Assessment of the effectiveness of the application of a mixture containing opioids and NSAID administered intraoperatively to the wound in treating pain in patients after postoperative pain total knee arthroplasty

Wstęp

Ból pooperacyjny towarzyszy każdej operacji, co jednak nie powinno skłaniać nikogo do traktowania go jako nieuchronnej konsekwencji zabiegu chirurgicznego. Leczenie bólu stanowi jeden z podstawowych elementów postępowania pooperacyjnego i za takimi ustaleniami przemawiają względy zarówno humanitarne, jak i ekonomiczne. Skuteczne leczenie bólu umożliwia uniknięcie powikłań pooperacyjnych, przyspiesza rekonwalescencję i skraca pobyt chorego w szpitalu. Dlatego tak ważna jest walka z bólem we wczesnym i późniejszym okresie pooperacyjnym. Według definicji IASP (International Association for the Study of Pain) ból to nieprzyjemne doznanie zmysłowe i emocjonalne związane z aktualnie występującym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek albo opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia.

Staw kolanowy jest największym stawem człowieka [1]. Wiele chorób, takich jak choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) czy reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), prowadzi do znacznych zmian destrukcyjnych tego stawu. Zmiany chorobowe powodują uszkodzenie struktur anatomicznych, co wpływa na zmniejszenie zakresu ruchu i zaburza oś stawu. W zaawansowanych i nieodwracalnych zmianach leczeniem z wyboru jest endoprotezoplastyka całkowita stawu kolanowego. W Klinice Reumoortopedii Instytutu Reumatologii wykonuje się ok. 200 takich operacji rocznie. Totalna plastyka stawu kolanowego jest zabiegiem precyzyjnym i trudnym technicznie. Operacja ta ma na celu przede wszystkim uwolnienie pacjenta od przewlekłego bólu, poprawę funkcji poprzez korekcję osi stawu i zwiększenie zakresu ruchu. Staw kolanowy z uwagi na swoją złożoną budowę oraz funkcję wymaga szybkiej i intensywnej rehabilitacji. Znacznym ograniczeniem szybkiego uruchomienia ze strony pacjenta jest ból pooperacyjny, który wpływa negatywnie na wynik rehabilitacji, a także działa psychicznie destruktywnie na pacjenta [2].

Stosowane w analgezji leki należą do silnych opioidów, których znaczna i często wystarczająca do osiąg­nięcia celu siła działania idzie w parze z nasileniem objawów niepożądanych, dlatego też prowadzona od wielu lat analgezja multimodalna, polegająca na wykorzystaniu leków o różnych punktach uchwytu, umożliwia osiągnięcie podobnego działania przy jednoczesnym ograniczeniu objawów niepożądanych [3].

Prowadzona dotychczas multimodalna analgezja u pacjentów po operacjach reumoortopedycznych polegała na zastosowaniu różnych leków i metod ich podania, ale żaden z leków nie był podawany bezpośrednio w okolicę rany pooperacyjnej.

Przykłady schematów postępowania w terapii bólu pooperacyjnego stosowanych w Klinice Reumoortopedii Instytutu Reumatologii:

• analgezja zewnątrzoponowa ciągła z zastosowaniem mieszaniny leku znieczulającego miejscowo z opioidem (bupiwakaina, fentanyl),

• analgezja z zastosowaniem dożylnie podanego opioidu i niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) (morfina MF, dolargan, ketonal, perfalgan),

• analgezja z zastosowaniem śródskórnie podanego opioidu w powiązaniu z dożylną podażą NLPZ (morfina, dolargan, perfalgan),

• analgezja z zastosowaniem opioidu podanego podpajęczynówkowo (MF) z leczeniem uzupełniającym opioidami i NLPZ.

Należy podkreślić, że zastosowanie powyżej przedstawionych metod pozwalało na osiągnięcie pełnej satysfakcji u leczonych pacjentów i umożliwiało prowadzenie rehabilitacji. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę przedstawione w literaturze doniesienia [4, 5], postanowiono ocenić skuteczność leków podanych śródoperacyjnie do rany operacyjnej, opisanych jako local infiltration analgesia (LIA).

Na wykonanie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Instytutu Reumatologii. Celem pracy była ocena skuteczności działania przeciwbólowego podawanej bezpośrednio do rany operacyjnej mieszanki składającej się z opioidu i niesteroidowego leku przeciwzapalnego.

Postawiono następujące pytania:

1. Jaki efekt przeciwbólowy ma mieszanka zastosowana pojedynczo?

2. Czy zastosowanie mieszanki łącznie z podawaną podpajęczynówkowo morfiną pozwoli na zmniejszenie dawki morfiny z zachowaniem optymalnego czasu analgezji? Za optymalny czas analgezji uznano czas nie krótszy niż połowa czasu przy zastosowaniu morfiny 0,4 mg u pacjentów w podobnej grupie wiekowej po operacjach aloplastyki stawu kolanowego.

3. Czy zastosowanie mieszanki ma wpływ na gojenie się rany pooperacyjnej?

Materiał i metody

Badaniem objęto 40 pacjentów z RZS i ChZS, u których w trybie planowym wykonano wszczepienie endoprotezy stawu kolanowego w znieczuleniu podpajęczynówkowym. Do znieczulenia podpajęczynówkowego zastosowano bupiwakainę Spinal Heavy 0,5% w dawce 20 mg podawaną na poziomie L3–L4. W czasie wykonania znieczulenia pacjent leżał na boku po stronie operowanej i bezpośrednio po znieczuleniu był przekładany na plecy.

W wybranej grupie pacjentów jako element leczenia bólu pooperacyjnego zastosowano podawaną śródoperacyjnie, bezpośrednio do rany operacyjnej, mieszankę w ilości 50 ml zawierającą następujące składniki:

• morfina 10 mg (Morphini sulfas) 10 mg (1 ml),

• Ketonal 100 mg (2 ml),

• 0,9-procentowy roztwór NaCl (47 ml).

Mieszankę podawano podczas operacji, na 20 min przed „puszczeniem” opaski uciskającej. Bezpośrednio po operacji dren założony w ranie operacyjnej pozostawał zamknięty na kolejne 20 min.

W zależności od zastosowanego schematu leczenia bólu pooperacyjnego pacjentów podzielono na grupy.

Grupa 1. (G1) – pacjenci, którzy otrzymali mieszankę zgodnie z przedstawionym powyżej schematem.

Grupa 2. (G2) – pacjenci, którzy nie otrzymali mieszanki i nie otrzymali śródoperacyjnie innego opioidu. Po operacji w leczeniu bólu zastosowano morfinę podawaną dożylnie lub podskórnie. W grupie 1 czas analgezji oznaczany był od momentu podania mieszanki na 20 min przed końcem operacji. W grupie 2 oceniano natężenie bólu skalą VAS w 1. godzinie po zakończeniu operacji. Wyników opisujących natężenie bólu po 4 godzinach nie uwzględniono, ponieważ czas podania pierwszej dawki opioidu u ocenianych pacjentów był krótszy niż 4 godziny, a więc oceniano by efekt działania podanej morfiny, co nie było przedmiotem tego badania.

Grupa 3. (G3) – pacjenci, którzy do przestrzeni podpajęczynówkowej otrzymali mniejszą niż w grupie kontrolnej dawkę morfiny (0,2 mg) Morphini sulfas 0,1% spinal oraz otrzymali opisaną mieszankę zgodnie z przedstawionym schematem.

Grupa 4. (G4) – grupa kontrolna złożona z pacjentów, którzy otrzymali do przestrzeni podpajęczynówkowej morfinę w dawce 0,4 mg. Pacjenci zakwalifikowani do tej grupy nie brali udziału w opisywanym badaniu. Dane na potrzeby prezentowanego badania uzyskano z innego badania, którego wyniki zostały opublikowane wcześ­niej. Rodzaj znieczulenia, dawka leku miejscowo znieczulającego i poziom, na jakim był podany, były porównywalne z zastosowanymi w grupie 1. Podany w tym badaniu czas analgezji liczony do momentu podania pierwszej dawki morfiny również zależał od czasu działania blokady. Czas, w którym były wykonywane pomiary, był liczony od chwili zakończenia operacji, dlatego przed­stawiony w badaniu czas został wydłużony o 20 min.

Dane od pacjentów z grup 1 i 3 uzyskano z ankiety wykonanej dla prezentowanego badania, w której uwzględniono następujące parametry:

• dane ogólne dotyczące pacjenta, czas założenia opaski uciskającej, drenaż z rany pooperacyjnej, rodzaj znieczulenia i leki zastosowane, czas podania mieszaniny, czas działania mieszaniny, działanie przeciwbólowe mierzone na podstawie skali VAS;

• pomiary: czas przedstawiony w godzinach był liczony od momentu śródoperacyjnego podania leków, ponadto na sali operacyjnej bezpośrednio po odłączeniu opas­ki uciskowej oceniano tętno, RR, SaO2;

• pomiary wykonane po operacji podczas pobytu pacjenta na sali pooperacyjnej (POP): skala bólu (VAS) – 1 i 4 go­dziny, drenaż (ml) – 6 godzin. Ponadto oceniano:

• proces gojenia się rany przez 7 dni po operacji (ocena kliniczna);

• posiew bakteriologiczny z części dystalnej drenu usuniętego z rany pooperacyjnej 36 godzin po operacji;

• po operacji – jako leczenie przeciwbólowe – pacjenci otrzymywali morfinę; na sali pooperacyjnej rutynowo monitorowano parametry krążenia i oddychania.

Wyniki

Przedstawione wyniki badania należy traktować jako wyniki wstępne. W związku z tym założeniem oceniono działanie analgetyczne w dwóch odstępach czasowych, tzn. po 1 i 4 godzinach. U badanych pacjentów oceniono również czas analgezji.

W badaniu wzięło udział 40 pacjentów z ChZS i RZS. W zależności od zastosowanego leczenia przeciwbólowego pacjentów zakwalifikowano do jednej z czterech grup. W grupach G1 i G4 pacjenci byli młodsi niż w pozostałych, różnice nieistotne statystycznie (p = 0,14). Na przedstawione różnice w wieku pacjentów mógł mieć wpływ rodzaj choroby, pacjenci z RZS byli młodsi, a tacy przeważali w grupie G1 i G4 (tab. I).

Uzyskane wyniki opisujące czas analgezji w poszczególnych grupach wykazały, że najdłuższy czas analgezji zapewniło zastosowanie podpajęczynówkowe morfiny w dawce 0,4 mg. Bezpośrednie podanie mieszanki do rany operacyjnej pozwoliło natomiast na uzyskanie analgezji trwającej średnio 5 godzin (ryc. 1).

Pacjenci w grupie G1 zgłaszali ból o mniejszym natężeniu po 4 godzinach od czasu podania mieszanki, u 3 pacjentów nie stwierdzono dolegliwości bólowych (ryc. 2). Zastosowanie mieszanki pozwoliło na zmniejszenie dawki morfiny podanej podpajęczynówkowo o 50% i nadal utrzymanie dobrego efektu analgetycznego (ryc. 3). Nie stwierdzono, aby podanie mieszanki miało ujemny wpływ na gojenie się rany (ryc. 4). Nie zaobserwowano także, aby zastosowanie mieszanki wpływało na wielkość drenażu z rany operacyjnej. Różnice w ilości drenażu pooperacyjnego między grupami są zauważalne, ale nieistotne statystycznie (p > 0,05) (ryc. 5).

Wnioski

W przeprowadzonych badaniach:

• potwierdzono dobry efekt analgetyczny badanej mieszanki podanej pojedynczo,

• wykazano długotrwałe działanie analgetyczne połączenia mieszanki z morfiną podawaną podpajęczynówkowo; opisane połączenie mieszanki z zastosowaną mniejszą dawką morfiny pozwoliło na utrzymanie optymalnego efektu analgetycznego,

• stwierdzono, że zastosowanie mieszanki bezpośrednio do rany operacyjnej nie miało wpływu na przebieg procesu gojenia się rany i wielkość drenażu pooperacyjnego.

Dyskusja

Podstawową zaletą analgezji multimodalnej jest możliwość uzyskania maksymalnej skuteczności analgetycznej przy jednoczesnym zminimalizowaniu objawów niepożądanych związanych z zastosowanymi lekami.

W stosowanych dotychczas standardach analgetyki podawane były obwodowo lub centralnie, z pominięciem miejsca bezpośredniego urazu, czyli rany operacyjnej. Dlatego w przeprowadzonym badaniu mieszankę analgetyczną podano bezpośrednio do rany operacyjnej.

Skład mieszanki ustalono w powiązaniu z doświadczeniami własnymi i przedstawionymi w literaturze [6, 7]. W przeciwieństwie do cytowanych autorów w naszych badaniach do mieszanki nie dodano leku do znieczulenia miejscowego, ponieważ uznano, że jego działanie byłoby niemożliwe do oceny z uwagi na jednoczesne zastosowanie znieczulenia podpajęczynówkowego. Ponadto na naszą decyzję wpłynęły również doniesienia o możliwości toksycznego działania bupiwakainy na chondrocyty [8–10]. W cytowanych badaniach oceniano efekt różnego stężenia i czasu ekspozycji leków stosowanych do znieczulenia miejscowego na chondrocyty, a otrzymane wyniki potwierdziły ich negatywny wpływ na aktywność chondrocytów.

Leki znieczulenia miejscowego (LZM) były stosowane bezpośrednio dostawowo – zarówno po zabiegach artroskopowych [11], jak i po operacjach aloplastycznych [12–14]. Następnie LZM podawano bezpośrednio do rany operacyjnej, przy czym lek mógł być podawany w dawce pojedynczej lub we wlewie ciągłym przez umieszczony w ranie cewnik [15].

Zastosowanie mieszanki analgetycznej bezpośrednio do rany operacyjnej pozwoliło na uzyskanie pooperacyjnej analgezji trwającej średnio 5 godzin. Podobny wynik przedstawili w swojej pracy Morin i Wulf, którzy – w odróżnieniu od nas – zastosowali mieszaninę ropiwakainy z ketorolakiem bez morfiny [16].

Reakcja uszkodzonych w wyniku urazu operacyjnego tkanek przejawia się w postaci wczesnej odpowiedzi zapalnej, na której obraz składają się zmiany naczyniowe i komórkowe. Wspólnie z grą naczyniową i gromadzeniem się leukocytów w miejscu urazu kluczowe znaczenie mają osoczowe i miejscowe mediatory zapalne. Przedstawione leczenie miało wpływ przede wszystkim na mediatory miejscowe, a dokładnie na uwalniane w metabolizmie kwasu arachidonowego prostaglandyny, które przyczyniają się do rozszerzenia naczyń, stymulują wzrost temperatury i bodźce nocyceptywne. W badaniach przedstawionych przez Buscha i wsp. oraz Andersena i wsp. wykazano bardzo dobry efekt analgetyczny LIA w której zastosowano mieszankę opioidu (Busch) i LZM z ketorolakiem, należącym do grupy nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych [17, 18]. W naszych badaniach również został zastosowany nieselektywny inhibitor cyklooksygenazy (Ketonal), który w działaniu wykazuje duże podobieństwo do ketorolaku. Główny mechanizm działania NLPZ polega na zahamowaniu syntezy prostaglandyn i tromboksanu przez blokowanie lizoform enzymu cyklooksygenazy COX-1 i COX-2. Potwierdzony dobry efekt analgetyczny należy tłumaczyć ograniczeniem miejscowej odpowiedzi zapalnej przez NLPZ oraz działaniem dodanego do mieszanki opioidu.

Procesy zapalne sprzyjają również zwiększeniu gęstości receptorów opioidowych powstałych na skutek sensytyzacji nieaktywnych (śpiących) receptorów bólowych na włóknach C. Pobudzenie receptorów opioidowych hamuje przewodzenie potencjału czynnościowego, czyli transmisję bólu, oraz zmniejsza uwalnianie substancji P (SP) i peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), które również pośredniczą w reakcjach zapalnych i wyzwalających ból [19]. Tym samym działanie przeciwbólowe opioidów uwalnianych lub podanych miejscowo jest silniejsze w porównaniu z ich działaniem po podaniu ogólnym. Ponadto nagromadzone w miejscu urazu leukocyty również wykazują zdolność uwalniania opioidów zmniejszających nasilenie nocycepcji [20].

Receptory opioidowe stanowią miejsce działania zarówno dla endogennych, jak i egzogennych opioidów, ich zwiększona gęstość ułatwia dostęp dla opioidów, co wykorzystano w miejscowym ich podaniu. W zależności od rodzaju opioidu i klasy receptora (OP1, OP2, OP3 – receptory tkanek obwodowych) działanie może mieć charakter pobudzający lub hamujący funkcje komórek immunologicznych, tj. chemotaksję, degranulację mastocytów, zdolność do fagocytozy. W badaniach in vitro wykazano depresyjny wpływ morfiny na komórki NK, limfocyty T i B, makrofagi i granulocyty, a więc na komórki biorące również udział w miejscowej odpowiedzi zapalnej [19, 21].

Morfina działa przez receptory mi, a w szczególności przez podtyp tego receptora mi1. Należy podkreślić, że główny metabolit morfiny – 6-glukuronid morfiny – jest aktywnym metabolitem i działa przez receptor mi2. Pobudzenie receptorów opioidowych na zakończeniach nerwów obwodowych wywołuje lokalne działanie przeciwbólowe, zaznaczające się wyraźnie w stanach zapalnych, w których dochodzi do uwrażliwienia tych receptorów [22]. Zastosowanie mieszanki w powiązaniu z mniejszą dawką morfiny podanej podpajęczynówkowo pozwoliło na utrzymanie, co prawda krótszego, ale również satysfakcjonującego czasu analgezji. Wyniki poprzednio wykonanych badań wykazały, że średni czas analgezji z podpajęczynówkowym zastosowaniem morfiny w dawce 0,2 mg wynosił 12 godzin, należy jednak podkreślić, że badana grupa pacjentów miała wykonane operacje artroskopowe kolan, po których nasilenie bólu jest mniejsze w porównaniu z nasileniem bólu po aloplastyce stawów biodrowych [23]. W literaturze nie znaleziono artykułów omawiających wpływ LIA na zmniejszenie dawki morfiny podawanej podpajęczynówkowo. Przedstawione przez innych autorów wyniki badań potwierdzają natomiast pozytywny wpływ LIA na redukcję dawki opioidów zastosowanych ogólnie po operacjach [24, 25].

Wartą podkreślenia zaletą zastosowanej mieszanki przeciwbólowej jest opisany brak jej wpływu na proces gojenia się rany i wielkość drenażu pooperacyjnego. W badanej grupie pacjentów ze względu na przewlekłą steroidoterapię występowało większe ryzyko powikłań w procesie gojenia się rany, co w powiązaniu z miejscowym działaniem NLPZ i opioidu mogło się nasilać, zwłaszcza że w procesie gojenia się rany znacząca rola przypada TGF- i PGE2 i – co więcej – zwiększona synteza TGF- z jednoczesnym zahamowaniem PGE2 może prowadzić do nadmiernej przebudowy blizny, przede wszystkim jeśli zahamowanie PGE2 wystąpi w późnej fazie proliferacyjnej [25, 26].

W badaniu nie potwierdzono antyagregacyjnego wpływu preparatu Ketonal na wielkość drenażu pooperacyjnego. Niewykluczone, że w tym przypadku przeważyło działanie naczynioskurczowe względnie zwiększonego poziomu leukotrienów. W literaturze nie znaleziono publikacji omawiających wpływ LIA na proces gojenia się rany pooperacyjnej.

Badanie było traktowane jako pilotażowe, a otrzymane wyniki są zachęcające, zwłaszcza z uwagi na brak wpływu mieszanki na gojenie się rany i wielkość drenażu pooperacyjnego. Działanie analgetyczne zostało ocenione pozytywnie, niemniej jednak wymaga dalszej weryfikacji z udziałem większej liczby pacjentów.

Piśmiennictwo

 1. Zimmerman-Górska I. Reumatologia kliniczna. Tom 1, część 1, rozdz. 17.4. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2009; 393-394.  

2. Dobrogowski J, Mayzner-Zawadzka E, Drobnik L i wsp. Uśmierzanie bólu pooperacyjnego. Ból 2008; 9: 3-16.  

3. Skinner HB. Multimodal acute pain management. Am J Orthop 2004; 33: 5-9.  

4. Kerr DR, Kohan L. Local infiltration analgesia: a technique for the control of acute postoperative pain following knee and hip surgery: a case study of 325 patients. Acta Orthop 2008; 79: 174-183.  

5. Andersen LO/, Husted H, Otte KS, et al. High-volume infiltration analgesia in total knee arthroplasty: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52: 1331-1335.  

6. Essving P, Axelsson K, Kjellberg J, et al. Reduced hospital stay, morphine consumption, and pain intensity with local infiltration analgesia after unicompartmental knee arthroplasty. Acta Orthop 2009; 80: 213-219.  

7. Essving P, Axelsson K, Kjellberg J, et al. Reduced morphine consumption and pain intensity with local infiltration analgesia (LIA) following total knee arthroplasty. Acta Orthop 2010; 81: 354-360.  

8. McNaught AF, McCartney C. Bupivacaine chondrotoxicity. Br J Anaesth 2009; 103: 133; author reply 133-134.  

9. Webb ST, Ghosh S. Intra-articular bupivacaine: potentially chondrotoxic? Br J Anaesth 2009; 102: 439-441.

10. Lo IK, Sciore P, Chung M, et al. Local anesthetics induce chondrocyte death in bovine articular cartilage disks in a dose- and duration-dependent manner. Arthroscopy 2009; 25: 707-715.

11. Grabowska-Gaweł A, Gaweł K, Hagner W, Biliński P. Morfina czy bupiwakaina w zwalczaniu bólu pooperacyjnego u chorych poddanych artroskopii stawu kolanowego. Ortopedia, Traumatologia, Rehabilitacja 2003; 5: 758-762.

12. Chitre AR, Fehily MJ, Bamford DJ. Total hip replacement after intra-articular injection of local anaesthetic and steroid. J Bone Joint Surg Br 2007; 89: 166-168.

13. Fu P, Wu Y, Wu H, et al. Efficacy of intra-articular cocktail analgesic injection in total knee arthroplasty – a randomized controlled trial. Knee 2009; 16: 280-284.

14. Chen DW, Hsieh PH, Huang KC, et al. Continuous intra-articular infusion of bupivacaine for post-operative pain relief after total hip arthroplasty: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Eur J Pain 2010; 14: 529-534.

15. Andersen LJ, Poulsen T, Krogh B, Nielsen T. Postoperative analgesia in total hip arthroplasty: a randomized double-blinded, placebo-controlled study on peroperative and postoperative ropivacaine, ketorolac, and adrenaline wound infiltration. Acta Orthop 2007; 78: 187-192.

16. Morin AM, Wulf H. High volume local infiltration analgesia (LIA) for total hip and knee arthroplasty: a brief review of the current status. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2011; 46: 84-86.

17. Busch CA, Shore BJ, Bhandari R, et al. Efficacy of periarticular multimodal drug injection in total knee arthroplasty. A randomized trial. J Bone Joint Surg Am 2006; 88: 959-963.

18. Andersen KV, Bak M, Christensen BV, et al. A randomized, controlled trial comparing local infiltration analgesia with epidural infusion for total knee arthroplasty. Acta Orthop 2010; 81: 606-610.

19. Bryen PMO, Persson CAG, Church MK. Komórkowe i mediatorowe mechanizmy odpowiedzi immunologicznej. W: Alergie. Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2005; 325-327.

20. Lisowska B. Wpływ opioidów na układ immunologiczny. Anestezjologia i Ratownictwo 2007; 2: 90-94.

21. Krajnik M, Żylicz Z. Mechanizm działania przeciwbólowego opioidów. Polska Medycyna Paliatywna 2003; 2: 111-118.

22. Dobrogowski J, Wordliczek J. Medycyna Bólu, PZWL 2004; 5: 319-320.

23. Lisowska B, Słowińska I, Małdyk P, Ćwiek R. Analgezja poopera­cyjna z zastosowaniem Morfini Sulfas Spinal po operacjach artroskopowych stawów kolanowych. Anestezjologia i Ratownictwo 2007; 1: 36-41.

24. Liu W, Cong R, Li X, et al. Reduced opioid consumption and improved early rehabilitation with local and intraarticular cocktail analgesic injection in total hip arthroplasty: a randomized controlled clinical trial. Pain Med 2011; 12: 387-393.

25. Essving P, Axelsson K, Kjellberg J, et al. Reduced hospital stay, morphine consumption, and pain intensity with local infiltration analgesia after unicompartmental knee arthroplasty. Acta Orthop 2009; 80: 213-219.

26. Wen-Hsiang S, Ming-Huei C, Wen-Ling L, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for wounds: pain relief or excessive scar formation? Mediators Inflamm 2010; 2010: 413238.