy te wynikają najczęściej z uszkodzenia autonomicznego układu nerwowego (defekt wydzielania śliny) oraz zwłóknienia tkanki łącznej i mięśni. W celu zapobieżenia tym zmianom proponuje się częstą kontrolę stomatologiczną i ścisłe przestrzeganie higieny jamy ustnej, abstynencję alkoholową, ssanie lodu, żucie gumy, stosowanie pilokarpiny oraz regularne ćwiczenia mięśni jamy ustnej i twarzy [6].

Przełyk
Zaburzenia czynnościowe i morfologiczne przełyku występują u 75–90% pacjentów ze sklerodermą [2, 3]. Stwierdza się je zarówno w postaci ograniczonej (poprzednio określanej jako zespół CREST, ang. calcinosis, Raynaud’s phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia), jak i uogólnionej. Zmiany te polegają albo na dysfunkcji motorycznej przełyku, albo na powstawaniu uszkodzeń błony śluzowej. Zaburzenia motoryki przełyku u pacjentów z twardziną układową dotyczą najczęściej jego dolnej części i przejawiają się osłabieniem lub brakiem perystaltyki pierwotnej, upośledzeniem motoryki wtórnej i dużą aktywnością skurczów trzeciorzędowych. Powoduje to upośledzenie mechanicznego klirensu przełykowego, co wraz z obniżeniem napięcia dolnego zwieracza przełyku (lower esophageal sphincter – LES), osłabieniem klirensu chemicznego (zmniejszenie wydzielania śliny) i gastroparezą sprzyja zarzucaniu żołądkowo-przełykowemu i przedłużonej ekspozycji błony śluzowej przełyku na treść żołądkową. Następstwami tego stanu mogą być nadżerkowe zapalenie przełyku i przełyk Barretta, a w konsekwencji nawet rak gruczołowy przełyku. Przełykiem Barretta określa się występowanie w jego błonie śluzowej nabłonka walcowatego typowego dla błony śluzowej jelita grubego (z komórkami kubkowymi). Jego obecność w przełyku jest najczęściej wynikiem wieloletniego refluksu żołądkowo-przełykowego i, w zależności od stopnia dysplazji, zwiększa ryzyko raka gruczołowego przełyku średnio o 0,5% rocznie. Bardziej swoistymi dla sklerodermy uszkodzeniami błony śluzowej przełyku są teleangiektazje [7] oraz pęcherzowe oddzielanie nabłonka (epidermolysis bulosa) [8]. Pierwszy typ zmian jest częstą przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego w tej grupie chorych. Klinicznymi objawami włączenia przełyku w proces twardzinowy mogą być: dysfagia, zgaga, zwracanie pokarmów, ból w klatce piersiowej, powikłania zachłystowe. Część chorych może nie mieć żadnych objawów choroby, rzadko też występuje ich progresja. Dantes i wsp. stwierdzili ją u jednej na 17 pacjentek [9]. Włączenie przełyku w proces twardzinowy potwierdza się najczęściej za pomocą badania radiologicznego z barytem, dającego obraz tzw. waterfall oesophagus, polegający na długotrwałym zaleganiu środka kontrastowego w poszerzonym przełyku. Rzadziej w diagnostyce tego schorzenia wykorzystywane są manometria przełyku (różnicuje twardzinę z achalazją), endoskopia, endosonografia, pH-metria, scyntygrafia czy tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) [10]. Endoskopowo stwierdza się otwarty wpust, cechy refluksowego zapalenia przełyku, jego kandydiazę, rzadziej obraz przełyku Barretta, raka, czy epidermolysis bullosa. W terapii powikłań przełykowych sklerodermy zaleca się [2]:
1) zmianę stylu życia – unikanie pozycji leżącej w ciągu 3 godz. po posiłku, rezygnację z noszenia obcisłej odzieży, picia kawy, alkoholu, palenia tytoniu, spożywania tłustych potraw. Ponadto zaleca się częste posiłki o małej objętości, zwalczanie zaparć. W zaawansowanych stadiach choroby pacjenci mogą wymagać także leczenia żywieniowego;
2) farmakoterapię polegającą na stosowaniu prokinetyków (cisapryd, metoklopramid, erytromycyna, oktreotyd), blokerów kanału wapniowego (diltiazem), inhibitorów pompy protonowej w zwielokrotnionych dawkach (20–80 mg/dobę, pod kontrolą badania pH-metrycznego ze względu na małą skuteczność) oraz leków immunosupresyjnych (D-penicylamina). Skuteczność farmakoterapii jest jednak ograniczona;
3) leczenie endoskopowe polegające na balonowym rozszerzaniu przełyku, niszczeniu zmian naczyniowych (najczęściej za pomocą bimera argonowego);
4) leczenie chirurgiczne, które zaleca się w przypadku zwężeń (resekcja, interpozycja okrężnicy) lub nasilonego refluksu (zabiegi fundoplikacyjne, które w tej grupie chorych są skuteczne u 50% pacjentów, a częstym ich powikłaniem jest dysfagia).
Żołądek
Żołądek bywa objęty procesem chorobowym u 50–60% pacjentów z układową twardziną. Podobnie jak w przełyku, opisuje się 2 typy zmian w jej przebiegu, zaburzenia motoryki i uszkodzenia śluzówkowe. Najważniejszym, a jednocześnie najtrudniejszym w terapii powikłaniem procesu twardzinowego jest gastropareza. Polega ona na zaburzeniu motoryki żołądka prowadzącym do utrudnienia jego opróżniania, przy braku mechanicznej przyczyny tego faktu. Jej podłożem, podobnie jak to opisano w przypadku przełyku, jest uszkodzenie autonomicznego układu nerwowego i zwłóknienie mięśni gładkich. Jej objawami z kolei są najczęściej uczucie wczesnej sytości, ból nadbrzusza, nudności i wymioty. Gastropareza ponadto, poprzez wzrost gradientu ciśnienia między żołądkiem i przełykiem, może nasilać zarzucanie żołądkowo-przełykowe, z opisanymi wyżej powikłaniami [2]. Obecność zaburzeń opróżniania żołądkowego, oprócz wywiadu, można rozpoznać za pomocą testu oddechowego, elektrogastrografii, badania USG jamy brzusznej (zaleganie treści żołądkowej dłużej niż 60 min po posiłku płynnym), badania radiologicznego, scyntygrafii, badania endoskopowego [2, 10]. Zmiany śluzówkowe u chorych na twardzinę przejawiają się albo gastroenteropatią z utratą białka (ang. protein-losing gastroenteropathy – PLG), albo zmianami naczyniowymi typu teleangiektazji lub antralnych poszerzeń naczyniowych (ang. gastric antral vascular ectasia – GAVE). Zmiany te mogą prowadzić do objawowej hipoproteinemii, ostrego i przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego i niedokrwistości z niedoboru żelaza [2, 3]. Rozpoznaje się je w badaniu endoskopowym, które pozwala także zdiagnozować inne, poza gastroparezą, mechaniczne przyczyny zaburzenia opróżniania żołądkowego, np. łagodne lub złośliwe zwężenie odźwiernika. Farmakoterapia gastroparezy, podobnie jak w przypadku zaburzeń motoryki przełyku, jest skuteczna tylko w pierwszych 2 fazach, neurogennej i mieszanej, i polega na stosowaniu prokinetyków. Jednak w momencie, gdy dochodzi do zastąpienia mięśniówki gładkiej żołądka przez tkankę włóknistą (faza miogenna), ich działanie zanika. Ważną rolę w terapii zaburzeń opróżniania żołądka odgrywają zalecenia dietetyczne, polegające na ograniczeniu ilości tłuszczów w pokarmach i zastępowaniu ich średniołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi (MCT). Istotna jest także suplementacja żelaza (przewlekłe krwawienia), wapnia i witamin, zwłaszcza rozpuszczalnych w tłuszczach. Pacjenci niedożywieni wymagają leczenia żywieniowego. W terapii gastroenteropatii z utratą białka podejmowano próby terapii kortykosteroidami, jednak bez skutku, natomiast zmiany naczyniowe niszczy się skutecznie najczęściej za pomocą argonowej koagulacji plazmowej (tzw. bimera argonowego – APC).
Jelito cienkie i grube
Zmiany patologiczne w obrębie jelita cienkiego stwierdza się u 40–60%, a jelita grubego u 10–50% pacjentów z twardziną układową [2, 11]. Klinicznie mogą one objawiać się w postaci różnych zespołów klinicznych. Zaburzenia motoryki, rozwijające się na bazie uszkodzenia autonomicznego układu nerwowego i zwłóknienia mięśni gładkich, prowadzą do: 1) zwolnienia pasażu jelitowego, 2) rzekomej niedrożności jelit, 3) dyskoordynacji anorektalnej i nietrzymania stolca; 4) śródściennej odmy jelitowej (pneumatosis cystoides), następstwa podwyższonego ciśnienia wewnątrzjelitowego, powikłanej czasem mikroperforacjami jelita i odmą otrzewnową; 5) zespołu kontaminacji bakteryjnej, z jego klinicznymi następstwami w postaci: biegunki cholerycznej, biegunki tłuszczowej, niedoboru witaminy B12 i pełnoobjawowego, wieloniedoborowego zespołu złego trawienia i wchłaniania [12]. Zmiany w błonie śluzowej jelita cienkiego i grubego obejmują występowanie teleangiektazji, czasem w postaci watermelon rectum, będących przyczyną ciężkich krwotoków [13]. W przebiegu twardziny częściej występuje też enteropatia z utratą białka (PLG) oraz jedna z postaci mikroskopowych zapaleń jelita grubego (histologiczne cechy zapalenia jelita w bioptatach błony śluzowej o prawidłowym obrazie endoskopowym), kolagenowe zapalenie jelita (collagenous colitis), którego główną cechą histologiczną jest pogrubienie podnabłonkowej warstwy kolagenu nawet do 80 µm, przy normie 7–8 µm [14]. Ze względu na charakteryzującą chorych na sklerodermę skłonność do reakcji autoimmunologicznych niejednokrotnie na powyższe zmiany nakładają się uszkodzenia typowe dla choroby trzewnej i choroby Leśniowskiego-Crohna [15]. Z powyższych danych wynika, że patogeneza zespołu złego trawienia i wchłaniania, najcięższego po masywnym krwotoku powikłania zajęcia jelita cienkiego przez proces twardzinowy, jest złożona [2, 12, 14, 16, 17]. Szczegóły patofizjologiczne oraz sposoby terapii przedstawiono w tab. I. Każdą z jego potencjalnych przyczyn, obok zmniejszonego łaknienia (pozajelitowe infekcje, działanie leków) i gastroparezy (powoduje lęk przed bólem spowodowanym spożyciem posiłku, określany mianem sithophobia), należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej przyczyn niedożywienia u pacjentów ze sklerodermą. Właściwe rozpoznanie jego patogenezy ma istotne znaczenie dla wyników terapii. Rozpoznanie włączenia jelita w proces twardzinowy zależy od jego głównych powikłań. W przypadku ostrego krwotoku rozpoznanie stawia się najczęściej śródoperacyjnie lub rzadziej w badaniu endoskopowym [13], natomiast u pacjentów z przewlekłą niedokrwistością, najczęściej wieloniedoborową i niedożywieniem, oprócz wywiadu przewlekłej biegunki ważne dla rozpoznania mogą być badanie przedmiotowe (BMI, grubość fałdu skórnego, skórne objawy niedoborów witamin) oraz wyniki badań dodatkowych. Te ostatnie pozwalają określić:
• zajęcie jelita przez proces twardzinowy – za pomocą badania radiologicznego (zwolnienie pasażu jelitowego, zanik haustracji okrężnicy, obecność uchyłków, zwężenia i owrzodzenia, perforacji), manometrii jelita cienkiego (zanik perystaltyki), manometrii anorektalnej (osłabienie napięcia zwieracza odbytu, zanik odruchów odbytniczo-analnych) i endoskopii (zmiany naczyniowe, wypadanie odbytnicy, ewentualne guzy okrężnicy i odbytnicy jako niezwiązana z procesem stwardnienia układowego przyczyna zaburzeń pasażu, biegunki, nietrzymanie stolca),
• nieprawidłowości w zakresie hematologicznych i biochemicznych wykładników niedożywienia (limfopenia, hipoalbuminemia, niedokrwistość, hiposyderemia, małe stężenie witaminy B12),
• typ patofizjologiczny biegunki (tłuszczowa, osmotyczna, sekrecyjna, zapalna) za pomocą badania ilościowego zawartości tłuszczu w kale, badania luki osmotycznej, pH kału, obecności neutrofilii i stężenia laktoferyny w kale [2],
• przyczynę zespołu złego trawienia i wchłaniania: posiew kału, badania parazytologiczne, endoskopia górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego z biopsją, także jelita cienkiego, USG jamy brzusznej (hepatomegalia i cholestaza, cechy zapalenia trzustki), tomografia komputerowa, endosonografia, badania biochemicznych markerów cholestazy, immunologiczne badania w kierunku chorób wątroby, trzustki i jelit (przeciwciała przeciwmitochondrialne, przeciw anhydrazie węglanowej typu II i IV, przeciwko enterocytom, przeciwciała przeciw endomysium mięśni gładkich, przeciwretikulinowe, przeciw transglutaminazie); badanie stężenia elastazy 1 w kale i test z sekretyną w przypadku podejrzenia niewydolności egzokrynnej trzustki; posiew treści aspirowanej z jelita cienkiego, test oddechowy (z glukozą, laktulozą lub ksylozą, czasem znakowaną węglem 14C lub 13C) i test Schillinga przed i po terapii antybiotykami w celu wykluczenia zespołu kontaminacji bakteryjnej. Te ostatnie testy czasem zastępuje się empiryczną terapią antybiotykiem i żywicą jonowymienną (cholestyraminą) w przypadku radiologicznego potwierdzenia zwolnienia pasażu jelitowego. Należy podkreślić, że jedna z najczęstszych przyczyn zespołu złego wchłaniania w przebiegu twardziny – zespół kontaminacji bakteryjnej (zwany ostatnio zespołem rozrostu bakteryjnego) – może być, przynajmniej częściowo, związany z przewlekłym stosowaniem inhibitorów pompy protonowej (IPP) w dużych dawkach w terapii objawów kwaśnego refluksu żołądkowo-przełykowego. W kilku pracach wykazano, że jej nasilenie może być proporcjonalne do stopnia zahamowania sekrecji kwasu solnego [18]. Ponieważ chorzy na twardzinę układową wymagają wieloletniego stosowania dużych dawek IPP, może się z tym wiązać także inne potencjalne powikłanie, jakim jest zwiększone ryzyko kancerogenezy. Czynnikami odpowiedzialnymi za ten proces miałyby być hipergastrynemia związana z hiposekrecją kwasu solnego oraz bakteryjna kolonizacja żołądka, prowadząca do lokalnej kumulacji kancerogenów, acetaldehydu i N-nitrozoamin [18]. Przedstawione dane wskazują na złożoność patofizjologicznych mechanizmów włączenia jelita w proces twardzinowy. Niesie to ze sobą konieczność ich dokładnego i indywidualnego poznania u poszczególnych chorych oraz zastosowania metod terapii opartych na dominującym mechanizmie rozwoju objawów (tab. I). Ważne jest też uwzględnienie w terapii powikłania zespołu złego trawienia i wchłaniania, jakim jest niedożywienie. To kompleksowe postępowanie powinno obejmować leczenie:
• dietetyczne: dieta bezglutenowa, dieta wzbogacona w średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe (ang. medium-chain triglicerydes – MCT) lub leczenie żywieniowe dietą polimeryczną, oligomeryczną lub elementarną, suplementacja witamin, rzadko całkowite żywienie pozajelitowe;

• farmakologiczne: cholestyramina lub kolestypol w przypadku biegunki cholerycznej, substytucja enzymów trzustkowych, antybiotykoterapia w przypadku zespołu kontaminacji bakteryjnej: najczęściej zaleca się antybiotyki przez 2–3 tyg. w każdym miesiącu, stosując tetracykliny, ciprofloksacynę, klarytromycynę, ampicylinę, metronidazol, kotrimoksazol, rzadziej dobiera się leki na podstawie antybiogramu z posiewu treści jelita cienkiego. Ponieważ zespół rozrostu bakteryjnego (ang. bacterial overgowth) jest najczęstszą przyczyną zespołu złego wchłaniania u pacjentów z twardziną, często zaleca się empiryczną antybiotykoterapię, ewentualnie uzupełnioną stosowaniem cholestyraminy, a dopiero w przypadku nieskuteczności tego postępowania proponuje się wnikliwą diagnostykę każdej ze znanych przyczyn zespołu złego wchłaniania [19, 20]. W terapii pierwotnej marskości wątroby (PBC) towarzyszącej twardzinie stosuje się kwas ursodeoksycholowy (ursodeoxycholic acid – UDCA). Współistniejącą chorobę Leśniowskiego-Crohna leczy się pochodnymi kwasu 5-aminosalicylowego (malejąca rola), antybiotykami (ciprofloksayna, metronidazol) i lekami immunosupresyjnymi (azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat). Należy pamiętać, że infliksymab może pogorszyć przebieg procesu twardzinowego, a glikokortykosteroidy w dawce ponad 10 mg/dobę w przeliczeniu na prednizon mogą spowodować twardzinowy przełom nerkowy (ang. scleroderma renal crisis – SRC) obarczony dużym ryzykiem zgonu. Zwolnienie pasażu jelitowego, objawiające się klinicznie niedrożnością rzekomą i zespołem kontaminacji bakteryjnej, próbuje się zwalczać, podając prokinetyki: metoklopramid (3x10 mg), cisapryd (3-4x10 mg), erytromycyna (3x250 mg p.o.), oktreotyd (1x50 µg s.c. przez 3 tyg.) i leków przeczyszczających [19];
• endoskopowe: terapia teleangiektazji w odbytnicy i okrężnicy, najczęściej za pomocą bimera argonowego;
• leczenie chirurgiczne: kolektomia czasem może być jedyną metodą leczenia przewlekłych zaparć lub pseudoniedrożności. Rzadko w leczeniu nietrzymania stolca stosuje się resekcję przednią odbytnicy lub różnego typu zabiegi przezodbytnicze. Czasem leczenia chirurgicznego wymagają pacjenci z perforacją pęcherza odmowego jelita w przebiegu pneumatosis cystoides, w większości przypadków wystarcza jednak odbarczenie jelita za pomocą rurki doodbytniczej lub endoskopu i postępowanie zachowawcze [19, 21]. Chirurgicznie leczy się też nowotwory towarzyszące twardzinie układowej;
• inne – elektrostymulacja nerwów krzyżowych i biologiczne sprzężenie zwrotne (biofeedback) w przypadku nietrzymania stolca [2, 22].

Wątroba
Zajęcie wątroby przez proces twardzinowy najczęściej współistnieje z pierwotną marskością żółciową wątroby (ang. primary biliary cirrhosis – PBC). Sklerodermę ma 15–17% pacjentów z PBC [23]. Wyrazem wspólnych, autoimmunologicznych mechanizmów patofizjologicznych obu tych schorzeń ma być jednoczesna obecność u tych chorych przeciwciał przeciwmitochondrialnych (ang. anti-mitochondrial antibody – AMA) i antycentromerowych (ang. anti-centromere antibody – ACA) [23, 24]. U pacjentów ze sklerodermą i zapaleniem naczyń częściej niż w ogólnej populacji stwierdza się zwężenia przewodów żółciowych, w tym w postaci typowej dla stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (ang. primary sclerosing cholangitis – PSC) [23]. Do innych zmian patologicznych wątroby, które notowano u pacjentów z twardziną układową, należą: autoimmunologiczne zapalenie wątroby [25, 26], guzkowa regeneracyjna hiperplazja wątroby, idiopatyczne nadciśnienie wrotne [27], samoistne pęknięcie wątroby, masywne zawały wątroby wskutek stwardnienia naczyń trzewnych oraz niewielkie upośledzenie opróżniania pęcherzyka żółciowego, prowadzące do częstszego w tej grupie występowania kamicy pęcherzyka żółciowego (35% pacjentów z twardziną) [28]. Występowanie mieszanej krioglobulinemii u pacjentów ze sklerodermą wymaga diagnostyki w kierunku zakażenia HCV, gdyż typowe leczenie przeciwwirusowe (pegylowany interferon z rybawiryną) przynosi korzyści u tych chorych [29]. W diagnostyce różnicowej nieprawidłowych wartości prób wątrobowych u pacjentów z układową lub ograniczoną twardziną powinno się uwzględniać także hepatotoksyczne działanie stosowanych leków [1]. Uszkodzenie wątroby w przebiegu twardziny czasem kojarzy się w większe zespoły objawów. Należą do nich m.in. zespół o akronimie PACK (PBC, ACA, CREST, keratoconjunctivitis sicca) [23] i zespół Reynoldsa (acral scleroderma, PBC, zespół Sjögrena), które były tematem prac kazuistycznych, także w piśmiennictwie polskim [30].
Trzustka
Zajęcie trzustki przez proces twardzinowy jest trudne do udowodnienia. Opisywany jest związek tej choroby z ostrym zapaleniem trzustki (mechanizm naczyniowy) [31] i przewlekłym zapaleniem trzustki, w tym autoimmunologicznym [32]. Ocenia się, że 1/3 chorych na sklerodermę ma upośledzoną funkcję egzokrynną trzustki [33].
Podsumowanie

1. W przebiegu twardziny zarówno ograniczonej, jak i uogólnionej może dojść do zajęcia wszystkich składowych narządu trawienia.
2. Ze względu na częstość występowania (75–90%) oraz możliwość profilaktyki powikłań (powikłań zachłystowych, zwężenia i zapalenia przełyku, raka gruczołowego) największe znaczenie ma rozpoznanie zajęcia przełyku przez proces twardzinowy. Przebiega ono bezobjawowo u 30–40% chorych, co sugeruje konieczność wykonania badania radiologicznego przełyku u wszystkich chorych ze sklerodermą.
3. Zespół złego trawienia i wchłaniania jest drugim po zajęciu przełyku powikłaniem sklerodermy w zakresie przewodu pokarmowego. Zwrócenie uwagi na występowanie jego wczesnych objawów podmiotowych (biegunka, bóle brzucha, wzdęcie, oddawanie dużej ilości gazów, zmniejszenie masy ciała, suchość skóry, kurza ślepota) i przedmiotowych (niedobór masy ciała, obrzęki, zaburzenia troficzne naskórka, tężyczka), właściwa diagnoza i leczenie mogą uchronić chorego przed wystąpieniem pełnoobjawowego zespołu niedożywienia ilościowego (wyniszczenie) i jakościowego (np. osteoporoza i osteomalacja wskutek niedoboru witaminy D, ataksja i neuropatia obwodowa w wyniku niedoboru witaminy B1 i B12), które mogą decydować o jego życiu.
Piśmiennictwo
1. Takahashi H, Ohara M, Imai K. Collagen diseases with gastrointestinal manifestations. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2004; 27: 145-55. 2. Lock G, Holstege A, Lang B, et al. Gastrointestinal manifestations of progressive systemic sclerosis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 763-71. 3. Clements PJ, Becvar R, Drosos AA, et al. Assessment of gastrointestinal involvement. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (3 Suppl 29): S15-8. 4. Kyndt X, Hebbar M, Queyrel V, et al. Sclerodermie systemique et cancer. Recherche de facteurs predictifs de cancer chez 123 patients sclerodermiques. Rev Med Interne 1997; 18: 528-32. 5. Takeda S. Systemic sclerosis (scleroderma) and malignancy. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2004; 27: 389-96. 6. Spackman GK. Scleroderma: what the general dentist should know. Gen Dent 1999; 47: 576-9. 7. Duchini A, Sessoms SL. Gastrointestinal hemorrhage in patients with systemic sclerosis and CREST syndrome. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1453-6. 8. Chua S, Dodd H, Saeed IT, et al. Dysphagia in a patient with lupus and review of the literature. Lupus 2002; 11: 322-4. 9. Dantas RO, Meneghelli UG, Oliveira RB, et al. Esophageal dysfunction does not always worsen in systemic sclerosis. J Clin Gastroenterol 1993; 17: 281-5. 10. Summerton SL. Radiographic evaluation of esophageal function. Gastrointest Endosc Clin N Am 2005; 15: 231-42. 11. Marie I, Levesque H, Ducrotte P, et al. Atteinte de l’intestin grele au cours de la sclerodermie systemique. Rev Med Interne 1999; 20: 504-13. 12. Shindo K, Machida M, Koide K, et al. Deconjugation ability of bacteria isolated from the jejunal fluid of patients with progressive systemic sclerosis and its gastric pH. Hepatogastroenterology 1998; 45: 1643-50. 13. Khanlou H, Malhotra A, Friedenberg F, et al. Jejunal telangiectasias as a cause of massive bleeding in a patient with scleroderma. Rev Rhum Engl Ed 1999; 66: 119-21. 14. Catanoso M, Lo Gullo R, Giofre MR, et al. Gastro-intestinal permeability is increased in patients with limited systemic sclerosis. Scand J Rheumatol 2001; 30: 77-81. 15. Gomez-Puerta JA, Gil V, Cervera R, et al. Coeliac disease associated with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2004; 63: 104-5. 16. Kaye SA, Seifalian AM, Lim SG, et al. Ischaemia of the small intestine in patients with systemic sclerosis: Raynaud’s phenomenon or chronic vasculopathy? QJM 1994; 87: 495-500. 17. Quarto Di Palo F, Rivolta R, Berruti V, et al. Superior mesenteric artery blood flow in systemic sclerosis patients. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 730-4. 18. Skrzydło-Radomańska B. Czy obawiać się skutków przewlekłego stosowania inhibitorów pompy protonowej? Przew Lek 2005; 10: 52-7. 19. Sjogren RW. Gastrointestinal features of scleroderma. Curr Opin Rheumatol 1996; 8: 569-75. 20. Greenberger NJ, Isselbacher KJ. Zaburzenia wchłaniania. W: Fauci AS (red.). Interna Harrisona. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2000; wyd. 14 (wydanie polskie): 2801-43. 21. Quiroz ES, Flannery MT, Martinez EJ, et al. Pneumatosis cystoides intestinalis in progressive systemic sclerosis: a case report and literature review. Am J Med Sci 1995; 310: 252-5. 22. Kenefick NJ, Vaizey CJ, Nicholls RJ, et al. Sacral nerve stimulation for faecal incontinence due to systemic sclerosis. Gut 2002; 51: 881-3. 23. Abraham S, Begum S, Isenberg D. Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic disease. Ann Rheum Dis 2004, 63: 123-8. 24. Kouraklis G, Glinavou A, Karatzas G. Primary biliary cirrhosis accompanied by CREST syndrome. South Med J 2002; 95: 1058-9. 25. Marie I, Levesque H, Tranvouez JL, et al. Autoimmune hepatitis and systemic sclerosis: a new overlap syndrome? Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 102-6. 26. Narbutt J, Lesiak A, Kwiecień A i wsp. Zmiany rzekomotwardzinowe w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Opis przypadku. Przegl Lek 2005; 62: 314-6. 27. Tsuneyama K, Harada K, Katayanagi K, et al. Overlap of idiopathic portal hypertension and scleroderma: report of two autopsy cases and a review of literature. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 217-23. 28. Lock G, Zeuner M, Kammerl M, et al. Gallbladder motility in systemic sclerosis. Rheumatol Int 1996; 16: 61-5. 29. Walker NJ, Zurier RB. Liver abnormalities in rheumatic diseases. Clin Liver Dis 2002; 6: 933-46. 30. Brzezińska-Kolarz B, Undas A, Dyczek A i wsp. Pierwotna marskość żółciowa współistniejąca z twardziną układową (zespoł Reynoldsa). Opis przypadku. Pol Arch Med Wewn 2001; 105: 231-4. 31. Abraham AA, Joos A. Pancreatic necrosis in progressive systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1980; 39: 396-8. 32. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis: etiology, pathogenesis, clinical findings and treatment. The Japanese experience. JOP 2005; 6 (1 Suppl): 89-96. 33. Hendel L, Worning H. Exocrine pancreatic function in patients with progressive systemic sclerosis. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 461-6.