Assessment of analgesia and adverse effects of controlled release tramadol and dihydrocodeine in patients with cancer pain – based on a modified ESAS

Wstęp
Tramadol i dihydrokodeina (DHC) należą do słabych analgetyków opioidowych 2. stopnia drabiny analgetycznej WHO. Tramadol zsyntetyzowano w Niemczech w 1962 r. (firma Grünenthal), w Polsce lek jest dostępny od 1992 r. Tramadol jest analgetykiem z grupy aminocykloheksanolu, o właściwościach agonisty opioidowego, który powoduje aktywację układu zstępującego hamowania bólu (wzrost stężenia noradrenaliny i serotoniny). W porównaniu z innymi opioidami (morfina, petydyna, buprenorfina) tramadol wykazuje niewielkie powinowactwo do receptorów opioidowych mi, kappa i delta [1], rzadko powoduje depresję oddechową i układu krążenia [2] oraz uzależnienie fizyczne [3]. Tramadol jest stosowany w leczeniu różnych rodzajów bólu ostrego i przewlekłego oraz dreszczy po zabiegach operacyjnych [4]. U chorych z bólem pooperacyjnym skuteczność tramadolu podawanego dożylnie lub domięśniowo jest równa sile działania petydyny [5] i ok. 10–20 razy słabsza od morfiny [6], podczas stosowania leku drogą epiduralną ma on ok. 1/30 siły działania morfiny [7]. Tramadol podawany dożylnie podczas porodu nie powoduje depresji oddechowej u noworodków [5]. W licznych badaniach dotyczących leczenia bólu przewlekłego, także nowotworowego, wykazano skuteczność analgetyczną tramadolu. Do najczęstszych objawów niepożądanych należą nudności, wymioty, pocenie się, zawroty głowy, senność, suchość w jamie ustnej. Dotychczas zaobserwowano nieliczne przypadki uzależnienia od tramadolu, najczęściej u osób, które w przeszłości nadużywały innych leków. W badaniach eksperymentalnych i klinicznych obserwowano niewielką tolerancję na działanie analgetyczne tramadolu lub brak jej rozwoju [8]. Tramadol ulega metabolizmowi poprzez d-metylację do aktywnego metabolitu o-desmetyltramadolu drogą izoenzymu CYP2D6, którego aktywność może wpływać na obserwowane efekty analgetyczne leku [9]. Dihydrokodeina jest półsyntetyczną pochodną kodeiny, która powstała poprzez uwodorowanie podwójnego wiązania w głównym łańcuchu cząsteczki kodeiny. Po raz pierwszy DHC została zsyntetyzowana w Niemczech przez Skitę i Francka w 1911 r., w 1913 r. wprowadzono ją do lecznictwa jako lek przeciwkaszlowy. W Polsce dihydrokodeina dostępna jest od 2002 r. wyłącznie w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu. W 1956 r. Gravenstein i wsp. zaobserwowali u chorych z bólem pooperacyjnym analgezję po podaniu drogą podskórną 30 mg DHC podobną do wywołanej 10 mg morfiny [10]. Oprócz stosowania DHC jako analgetyku [11] i leku przeciwkaszlowego, preparat stosowany jest również w leczeniu osób uzależnionych od leków [12]. Metabolizm DHC ma charakter wielokierunkowy – poprzez enzym CYP2D6 do di- hydromorfiny, drogą enzymu CYP3A4 do nordihydrokodeiny i poprzez glukuronizację do dihydrokodeino-6-glukuronianu, dzięki czemu, w przeciwieństwie do tramadolu [9] aktywność CYP2D6 prawdopodobnie nie wpływa na efekt analgetyczny DHC [13]. Nieliczne, przeprowadzone do tej pory badania eksperymentalne [14] i kliniczne wskazują na przydatność DHC w leczeniu bólu przewlekłego, neuropatycznego [15], bólu wywołanego zapaleniem stawów [16] oraz bólu nowotworowego [17].
Cele badania
1. Ocena analgezji podczas leczenia bólu nowotworowego preparatami tramadolu i DHC o kontrolowanym uwalnianiu. 2. Ocena działań niepożądanych badanych leków. 3. Ocena przyjętego sposobu przeliczania dawek równoważnych badanych leków w zakresie analgezji.
Materiał i metody
Badanie kliniczne z randomizacją miało charakter otwarty, prospektywny, naprzemienny, przeprowadzono je z udziałem 30 chorych z bólem nowotworowym receptorowym (trzewnym lub somatycznym), leczonych uprzednio analgetykami nieopioidowymi. Badani zostali przydzieleni losowo do dwóch grup. Grupę I stanowiło 15 chorych leczonych przez 7 dni tramadolem, grupę II natomiast 15 chorych leczonych przez 7 dni DHC. Po 7 dniach leczenia preparaty zamieniano i obserwowano chorych przez kolejne 7 dni terapii. Początkowe średnie natężenie bólu oceniane wg skali wzrokowo-analogowej (VAS) wynosiło 63,07±13,48 w grupie chorych otrzymujących przez pierwsze 7 dni tramadol i 57,73±8,40 w grupie chorych leczonych przez pierwsze 7 dni DHC. U 17 chorych występowały bóle trzewne, u 13 bóle somatyczne – u 9 kostne, u 4 somatyczne z tkanek miękkich i skóry. Pierwotna lokalizacja procesu nowotworowego obejmowała płuco (4 chorych), jelito grube (4), żołądek (3) i migdałek podniebienny (2), po 1 chorym – gardło, przełyk, pęcherzyk żółciowy, trzustka, gruczoł tarczowy, nadnercze, nerka, gruczoł krokowy, pierś, skóra, czerniak złośliwy skóry, zespół mielodysplastyczny, ziarnica złośliwa, jajnik, jama brzuszna, miednica mała, przerzuty do kości z nieznanego ogniska pierwotnego. Oceny analgezji dokonywano za pomocą skali VAS zawartej w zmodyfikowanym kwestionariuszu ESAS, porównywano natężenie bólu przed leczeniem i codziennie w trakcie leczenia każdym z badanych preparatów. Podobnie oceny innych objawów dokonywano codziennie, stosując zmodyfikowany kwestionariusz ESAS. Badano następujące leki: chlorowodorek tramadolu – tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Tramundin^® 100 mg, Tramal Retard^® 100, 150 i 200 mg) i winian dihydrokodeiny – tabletki o przedłużonym uwalnianiu (DHC Continus^® 60, 90 i 120 mg). Zakres dawek dobowych badanych leków wynosił dla tramadolu 200–600 mg, dla dihydrokodeiny 120–360 mg. Wykaz równoważnych dawek stosowanych przy zmianie badanych leków przedstawiono w tab. 1. Po zmianie leków w razie potrzeby zwiększano dawki Tramalu Retard^® (Tramundinu^®) i preparatu DHC Continus^® do uzyskania satysfakcjonującej analgezji. Kryteria zakwalifikowania chorych do badania obejmowały rozpoznanie choroby nowotworowej, wiek powyżej 18 lat, wcześniejsze nieleczenie analgetykami opioidowymi, nienadużywanie opioidów lub leków psychotropowych w wywiadzie, możność przyjmowania badanych leków drogą doustną, stan ogólny chorych pozwalający oczekiwać przeżycia okresu badania (14 dni), zdolność do prawidłowej komunikacji i wypełniania zmodyfikowanej skali ESAS, ból receptorowy o natężeniu wg skali VAS powyżej 40 mm, zachowana wydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5 mg%), brak udziału w innym programie badawczym. Kobiety kwalifikowane do badania nie mogły być w ciąży ani w okresie karmienia. Ponadto z badania wykluczono chorych z zaburzeniami psychicznymi, z pierwotnymi lub przerzutowymi nowotworami OUN. Chorzy pisemnie wyrazili zgodę na udział w badaniu. Uzyskano zgodę Regionalnej Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu na prowadzenie badania. W obu grupach chorych nie stosowano profilaktyki nudności i wymiotów. W przypadku wystąpienia nudności lub wymiotów stosowano metoklopramid drogą doustną w dawce 3 × dziennie 10 mg, przy braku efektu podawano haloperidol doustnie w dawce 2 × dziennie 1 mg. W obu grupach chorych nie stosowano profilaktycznego leczenia zaparcia stolca. W przypadku wystąpienia zaparcia stolca, które w istotnym stopniu pogarszało samopoczucie chorego (stolec oddawany rzadziej niż co 2 dni i/lub stolec o twardej konsystencji oddawany z trudnością) podawano laktulozę 3 × dziennie po 15 ml. W razie braku skuteczności leczenia podawano środki przeczyszczające – drażniące – pochodne senesu, przy utrzymującym się zaparciu stolca stosowano czopki glicerynowe i bisacodyl lub wlew doodbytniczy. Początkowe dawki badanych leków wynosiły dla tramadolu 2 × 100 mg, dla DHC 2 × 60 mg. Dawki analgetyków były zwiększane do uzyskania satysfakcjonującej analgezji wg przedstawionego schematu: tramadol 2 × 100, 2 × 150, 2 × 200, 2 × 300 (lub 3 × 200) mg, DHC: 2 × 60, 2 × 90, 2 × 120, 2 × 180 (lub 3 × 120) mg. Maksymalna dawka Tramalu Retard^® (Tramundinu^®) wynosiła 2 × 300 mg (600 mg na dobę), DHC Continus^® 2 × 180 mg (360 mg na dobę). Chorzy mogli kontynuować dotychczasowe leczenie przeciwbólowe analgetykami nieopioidowymi – NLPZ, paracetamolem, metamizolem. W bólu kostnym wywołanym przerzutami stosowano NLPZ (diklofenak lub ketoprofen w dawce 2 × 100 mg), wraz z inhibitorem pompy protonowej (omeprazol 1 × 20 mg) oraz pamidronian sodowy (w dawce 90 mg we wlewie dożylnym co 28 dni). W obu grupach chorych, w razie wystąpienia bólu przebijającego od początku badania podawano analgetyki ratujące (tab. 2.). Chorzy leczeni Tramalem Retard^® (Tramundinem^®) otrzymywali tramadol o natychmiastowym uwalnianiu w postaci kropli, w dawkach zależnych od ilości leku podawanego regularnie – przy dawce 2 × 100 mg podawano 37,5 mg (15 kropli) w razie bólu, 2 × 150 mg – 50 mg (20 kropli), 2 × 200 mg – 75 mg (30 kropli), 2 × 300 mg – 100 mg (40 kropli). Chorzy leczeni DHC Continus^® otrzymywali paracetamol w dawce 500 mg (przy dawce DHC Continus^® 2 × 60 i 2 × 90 mg), bądź 1000 mg (przy dawce DHC Continus^® 2 × 120 lub 2 × 180 mg) drogą doustną lub NLPZ (ketoprofen w dawce 100 mg podawanej doustnie lub dożylnie) bądź metamizol w dawce 2,5 γ drogą dożylną. Powodem stosowania analgetyków nieopioidowych w bólach przebijających u chorych leczonych DHC Continus^® jest brak w Polsce preparatów DHC o natychmiastowym uwalnianiu. W obu grupach chorych liczba dawek ratujących w ciągu dnia nie przekraczała 2, przy większej liczbie dawek ratujących zwiększano dawkę analgetyku podstawowego lub przy dawce maksymalnej badanie zakończono. Ponadto konieczność przyjmowania leków drogą pozajelitową również powodowała zakończenie badania. Nasilone objawy niepożądane, nieustępujące pomimo właściwego leczenia, powodowały zakończenie badania. W przypadku niedo- statecznej analgezji, pomimo podawania Tramalu Retard^® (Tramundinu^®) w dawce 2 × 300 mg lub DHC Continus^® w dawce 2 × 180 mg, badanie przerywano, a chorych dalej leczono silnymi opioidami – morfiną, metadonem lub przez-skórnym fentanylem. W 14. dniu badania pacjentów pytano o preferencję rodzaju leczenia (DHC Continus^® lub Tramal Retard^® bądź Tramundin^®) oraz o wolę kontynuacji podawania jednego z badanych leków po zakończeniu okresu badania. Do oceny natężenia bólu i działań niepożądanych badanych leków zastosowano zmodyfikowaną skalę ESAS (Edmonton Symptom Assessment System). Oryginalna wersja skali ESAS zawiera 10 skal wzrokowo-analogowych do oceny natężenia bólu, aktywności, nudności, depresji, lęku, senności, apetytu, samopoczucia, duszności i jednego dodatkowego objawu wskazanego przez chorego [18]. Własna wersja zmodyfikowana ESAS zawiera oprócz wymienionych 10 skal wzrokowo-analogowych dwie dodatkowe skale do oceny często występujących u chorych w opiece paliatywnej objawów – wymiotów i zaparcia stolca (ryc. 1.). Skala ESAS została zaadaptowana w Polsce pod względem własności psychometrycznych: rzetelności i trafności [19]. W celu porównania wyników uzyskanych podczas leczenia każdym z leków zastosowano test-t dla zmiennych powiązanych, wartość p<0,05 przyjęto jako istotną.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 38 chorych, spośród których 30 ukończyło badanie. Spośród 8 chorych, którzy odpadli i których nie włączono do analizy wyników, było 2 (po 1 z każdej grupy), których stan ogólny w 1. tyg. leczenia uległ znacznemu pogorszeniu i nie mogli oni przyjmować badanych leków drogą doustną, 4 z grupy tramadolu i 2 z grupy DHC nie uzyskało satysfakcjonującej analgezji. W obu grupach chorych obserwowano znamienne zmniejszenie początkowego natężenia bólu. Przez cały okres badania mniejsze natężenie bólu obserwowano podczas leczenia DHC, w porównaniu z leczeniem tramadolem (tab. 3., ryc. 2.). Zużycie analgetyków podawanych w bólach przebijających było mniejsze u chorych leczonych DHC – w 1. tyg. terapii 8 chorych, a w 2. tyg. leczenia 7 chorych nie wymagało podania dawki ratunkowej paracetamolu, ketoprofenu bądź metamizolu; w grupie chorych leczonych tramadolem odpowiednio 2 i 3 chorych nie wymagało podawania dodatkowych dawek tramadolu. Jeśli chodzi o preferencje odnośnie do leku po zakończeniu badania 19 chorych preferowało DHC, 4 tramadol, 7 chorych uznało oba leki za równie skuteczne. Po zakończeniu badania 22 chorych otrzymywało DHC, 7 tramadol, 1 chora otrzymywała morfinę. W 1. tyg. leczenia obserwowano mniejsze nasilenie duszności u chorych leczonych DHC (ryc. 3.). W zakresie innych objawów, w 2. tyg. leczenia obserwowano większe natężenie zaparcia stolca (tab. 4., ryc. 4.) i trend w kierunku większego nasilenia senności (ryc. 5.) u chorych otrzymujących DHC. W grupie leczonej tramadolem obserwowano większe nasilenie nudności w obu tygodniach terapii (tab. 5., ryc. 6.). Ponadto większą aktywność w 1. tyg. leczenia i lepsze samopoczucie w obu tygodniach terapii obserwowano u chorych leczonych DHC. Nie stwierdzono różnic w ocenie apetytu i wymiotów, lęk i przygnębienie były mniej nasilone w 1. tyg. obserwacji u chorych leczonych DHC. W obu grupach chorych nie wystąpiły ciężkie objawy niepożądane, takie jak depresja oddechowa czy uczulenie na lek. Leki lub wlewy przeczyszczające stosowano u 7 chorych leczonych tramadolem w obu tygodniach terapii oraz u 9 chorych w 1. tyg. i 10 chorych w 2. tyg. leczenia DHC. Leki przeciwwymiotne podawano 3 chorym leczonym tramadolem w obu tygodniach terapii oraz 2 chorym w 1. tyg. i 1 chorej w 2. tyg. leczenia DHC. Średnie dawki dobowe tramadolu i DHC po poszczególnych tygodniach leczenia przedstawiono w tab. 6. Początkowa dawka dobowa wynosiła 200 mg tramadolu i 120 mg DHC. Po 1. tyg. terapii średnia dawka dobowa tramadolu była równa 287 mg, DHC 139 mg. Natomiast średnie dawki dobowe tramadolu i DHC po 2. tyg. leczenia wynosiły odpowiednio 256 mg i 173 mg. Przyjęte dawki równoważne przy zmianie leków po 7 dniach leczenia tramadolem i DHC zapewniły zadowalającą analgezję i akceptowalną tolerancję leczenia.
Omówienie wyników
Stosowanie analgetyków opioidowych 2. stopnia drabiny analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) pozostaje istotnym zagadnieniem w leczeniu bólu nowotworowego, jak i szerzej w leczeniu bólu przewlekłego innego pochodzenia. Dość liczne doświadczenia kliniczne wskazują na przydatność tej grupy leków w leczeniu bólu nowotworowego [20–35]. Niemniej na forum światowym nie brak głosów krytycznych, które podważają celowość stosowania tej grupy leków, w świetle wysokiej skuteczności analgetyków opioidowych 3. stopnia drabiny analgetycznej WHO, popartej danymi klinicznymi [36–39]. Należy podkreślić, iż obecnie mamy ograniczoną wiedzę dotyczącą farmakokinetyki i farmakodynamiki analgetyków 2. stopnia drabiny WHO w porównaniu z silnymi opioidami. Wyjątek stanowi tramadol, który jest lekiem stosunkowo nowym i dość dobrze poznanym, zarówno jeśli chodzi o badania eksperymentalne, jak i kliniczne [40]. Uzyskane wyniki trudno odnieść do rezultatów prób klinicznych innych autorów, ponieważ nie przeprowadzono do chwili obecnej badań porównujących tramadol i DHC w leczeniu bólu nowotworowego. W naszym badaniu obserwowano lepszy efekt analgetyczny DHC, w porównaniu z tramadolem u chorych z bólem nowotworowym o charakterze receptorowym. Oprócz istotnych różnic w natężeniu bólu pomiędzy badanymi grupami chorych w czasie całego okresu leczenia, potwierdzenie wyższej skuteczności DHC stanowi znacznie mniejsza liczba chorych wymagających podawania leków w bólach przebijających (7 chorych w 1. tyg. i 8 chorych w 2. tyg. leczenia DHC) w porównaniu z chorymi leczonymi tramadolem (odpowiednio 13 i 12 chorych). Ponadto znacznie więcej chorych (19) preferowało leczenie DHC w porównaniu z 4 chorymi, którzy wybrali terapię tramadolem po zakończeniu badania. Dobrogowski i Hilgier w badaniu oceniającym analgezję i działania niepożądane DHC obserwowali dobry efekt analgetyczny DHC, podobnie jak w prezentowanym w niniejszej pracy badaniu nie tylko u 48 chorych leczonych uprzednio analgetykami nieopioidowymi (NLPZ i paracetamolem), ale również u 43 chorych, którzy otrzymywali wcześniej kodei-nę i tramadol [41]. Można więc stwierdzić, że DHC prawdopodobnie wykazuje silniejszy efekt analgetyczny niż tramadol, co wynika ze znacznie większego od tramadolu [1] powinowactwa do receptorów opioidowych [42], choć nie przeprowadzono badań porównujących analgezję po podaniu obu leków. Pośrednio świadczyć może o tym także obserwowany w 2. tyg. leczenia trend w kierunku bardziej nasilonej senności u chorych leczonych DHC. Tak więc dla chorych, którzy źle tolerują lub nie uzyskują zadowalającej analgezji podczas leczenia tramadolem, alternatywnym analgetykiem może być DHC. Ze względu na opioidowy mechanizm analgezji, lek ten może być szczególnie przydatny u chorych ze współistniejącą dusznością [43] i kaszlem [44], co autorzy niniejszej pracy obserwowali u jednego z chorych z rozpoznaniem zaawansowanego raka płuca. Natomiast u chorych, u których występuje lub istnieje znaczne ryzyko pojawienia się zaparcia stolca, preferowanym analgetykiem może być tramadol [34, 45]. Pewną zaletą DHC może być również fakt, iż analgezja po podaniu leku prawdopodobnie nie zależy od aktywności enzymu 2D6, cytochromu P450 [46]. Fakt ten związany jest z wielokierunkowym metabolizmem, zależnym od aktywności enzymów CYP2D6 (odpowiedzialnym za powstawanie dihydromorfiny), CYP3A4 (nordihydrokodeiny) i transferazy glukuronowej (dihydrokodeino-6-glukuronianu), a także istotnym efektem analgetycznym związku macierzystego [47, 48]. Tramadol natomiast wykazuje słabszy efekt analgetyczny u chorych pozbawionych aktywności enzymu CYP2D6 (poor metabolizers), z powodu słabszego komponentu opioi-dowego analgezji, związanego z brakiem aktywnego metabolitu o-desmetyltramadolu [9, 49]. Średnie dawki dobowe tramadolu i DHC po 1. tyg. terapii były wyższe od dawek początkowych obu leków – dla tramadolu wynosiły odpowiednio 287 mg i 200 mg (wzrost dawki początkowej o ok. 40%), dla DHC odpowiednio 139 mg i 120 mg (wzrost dawki początkowej o ok. 20%). Wyraźnie większy wzrost dawki obserwowano u chorych leczonych tramadolem, co wynika prawdopodobnie ze słabszego efektu analgetycznego leku. Pewne znaczenie może mieć fakt komponentu nieopioidowego analgezji, którego pełny efekt może być obserwowany po dłuższym czasie leczenia tramadolem. Natomiast średnie dawki dobowe tramadolu i DHC po 2. tyg. leczenia, w porównaniu z wartościami po 1. tyg. terapii uległy w przypadku tramadolu niewielkiemu zmniejszeniu z 287 do 256 mg (o ok. 10%), w przypadku DHC nieznacznemu wzrostowi z 139 do 173 mg (o ok. 20%). Zmiany te można również tłumaczyć lepszą analgezją po podaniu DHC. Chorzy leczeni tramadolem wymagali większych dawek DHC z powodu gorszej analgezji podczas podawania tramadolu, natomiast chorzy leczeni w 1. tyg. DHC wymagali prawdopodobnie niższych dawek tramadolu z powodu skuteczniejszej analgezji po podaniu DHC. Zagadnienie to mogłoby zostać dokładniej wyjaśnione podczas dłuższego badania i zastosowaniu okresu niepodawania badanych leków przed ich zamianą (wash-out), co może jednak budzić wątpliwości etyczne u chorych z bólem nowotworowym. Sposób przeliczania dawek równoważnych obu leków, z powodu braku badań o charakterze naprzemiennym, wybrano na podstawie danych dotyczących powinowactwa DHC do receptorów opioidowych [42], badanie Wilder-Smith i wsp., choć trzeba podkreślić, że miało charakter równoległy i dotyczyło chorych z bólem wywołanym zapaleniem stawów [16], oraz własnego doświadczenia klinicznego ze stosowaniem DHC w leczeniu bólu nowotworowego [17]. Biorąc pod uwagę, że dawki analgetyków nie uległy istotnej zmianie w 2. tyg. leczenia, przelicznik dawki równoważnej tramadolu do DHC okazał się trafny i wyniósł ok. 10:6. Po 1. tyg. leczenia średnia dawka dobowa 287 mg tramadolu odpowiadała średniej dawce dobowej 173 mg DHC w 2. tyg. terapii (przelicznik 10 : 6), natomiast średnia dawka dobowa 139 mg DHC po 1. tyg. leczenia odpowiadała średniej dawce dobowej 256 mg tramadolu po 2. tyg. terapii (przelicznik 5,5:10). Przy zmianie leków nie obserwowano znaczących działań niepożądanych, w tym objawów odstawienia opioidów. Jeśli chodzi o tolerancję leczenia, to była ona dobra, objawy niepożądane nie spowodowały przerwania leczenia żadnym z badanych leków. Jedynie 2 chorych (po 1 z każdej z grup) po kilku dniach zakończyło udział w badaniu z powodu pogorszenia stanu ogólnego i niemożności podawania badanych leków drogą doustną, pacjenci ci nie zostali włączeni do analizy wyników. W grupie chorych leczonych tramadolem bardziej nasilone były nudności, co obserwowano zarówno w 1., jak i w 2. tyg. leczenia. Należy dodać, że przed rozpoczęciem leczenia większe natężenie nudności obserwowano w grupie chorych leczonych tramadolem, jednak różnica ta uległa w trakcie terapii pogłębieniu i była obserwowana także po zamianie leków. Efekt ten można wiązać z komponentem nieopioidowym działania tramadolu i wzrostem stężenia serotoniny [40]. W grupie leczonej DHC bardziej nasilone było zaparcie stolca, jednak istotną różnicę obserwowano dopiero po zmianie leków. Ten efekt można z kolei wiązać ze znacznie większym powinowactwem DHC do receptorów opioi-dowych w porównaniu z tramadolem. Należy dodać, że w badaniu nie stosowano profilaktycznego podawania leków przeciwwymiotnych ani przeczyszczających. W trakcie badania chorzy leczeni tramadolem częściej otrzymywali leki przeciwwymiotne, natomiast leki lub wlewy przeczyszczające stosowano częściej u chorych leczonych DHC. Obserwowane różnice między badanymi grupami chorych skłaniają do wysunięcia praktycznych wniosków. Wydaje się uzasadnione, biorąc pod uwagę różne mechanizmy działania obu leków, profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych przy rozpoczęciu leczenia tramadolem i leków przeczyszczających podczas terapii DHC. Podawanie leków przeczyszczających chorym leczonych tramadolem powinno być oparte na indywidualnej ocenie ryzyka wywołania zaparcia stolca – wpływ tramadolu jest w tym zakresie niewielki [50]. Podobna, indywidualna ocena powinna dotyczyć stosowania leków przeciwwymiotnych przy rozpoczęciu leczenia DHC. U chorych leczonych DHC obserwowano istotnie mniejsze nasilenie duszności w 1. tyg. leczenia. W świetle mechanizmu działania DHC wydaje się, iż efekt ten jest uzasadniony i wybór DHC jako słabego opioidu może być również uzasadniony występowaniem oprócz bólu innych objawów – duszności [43] i kaszlu [44]. Obserwowane lepsze samopoczucie chorych leczonych DHC można uzasadnić lepszą analgezją uzyskiwaną po podaniu leku. Większa aktywność chorych obserwowana w 1. tyg. terapii DHC może również wynikać ze skuteczniejszego leczenia przeciwbólowego i mniejszego nasilenia nudności, efekt ten jednak nie był obserwowany w 2. tyg. leczenia, co można tłumaczyć pogarszającym się stanem ogólnym chorych. W 1. tyg. leczenia nasilenie lęku i depresji było większe u chorych leczonych tramadolem, efektu tego nie obserwowano w 2. tyg. terapii, nie stwierdzono różnic w zakresie apetytu i wymiotów. Zastosowanie prostego narzędzia do oceny objawów, jakim jest skala ESAS, pozwoliło na prowadzenie obserwacji w ramach badania klinicznego, jest jednak przydatne w codziennej praktyce klinicznej [18]. Zmodyfikowana skala ESAS umożliwiła zaobserwowanie różnic w analgezji i działaniach niepożądanych dwóch słabych analgetyków opioidowych. Zadowalające własności psychometryczne (rzetelność i trafność), prostota i krótki czas wypełniania narzędzia powinny skłonić do rutynowego zastosowania skali ESAS do oceny objawów u chorych otoczonych opieką paliatywną [19]. Dodanie dwóch skal – wymiotów i zaparcia stolca – do wersji oryginalnej narzędzia pozwala na dokładniejszą ocenę częstych objawów występujących u chorych objętych opieką paliatywną. Codzienne stosowanie skali ESAS pozwala na dokładną ocenę nasilenia objawów i przyczynia się do bardziej skutecznego leczenia, a w konsekwencji poprawy jakości życia chorych i efektywności opieki.
Wnioski
1. Podawanie tramadolu i dihydrokodeiny o kontrolowanym uwalnianiu zapewnia zadowalającą analgezję u większości leczonych chorych z bólem nowotworowym receptorowym. 2. Leczenie dihydrokodeiną zapewnia skuteczniejszą analgezję i rzadszą konieczność podawania analgetyków ratujących. 3. Tolerancja leczenia jest dobra, nie obserwuje się poważnych objawów niepożądanych, które spowodowałyby konieczność przerwania leczenia tramadolem i dihydrokodeiną. 4. Natężenie zaparcia stolca jest większe u chorych leczonych dihydrokodeiną, co stanowi wskazanie do profilaktycznego podawania leków przeczyszczających, nasilenie nudności jest większe u chorych leczonych tramadolem, dlatego też w tej grupie zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych. 5. Przeliczanie jednorazowych dawek równoważnych tramadolu do dihydrokodeiny wg proporcji 10:6 zapewnia zadowalającą analgezję i dobrą tolerancję leczenia, przy zamianie leków po 7 dniach terapii.
Piśmiennictwo
1. Hennies HH, Friderichs E, Schneider J. Receptor binding, analgesic and antitussive potency of tramadol and other selected opioids. Arzneimittelforschung 1988; 38: 877-80. 2. Vickers MD, O’Flaherty D, Szekely SM, Read M, Yoshizumi J. Tramadol: pain relief by an opioid without depression of respiration. Anaesthesia 1992; 47: 291-6. 3. Preston KL, Jasinski DR, Testa M. Abuse potential and pharmacological comparison of tramadol and morphine. Drug Alcohol Depend 1991; 27: 7-17. 4. Mathews S, Al-Mulla A, Varghese PK, Radim K, Mumtaz S. Postanaesthetic shivering – a new look at tramadol. Anaesthesia 2002; 57: 394-8. 5. Husslein P, Kubista E, Egarter C. Obstetrical analgesia with tramadol – results of a prospective randomized comparative study with pethidine. Z Geburtshilfe Perinatol 1987; 191: 234-7. 6. Hopkins D, Shipton EA, Potgieter D, Van derMerwe CA, Boon J, De Wet C, Murphy J. Comparison of tramadol and morphine via subcutaneous PCA following major orthopaedic surgery. Can J Anaesth 1998; 45 (5 Pt 1): 435-42. 7. Baraka A, Jabbour S, Ghabash M, Nader A, Khoury G, Sibai A. A comparison of epidural tramadol and epidural morphine for postoperative analgesia. Can J Anaesth 1993; 40: 308-13. 8. Miranda HF, Pinardi G. Antinociception, tolerance, and physical dependence comparison between morphine and tramadol. Pharmacol Biochem Behav 1998; 61: 357-60. 9. Stamer UM, Lehnen K, Höthker F, Bayerer B, Wolf S, Hoeft A, Stuber F. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain 2003; 105: 231-8. 10. Gravenstein JS, Smith GM, Sphire RD, Isaacs JP, Beecher HK. Dihydrocodeine; further development in measurement of analgesic power and appraisal of psychologic side effects of analgesic agents. N Engl J Med 1956; 254: 877-85. 11. Keats AS, Telford J, Kurosu Y. Studies of analgesic drugs: Dihydrocodeine. J Pharmacol Exp Ther 1957; 120: 354-60. 12. Robertson JR. Dihydrocodeine: second strand of treatment for drug misusers. Drug Alcohol Rev 1996; 15: 200-1. 13. Wilder-Smith CH, Hufschmid E, Thormann W. The visceral and somatic antinociceptive effects of dihydrocodeine and its metabolite, dihydromorphine. A cross-over study with extensive and quinidine-induced poor metabolizers. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 575-81. 14. Wotherspoon HA, Kenny GN, McArdle CS. Analgesic efficacy of controlled-release dihydrocodeine. A comparison of 60, 90 and 120 mg tablets in cold-induced pain. Anaesthesia 1991; 46: 915-7. 15. Frank B, Serpell MG, Hughes J, Matthews JN, Kapur D. Comparison of analgesic effects and patient tolerability of nabilone and dihydrocodeine for chronic neuropathic pain: randomised, crossover, double blind study. BMJ 2008; 336: 199-201. 16. Wilder-Smith CH, Hill L, Spargo K, Kalla A. Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's: a randomised study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal effects. Pain 2001; 91: 23-31. 17. Leppert W. The Role of Controlled Release Dihydrocodeine In The Treatment Of Cancer Pain, Polish Experience, Abstract of the 18th MASCC/ISOO International Symposium, Supportive Care in Cancer, Toronto, Canada, June 22 – 25, 2006. Support Care Cancer 2006; 14: 657. 18. Bruera E, MacDonald S. Audit methods: The Edmonton Symptom Assessment System. In: Clinical Audit in Palliative Care. Higginson I (ed.). Radcliffe Medical Press, Oxford, New York 1993; 61-77. 19. Majkowicz M, Czuszyńska Z, Leppert W, Maszkowska-Kopij J. Praktyczne wykorzystanie skali ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) w opiece paliatywnej. Nowotwory 1998; 48: 847-57. 20. Mercadante S, Salvaggio L, Dardanoni G, Agnello A, Garofalo S. Dextropropoxyphene versus morphine in opioid-naive cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage 1998; 15: 76-81. 21. Cossmann M, Wilsmann KM. Effect and side-effects of tramadol. Therapiewoche 1987; 37: 3475-85. 22. Lenzhofer R, Moser K. Analgesic effect of tramadol in patients with malignant diseases. Wien Med Wochenschr 1984; 134: 199-202. 23. Rodrigues N, Pereira ER. Tramadol in cancer pain. Curr Ther Res 1989; 46: 1142-8. 24. Osipova NA, Novikov GA, Beresnev VA, Loseva NA. Analgesic effect of tramadol in cancer patients with chronic pain: a comparison with prolonged – action morphine sulfate. Curr Ther Res 1991; 50: 812-21. 25. Grond S, Zech D, Lynch J, Schug S, Lehmann K. Tramadol – a weak opioid for relief of cancer pain. Pain Clinic 1992; 5: 241-7. 26. Wilder-Smith CH, Schimke J, Osterwalder B, Senn HJ. Oral tramadol, a mu-opioid agonist and monoamine reuptake-blocker, and morphine for strong cancer-related pain. Ann Oncol 1994; 5: 141-6. 27. Tawfik MO, Elborolossy K, Nasr F. Tramadol hydrochloride in the relief of cancer pain. A double blind comparison against sustained release morphine. Pain 1990; 55: S 377. 28. Brema F, Pastorino G, Martini MC, Gottlieb A, Luzzani M, Libretti A. Oral tramadol and buprenorphine in tumour pain. An Italian multicenter trial. Int J Clin Pharm Res 1996; 16: 109-16. 29. Bono AV, Cuffari S. Efficacité et tolérance du tramadol dans les douleurs néoplasiques. Etude comparative par rapportà la buprénorphine. Drugs 1997; 53, supl. 2: 40-9. 30. Grond S, Radbruch L, Meuser T, Loick G, Sabatowski R, Lehmann KA. High – Dose Tramadol in Comparison to Low – Dose Morphine for Cancer Pain. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 174-9. 31. Nossol S, Schwartzbold M, Stadler T. Treatment of pain with sustained – release tramadol 100, 150, 100 mg: results of a post – marketing surveillance study. Int J Clin Pract 1998; 52: 115-21. 32. Petzke F, Radbruch L, Sabatowski R, Karthaus M, Mertens A. Slow-release tramadol for treatment of chronic malignant pain – an open multicenter trial. Support Care Cancer 2000; 9: 48-54. 33. Łuczak J, Kotlińska A, Leppert W i wsp. Zastosowanie tramadolu (Tramalu) w zwalczaniu bólu nowotworowego. Nowotwory 1994; 44: 317-23. 34. Leppert W. Ocena przydatności analgetycznej i objawów ubocznych tramadolu i morfiny, podawanych drogą doustną w leczeniu bólu nowotworowego. Praca na stopień doktora nauk medycznych. Akademia Medyczna w Poznaniu, Poznań 2000. 35. Leppert W. Rola analgetyków opioidowych II stopnia drabiny analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia w leczeniu bólu nowotworowego. Onkol Pol 2006; 9: 145-8. 36. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, et al. Low morphine doses in opioid-naive cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 242-7. 37. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer 2005; 13: 888-94. 38. Marinangeli F, Cicozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage 2004; 27: 409-16. 39. Porta-Sales J, Gómez-Batista X, Tuca-Rodrigues A, et al. WHO analgesic ladder – or lift? Eur J Palliat Care 2003; 10: 105-9. 40. Leppert W. Łuczak J. The role of tramadol in cancer pain treatment – a review. Support Care Cancer 2005; 13: 5-17. 41. Dobrogowski J. Hilgier M. Kliniczna ocena działania DHC Continus u chorych z bólem przewlekłym. Współcz Onkol 2003; 7: 528-34. 42. Schmidt H, Vormfelde SV, Klinder K, Gundert-Remy U, Gleiter CH, Skopp G, Aderjan R, Fuhr U. Affinities of dihydrocodeine and its metabolites to opioid receptors. Pharmacol Toxicol 2002; 91: 57-63. 43. Viola R, Kiteley C, Lloyd NS, Mackay JA, Wilson J, Wong RK. Supportive Care Guidelines Group of the Cancer Care Ontario Program in Evidence-Based Care: The management of dyspnoea in cancer patients: a systematic review. Support Care Cancer 2008; 16: 329-37. 44. Luporini G, Barni S, Marchi E, Daffonchio L. Efficacy and safety of levodropropizine and dihydrocodeine on nonproductive cough in primary and metastatic lung cancer. Eur Respir J 1998; 12: 97-101. 45. Duggan AK. The cost of constipation in morphine patients and the economic possibilities with tramadol. Brit J Med Econom 1995; 9: 21-9. 46. Wilder-Smith CH, Hufschmid E, Thormann W. The visceral and somatic antinociceptive effects of dihydrocodeine and its metabolite, dihydromorphine. A cross-over study with extensive and quinidine-induced poor metabolizers. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 575-81. 47. Jurna I, Kömen W, Baldauf J, Fleischer W. Analgesia by dihydrocodeine is not due to formation of dihydromorphine: evidence from nociceptive activity in rat thalamus. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 1164-70. 48. Webb JA, Rostami-Hodjegan A, Abdul-Manap R, Hofmann U, Mikus G, Kamali F. Contribution of dihydrocodeine and dihydromorphine to analgesia following dihydrocodeine administration in man: a PK-PD modelling analysis. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 35-43. 49. Grond S, Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 879-923. 50. Wilder-Smith CH, Bettiga A. The analgesic tramadol has minimal effect on gastrointestinal motor function. Br J Clin Pharmacol 1997; 43: 71-5.
Adres do korespondencji
dr med. Wojciech Leppert Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu os. Rusa 25 A 61-245 Poznań tel./faks +48 61 873 83 03 e-mail: wojciechleppert@wp.pl