Assessment of the early analgesic effect of strontium 89 isotope treatment

WSTĘP

Rosnąca liczba chorych na nowotwory złośliwe skutkuje powiększaniem się grupy pacjentów cierpiących z powodu przerzutów do układu kostnego. Po wątrobie i płucach kości są trzecim najczęstszym miejscem lokalizowania się przerzutów nowotworowych [1]. Wśród terapii mogących zmniejszyć ból chorego i co za tym idzie zwiększyć komfort życia należy wymienić podanie izotopu strontu 89 (89Sr). 89Sr w 99,9% emituje promieniowanie β o maksy­malnym zasięgu w tkankach do 8 mm [2]. Zastosowany po raz pierwszy w 1941 r. był przedmiotem wielu badań, w których potwierdził swoją skuteczność w leczeniu i łagodzeniu bólu spowodowanego przerzutami do kości [3, 4]. Pacjentowi podawany jest w postaci chlorku strontu. Będąc analogiem wapnia, gromadzi się w obrębie osteoblastów w okolicy zmiany nowotworowej w kości. W znacznie większym stopniu kumuluje się w obrębie zmiany przerzutowej niż w zdrowej kości. Stosunek dawki pochłoniętej pomiędzy ogniskiem przerzutowym a szpikiem po podaniu 89Sr wynosi zazwyczaj 10 : 1 [3, 4]. Złagodzenie lub ustąpienie dolegliwości bólowych występuje w okresie od jednego do trzech tygodni i efekt ten utrzymuje się przeciętnie do kilku miesięcy [5]. W publikacjach najczęściej odnotowana jest skuteczność leczenia w przypadkach rozsiewu do kośćca raka gruczołu krokowego, raka piersi i raka płuca. Celem pracy była ocena wczesnych efektów lecze­nia (średnio po 21 dniach od podania) w materiale własnym uwzględniającym zastosowanie 89Sr również w rzadkich przypadkach rozsiewu do kości m.in. raka migdałka podniebiennego, raka szyjki macicy i mięsaka macicy.

MATERIAŁ I METODY

Praca miała charakter retrospektywny. Przeanalizowano 16 podań izotopu u chorych zakwalifikowanych do leczenia 89Sr z powodu nasilonych dolegliwości bólowych w przebiegu rozsiewu choroby nowotworowej do kośćca. Wszystkie osoby były kwalifikowane i leczone w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Clinica Medica sp.j. w Tychach w latach 2015–2018. Leczonych było 12 pacjentów: 8 mężczyzn i 4 kobiety. Jeden mężczyzna otrzymał leczenie trzykrotnie, jedna kobieta i jeden mężczyzna leczeni byli dwukrotnie, pozostali otrzymali jedno podanie radioizotopu 89Sr. Klasyfikując podania izotopu, ze względu na chorobę zasadniczą 8 podań radioizotopu 89Sr wykonano u chorych z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego, w tym jeden z chorych leczony był trzykrotnie, 3 podania wykonano u pacjentek z rakiem piersi, w tym jedna chora była leczona dwukrotnie, 1 podanie wykonano u pacjentki z rakiem szyjki macicy, 2 podania wykonano u pacjenta z rakiem migdałka podniebiennego, 1 podanie wykonano u chorej z mięsakiem macicy, 1 podanie u chorego z rakiem nerki. Podawany był dożylnie preparat wyprodukowany przez firmę POLATOM o aktywności 150 MBq. Kwalifikacja do podania izotopu odbywała się zgodnie ze standardową procedurą. Uwzględniono kryteria pochodzące z obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2014 r. w sprawie ogłoszenia wykazu wzorcowych procedur radiologicznych z zakresu medycyny nuklearnej obejmujące:
• wynik badania scyntygraficznego potwierdzającego wychwyt bisfosfonianów znakowanych technetem 99m (99mTc) w ogniskach przebudowy nowotworowej,
• wyniki innych badań obrazowych (zdjęcia rentgenowskie, badania wykonane tomografem komputerowym i/lub rezonansem magnetycznym),
• wykluczenie obecności niestabilnych złamań patologicznych lub zagrażającej kompresji rdzenia kręgowego,
• parametry morfologii krwi: L > 3,0 G/l, E > 3,0 T/l, Hgb > 10,0 g%, PLT > 100 G/l,
• parametry funkcji nerek oraz gospodarki wapniowo-fosforanowej (wykluczenie niewydolności nerek oraz hiperkalcemii),
• ocenę kliniczną stanu ogólnego i rokowanie dotyczące czasu przeżycia [6].
U pacjentów po podaniu 89Sr brano pod uwagę ewentualny spadek nasilenia dolegliwości bólowych zgłaszanych na wizycie kontrolnej względem stanu sprzed leczenia z użyciem skali natężenia bólu VAS (od 0 do 10 punktów). Istotność statystyczną zmniejszenia natężenia bólu po zastosowaniu terapii 89Sr oceniono testem t-Studenta z użyciem programu w wersji testowej PQStat – Statystyczne Oprogramowanie Obliczeniowe. W obliczeniach założono poziom istotności statystycznej α = 0,05. Żaden z leczonych pacjentów nie miał w okresie obserwacji zwiększonej dawki leków przeciwbólowych. Wszyscy chorzy przed podaniem izotopu 89Sr mieli przeprowadzone leczenie onkologiczne (tabela 1). Terapia 89Sr miała charakter paliatywny.

WYNIKI

W grupie badanej znajdowali się pacjenci w wieku od 42 lat do 81 lat, średnio 67 lat, SD = 11 lat. Wizyta kontrolna, podczas której oceniano efekt przeciwbólowy, odbywała się między 2. a 5. tygodniem po podaniu izotopu, średnio 21 dni ± 6 dni. Średni czas w latach od rozpoznania choroby nowotworowej do podania 89Sr wyniósł 5 lat ± 3 lata, minimalnie 2 lata, maksymalnie 16 lat, SD = 3 lata. W dniu podania 89Sr średnia wartość hemoglobiny wynosiła 12,1 g/dl, minimalna 10,5 g/dl, maksymalna 13,9 g/dl, SD = 0,9 g/dl. W 15 z 16 przeprowadzonych terapii pacjent zgłosił na wizycie kontrolnej spadek dolegliwości bólowych w porównaniu ze stanem sprzed leczenia. Skuteczność leczenia przeciwbólowego w materiale własnym wyniosła 93,75% z przeprowadzonych terapii. Średnia liczba punktów w skali VAS przed leczeniem wynosiła 6,75, po leczeniu 3,88, potwierdzono istotny statystycznie spadek natężenia dolegliwości bólowych (p < 0,0001). Chorzy nie zgłaszali działań niepożądanych na wizycie kontrolnej. W morfologii krwi obwodowej, biorąc pod uwagę parametry ilościowe erytrocytów, leukocytów oraz płytek krwi, na wizycie kontrolnej nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy. W dalszej ocenie parametrów morfologii krwi obwodowej po średnio 51 ± 9 dniach od podania u dwóch chorych stwierdzono toksyczność 3. stopnia (liczba płytek krwi 25 000–49 000/ml), odpowiednio 48 000 i 44 000 płytek/ml.

DYSKUSJA

Okada, badając grupę 15 kobiet z rozsianym do kośćca rakiem piersi, wykazał spadek natężenia dolegliwości bólowych u 11 z nich (73,3%) na wizycie kontrolnej w przedziale czasowym 1–2 miesięcy po podaniu 89Sr [7]. Furubayashi w pracy obejmującej 18 pacjentów z rozpoznaniem raka prostaty, badając ewentualny spadek dolegliwości bólowych co 2 tygodnie aż do 3. miesiąca po podaniu 89Sr, stwierdził efekt przeciwbólowy u 13 chorych, co stanowiło 72,2% badanej grupy [8]. W obu powyżej zacytowanych pracach odsetek przypadków, w których udało się uzyskać zmniejszenie dolegliwości bólowych, jest nieco niższy od obserwowanego w materiale własnym, w pracach tych mamy podobnie małe jak w materiale własnym grupy badawcze. Ye w grupie 126 chorych z rozpoznanym rakiem płuca i bolesnymi przerzutami do kośćca wskazał skuteczność leczenia na poziomie 75,4%, pierwsze efekty analgetyczne występowały przeważnie między 1. a 2. tygodniem po zastosowanym leczeniu. W grupie kontrolnej autor tej pracy obserwował 120 pacjentów – 71 chorych z rakiem piersi i 49 z rakiem prostaty, wykazując bardzo wysoką skuteczność przeciwbólową, sięgającą 95% chorych [9]. Baba i współpracownicy oceniali efekt podania 89Sr wspomagany terapią kwasem zoledronowym u 51 pacjentów, osiągając skuteczność na poziomie 94% między a 3. miesiącem od terapii [10]. W cytowanych pracach w grupach z odsetkiem skuteczności terapii powyżej 90% przypadków wyniki są zbliżone do materiału własnego. Należy jednak mieć na uwadze, iż w pracy Baby i współpracowników terapia była wspomagana podaniem kwasu zoledronowego, jak również to, że grupy badane były znacznie liczniejsze w pracy Baby oraz Ye niż w obserwacji własnej. Jager w swojej pracy przytacza 9 artykułów naukowych skupiających się na efekcie przeciwbólowym 89Sr opublikowanych w latach 1985–1995, ukazując rozbieżne wyniki uzyskanej odpowiedzi na leczenie, zawierające się w przedziale od 48% do 95%. Wskazuje również początek działania przeciwbólowego terapii między 1. a 2. tygodniem od podania izotopu [11]. Zorga i współpracownicy w co najmniej trzymiesięcznej obserwacji grupy 49 pacjentów po podaniu 89Sr stwierdzili bardzo dobry efekt przeciwbólowy u 20%, dobry u 41%, zadowalający u 16%, łącznie u 77% badanej grupy [12].

WNIOSKI

Uzyskana bardzo wysoka skuteczność terapii 89Sr w materiale własnym w zakresie wczesnego efektu przeciwbólowego powinna skłonić do częstszego rozważenia zastosowania terapii izotopowej u chorych z bólami w przebiegu rozsiewu choroby nowotworowej do kośćca. Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. Terlikiewicz J, Makarewicz R. Ból kostny u chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową. Med Paliat Prakt 2008; 2: 1-8.
2. Szefer J, Zuchora Z. Radioizotopy w leczeniu bolesnych przerzutów do kości. Wiad Lek 2004; 57: 280-283.
3. Birkenfeld B, Listewnik M. Medycyna nuklearna – obrazowanie molekularne. Wyd PUM, Szczecin 2011; 135-141.
4. Królicki L. Medycyna nuklearna. Fundacja im. Ludwika Rydy­giera, Warszawa 1996.
5. Lass P. Radioterapia izotopowa przerzutów nowotworowych do kości. Współcz Onkol 2001; 5: 185-187.
6. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2014 r. w sprawie ogłoszenia wykazu wzorcowych procedur radiologicznych z zakresu medycyny nuklearnej. Leczenie przerzutów do układu kostnego (terapia przeciwbólowa). Sr-89: 79-82.
7. Okada Y, Abe T, Shinozaki M, et al. Strontium-89 therapy for breast cancer bone metastases: pain relief effects and predictive factors. Adv Breast Cancer Res 2018; 7: 250-257.
8. Furubayashi N, Negishi T, Ura S, et al. Palliative effects and adverse events of strontium89 for prostate cancer patients with bone metastasis. Mol Clin Oncol 2015; 3: 257-263.
9. Ye X, Sun D, Lou C. Comparison of the efficacy of strontium-89 chloride in treating bone metastasis of lung, breast, and prostate cancers. J Can Res Ther 2018; 14: 36-40.
10. Baba K, Kaida H, Hattori C, et al. Tumoricidal effect and pain relief after concurrent therapy by strontium-89 chloride and zoledronic acid for bone metastases. Hell J Nucl Med 2018; 21: 15-23.
11. Jager P, Kooistra A, Piers D. Treatment with radioactive 89strontium for patients with bone metastases from prostate cancer. BJU Int 2000; 86: 929-934.
12. Zorga P, Birkenfeld B, Listewnik M i wsp. Efektywność paliatywnej terapii przeciwbólowej strontem-89 u pacjentów z przerzutami do kośćca. Annales Academiae Medica Estetinensis/Roczniki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2011; 57: 49-53.