Assessment of the efficacy and safety of lapatinib in combination with capecitabine in patients with metastatic HER2-positive breast cancer treated in Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej

Wstęp
Wprowadzenie terapii celowanej do współczesnych metod leczenia raka piersi przyniosło istotną poprawę rokowania w grupie chorych z nadekspresją receptora HER2/neu/ErbB2 [1–7].
Receptor HER2 jest jedną z izoform tworzących rodzinę receptora dla nabłonkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor – EGFR) należącego do receptorowych kinaz tyrozynowych [8]. Receptorowe kinazy tyrozynowe są białkami uczestniczącymi w rozpoznawaniu i przenoszeniu sygnałów docierających do komórki z zewnątrz, zaangażowanymi w procesy proliferacji, różnicowania i apoptozy komórek (w tym również nowotworowych) [8–10]. Do rodziny EGFR obok receptora HER2/ErbB2 należą 3 inne izoformy, tj. HER1/ErbB1, HER3/ErbB3 i HER4/ErbB4 [11]. Zarówno HER1, jak i HER2 ulegają nadekspresji w wielu nowotworach (w tym również w raku piersi), będąc atrakcyjnym celem molekularnym dla selektywnych leków przeciwnowotworowych [11].
Odkrycie nadekspresji HER2/ErbB2 i amplifikacji odpowiadającego mu genu u 25–30% chorych na raka piersi oraz powiązanie tego faktu z bardziej agresywnym przebiegiem choroby i gorszym rokowaniem [12] doprowadziło do zsyntetyzowania przy zastosowaniu metod inżynierii genetycznej trastuzumabu – humanizowanego monoklonalnego przeciwciała ukierunkowanego na domenę zewnątrzkomórkową receptora HER2. Lek ten, poprawiając skuteczność dostępnych metod leczenia systemowego zarówno w postępowaniu uzupełniającym, jak i w leczeniu choroby rozsianej, stał się podstawą współczesnego leczenia HER2-dodatniego raka piersi [1–5].
Istotnym problemem klinicznym pozostaje jednak zjawisko zarówno pierwotnej, jak i nabytej (wtórnej) oporności na leczenie schematami opartymi o trastuzumab. W badaniach klinicznych z zastosowaniem schematów zawierających trastuzumab i taksoidy w pierwszej linii leczenia choroby rozsianej wskazano, że 25–60% chorych nie uzyskuje odpowiedzi na ten rodzaj terapii [2, 3, 13–15]. Ponadto, u większości chorych odpowiadających początkowo na leczenie trastuzumabem i chemioterapią dochodzi do progresji choroby w ciągu pierwszego roku leczenia [1–3, 13–15].
Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju oporności na trastuzumab nie zostały w pełni poznane. Wśród potencjalnych przyczyn rozważa się efekt zmniejszenia gęstości receptora HER2 na powierzchni komórek (down regulation), nasilenie przewodnictwa sygnału przez inne niż HER2 receptory dla czynników wzrostu (np. EGFR lub IGF1-R) [16] czy wreszcie zmiany dotyczące samego receptora HER2 [17], powodujące jego niewrażliwość na terapię celowaną. W tym ostatnim przypadku chodzi zwłaszcza o powstawanie (np. w rezultacie rozkładu proteolitycznego) skróconej, pozbawionej domeny zewnątrzkomórkowej (extracellular domain – ECD) formy receptora HER2, tj. białka p95ErbB2 [18–20]. Zjawisko to, ocenione na ok. 37% wszystkich przypadków przerzutowego HER2-dodatniego raka piersi, prowadzi do powstania szczególnie agresywnego fenotypu opornego na działanie inhibitorów ECD.
W rozwoju oporności komórek na trastuzumab podkreśla się też ostatnio aktywność szlaku sygnalizacyjnego 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) [21] oraz spadek aktywności, utratę lub mutację w obrębie PTEN (phosphatase and tensin homolog on chromosome ten, locus 10q23.31), tj. białka o aktywności fosfatazy odłączającej reszty fosforowane od lipidów błony komórkowej, działającego też jako inhibitor szlaku kinaz białkowych AKT (zmniejszających z kolei aktywność protein proapoptotycznych) [22].
W przypadkach pierwotnej lub wtórnej oporności na działanie inhibitorów zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 atrakcyjną opcją terapeutyczną o ustalonej obecnie pozycji w leczeniu HER2-dodatniego zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego raka piersi jest zastosowanie lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną. Lapatynib to drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej o podwójnym mechanizmie działania, specyficznie ukierunkowany na wewnątrzkomórkową domenę receptora ErbB1 (HER1) i ErbB2 (HER2) [23, 24]. Powoduje bezpośrednie hamowanie szlaków sygnalizacyjnych odmiennych od tych, na które działają inhibitory ECD, wykazując zarówno działanie synergistyczne w stosunku do trastuzumabu, jak i aktywność w przypadkach opornych na trastuzumab [24]. Działanie przeciwnowotworowe lapatynibu jest niezależne od utraty PTEN czy aktywności PJ3K [25]. Ponadto, w przeciwieństwie do trastuzumabu, lapatynib wykazuje aktywność w guzach nowotworowych z ekspresją p95ErbB2, hamując zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo podstawową fosforylację czynnika p95 [18, 26].
Lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną jest obecnie zarejestrowany do leczenia chorych na zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego HER2--dodatniego raka piersi z progresją po wcześniejszym leczeniu zawierającym antracykliny, taksoidy i trastuzumab podawany w rozsianym raku piersi. Bada­niem potwierdzającym rolę lapatynibu w leczeniu opornego na trastuzumab raka piersi było wieloośrodkowe badanie kliniczne III fazy z randomizacją – EGF100151 – porównujące wyniki leczenia lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną z wynikami dotyczącymi stosowania kapecytabiny w monoterapii w grupie kobiet z zaawansowanym lub przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi, który uległ progresji po wcześniejszej chemioterapii antracyklinami i taksoidami oraz leczeniu trastuzumabem [6, 7]. Wyniki wstępnej analizy wykazały przewagę leczenia skojarzonego w tak istotnym stopniu, że badanie przerwano w toku (przy liczbie włączonych chorych 399, zamiast planowanych 528), a chorym leczonym kapecytabiną w monoterapii zaproponowano przejście do drugiego ramienia badania [6]. Wyniki dalszych analiz potwierdziły korzyści terapeutyczne płynące z leczenia skojarzonego – wykazano 43-procentową redukcję ryzyka progresji w ramieniu chorych leczonych lapatynibem z kapecytabiną w porównaniu z chorymi otrzymującymi kapecytabinę w monoterapii oraz istotne klinicznie i znamienne statycznie wydłużenie mediany czasu do progresji (time to progression – TTP) (6,2 vs 4,3 miesiąca; HR 0,57; p = 0,00013) [7]. W cytowanym badaniu lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną okazał się schematem ogólnie dobrze tolerowanym. Przewaga leczenia skojarzonego w badaniu EGF100151 wyrażała się także rzadszym występowaniem przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jako pierwszego miejsca nawrotu u chorych leczonych lapatynibem z kapecytabiną w porównaniu z leczonymi tylko kapecytabiną [7]. Obecnie trwają liczne badania kliniczne II i III fazy zmierzające do ustalenia roli lapatynibu w leczeniu chorych na wczesnego raka piersi (w postępowaniu neoadiuwantowym i adiuwantowym) [27–30], w postaciach zaawansowanych (w leczeniu zapalnego raka piersi) [31] oraz w chorobie przerzutowej – w pierwszej linii leczenia choroby rozsianej [32, 33] oraz w skojarzeniu z innymi cytostatykami [34–38].
Celem niniejszej pracy jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa schematu zawierającego lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentek z przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych w Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej (COZL) od 1 sierpnia 2007 r. do 30 września 2009 r.

Materiał i metody
Analizą objęto wszystkie chore zakwalifikowane do leczenia lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną od 1 sierpnia 2007 r. do 30 września 2009 r. Kwalifikację do leczenia przeprowadzano wg następujących kryteriów: kliniczne rozpoznanie raka piersi potwierdzone w badaniu histopatologicznym, nadekspresja receptora HER2 wykazana w badaniu immunohistochemicznym – IHC (wynik 3+), lub potwierdzona w badaniu FISH amplifikacja genu HER2, stadium zaawansowania miejscowego (stopień IIIB lub IIIC wg TNM) lub obecność przerzutów odległych (stopień IV), stwierdzona progresja po wcześniejszym leczeniu zawierającym antracykliny i taksoidy (w postępowaniu uzupełniającym lub w stadium rozsiewu) oraz trastuzumab (w chorobie rozsianej), stan sprawności ogólnej 0–2 wg WHO, prawidłowe wartości parametrów morfologii krwi obwodowej, funkcji nerek i wątroby, bez istotnych zaburzeń lub stanów upośledzających wchłanianie w przewodzie pokarmowym, brak przeciwwskazań ze strony układu krążenia do zastosowania potencjalnie kardiotoksycznego leczenia, a w szczególności wartość wyjściowa frakcji wyrzutowej lewej komory w badaniu echokardiograficznym powyżej 50% oraz brak cech jawnej klinicznie zastoinowej niewydolności krążenia, nieustabilizowanego nadciśnienia tętniczego lub niestabilnej choroby wieńcowej, wykluczenie ciąży. Zastosowanie badanego schematu w III i dalszych liniach leczenia choroby rozsianej dotyczyło pacjentek poddawanych terapii po niepowodzeniu schematów zawierających trastuzumab, zanim lapatynib był dostępny.
Charakterystykę kliniczną zakwalifikowanych do leczenia chorych przeprowadzono na podstawie ich wieku, rozpoznania histopatologicznego, statusu receptorów hormonalnych, stopnia zaawansowania (IIIB, IIIC lub IV), lokalizacji przerzutów (trzewna, pozatrzewna), liczby okolic zajętych, czasu trwania i przyczyny zakończenia uprzedniego leczenia trastuzumabem, określenia linii leczenia schematem lapatynib + kapecytabina (II lub dalsze).
U wszystkich chorych leczenie lapatynibem rozpoczynano w dawce 1250 mg raz dziennie doustnie oraz kapecytabiną w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie doustnie w dniach 1.–14., w cyklach powtarzanych co 21 dni.
Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowanej toksyczności. W przypadku występowania działań niepożądanych modyfikowano dawki leków i/lub wydłużano odstępy czasu między kolejnymi cyklami kapecytabiny.
Monitorowanie chorych objętych leczeniem wg powyższego schematu obejmowało badania laboratoryjne, tj. morfologię krwi obwodowej oraz pełny panel badań biochemicznych, wykonywanych w odstępach 3-tygodniowych; badanie echokardiograficzne, powtarzane co 6–9 tyg.; badanie EKG, wykonywane raz w miesiącu; badania obrazowe oceniające skuteczność leczenia, głównie badanie tomografii komputerowej, powtarzane w odstępach 2–3-miesięcz­nych.
W ocenie skuteczności zastosowanego leczenia uwzględniono: czas trwania leczenia (od rozpoczęcia leczenia do zakończenia leczenia z jakiegokolwiek powodu), czas do progresji (time to progression – TTP) (od rozpoczęcia leczenia do czasu stwierdzenia progresji), czas przeżycia całkowitego (overall survival – OS) (od rozpoczęcia leczenia do zgonu z jakiegokolwiek powodu), odpowiedź na leczenie (wg skali RECIST), współczynnik korzyści klinicznej (odsetek chorych z CR + PR + SD  6 miesięcy).
Toksyczność leczenia oceniono wg NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia w postaci zastoinowej niewydolności serca (congestive heart failure – CHF), stopień nasilenia obserwowanych zaburzeń określono wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association).
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej z wykorzystaniem pakietu Statistica 8.1. Stat. Soft Inc.
Dane scharakteryzowano za pomocą wartości medialnej, rozrzutu oraz odchylenia standardowego. Analizę czasu trwania leczenia, TTP oraz OS przeprowadzono z użyciem metody Kaplana-Meiera. Wszystkie obliczenia wykonano dla 95-procentowego przedziału ufności (95% CI).

Wyniki
Charakterystyka chorych


Analizą objęto grupę 35 chorych z rozpoznaniem HER2--dodatniego raka piersi zakwalifikowanych do leczenia lapatynibem z kapecytabiną od 1 sierpnia 2007 r. do 30 wrześ­nia 2009 r.
Wszystkie analizowane przypadki dotyczyły stadium choroby rozsianej. Mediana wieku w analizowanej grupie chorych wynosiła 58 lat, z zakresem wieku 31–78 lat. Charakterystykę kliniczną chorych objętych badaniem przedstawiono w tabeli 1.
Mediana czasu leczenia schematami zawierającymi trastuzumab wynosiła 7,8 miesiąca, przy najkrótszym czasie leczenia 2 miesiące, a najdłuższym 53 miesiące.
Najczęstszą przyczyną zakończenia terapii opartej o trastuzumab była progresja procesu nowotworowego po uzyskanej uprzednio odpowiedzi (oporność wtórna) – stwierdzona u 26 (74,3%) analizowanych chorych, w 3 (8,6%) przypadkach obserwowano pierwotną oporność na leczenie, zaś w 6 (17,1%) przypadkach wystąpiła progresja choroby w postaci przerzutów do OUN, przy utrzymującej się odpowiedzi w zakresie obwodowych zmian przerzutowych. W tej ostatniej sytuacji trudno jest orzekać o wystąpieniu zjawiska oporności na trastuzumab, wobec praktycznego braku penetracji leku przez barierę krew–mózg [39].

Czas leczenia lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną
Mediana czasu leczenia lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną w ocenianej grupie 35 chorych wynosiła 6,1 miesiąca (SD = 4,52; 95% CI: 5,185–8,339). U 6 (17,1%) chorych czas leczenia przekraczał 12 miesięcy. Najkrótszy czas leczenia (0,8 miesiąca) odnotowano u chorej, u której przerwano terapię z powodu uogólnionej erytrodermii, a najdłuższy (15,2 miesiąca) u chorej z mnogimi zmianami przerzutowymi (w tym do OUN) nadal kontynuującej terapię. W podgrupie chorych z przerzutami w OUN mediana czasu leczenia wynosiła 6,4 miesiąca (SD = 5,06; 95% CI: 3,621–6,698), przy czym u 3 chorych czas leczenia przekraczał 12 miesięcy.
W momencie przeprowadzenia analizy, leczenie ocenionym schematem zakończono u 27 chorych (77,1% wszystkich leczonych). Przyczyną zakończenia terapii była nieakceptowalna toksyczność w 3 (8,6%) przypadkach, progresja procesu nowotworowego w 24 (68,6%) przypadkach, przy pierwotnym braku odpowiedzi u 9 (25,7%) chorych. U 11 (31,4%) chorych po zakończeniu terapii ocenianym schematem prowadzony jest obecnie inny rodzaj leczenia przeciwnowotworowego.

Ocena skuteczności leczenia
Analizę skuteczności leczenia przeprowadzono u 34 chorych; nie uwzględniając przypadku chorej, u której przerwano leczenie przed upływem miesiąca z powodu nieakceptowalnej toksyczności.
Najczęstszym rodzajem obserwowanej przez autorów odpowiedzi na leczenie była stabilizacja choroby (SD), którą odnotowano u 19 (55,9%) z analizowanych chorych. Częściową remisję (PR) stwierdzono u 5 (14,7%) chorych, a całkowitą remisję (CR) u 1 (2,9%) chorej z pozatrzewną lokalizacją zmian przerzutowych. Do progresji choroby (PD) doszło u 9 chorych (26,3%). Korzyść kliniczną uzyskano u 17 (50%) chorych. Wśród 11 chorych z przerzutami w OUN (wszystkie chore po uprzednim napromienianiu na obszar mózgowia lub radiochirurgii stereotaktycznej) współczynnik korzyści klinicznej, na podstawie łącznej oceny zarówno obwodowych zmian przerzutowych, jak i zmian w OUN, wynosił 63,6%. Zestawienie danych dotyczących oceny odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 2.
Mediana TTP wśród 34 (ocenionych pod względem skuteczności leczenia) chorych wynosiła 5,65 miesiąca (SD = 3,98; 95% CI: 4,199–7,567), z zakresem od 1 do 15,2 mie­siąca (ryc. 1.).
Mediana TTP w przypadkach zastosowania ocenianego schematu w drugiej linii leczenia choroby rozsianej wynosiła 6,1 miesiąca (SD = 3,96; 95% CI: 3,299–6,592), dla trzeciej i dalszych linii leczenia 4,25 miesiąca (SD = 4,98; 95% CI: 3,680–7,711), przy czym z uwagi na małą liczebność podgrup dane nie wykazywały cech znamienności statystycznej. Mediana OS nie została osiągnięta. W analizowanej grupie zmarło 16 chorych (45,7%), wszystkie z powodu progresji procesu nowotworowego. Estymowane prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego roku w analizowanej grupie chorych wynosiło 58% (ryc. 2.).
Najkrótszy czas przeżycia, wynoszący ok. miesiąca, odnotowano u chorej z mnogimi zmianami przerzutowymi, zmarłej wśród objawów gwałtownie postępującej choroby nowotworowej. Najdłuższy obserwowany czas przeżycia w analizowanej grupie wynosił 20 miesięcy. Prawdopodobieństwo przeżycia w zależności od uzyskania korzyści klinicznej z leczenia lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną przedstawiono na ryc. 3.

Ocena tolerancji leczenia
Leczenie lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną było ogólnie dobrze tolerowane. Zdarzenia niepożądane wystąpiły wprawdzie u 24 chorych (68,6% wszystkich leczonych), jednak większość z nich była w 1. i 2. stopniu nasilenia wg NCI CTCAE, łatwo poddawała się standardowej farmakoterapii lub wymagała jedynie modyfikacji sposobu dawkowania lapatynibu lub kapecytabiny.
Działania niepożądane w stopniu 3. i 4. odnotowano u 8 osób (22,9%). W większości przypadków, po włączeniu intensywnego leczenia wspomagającego oraz zmianie sposobu dawkowania, możliwe było kontynuowanie terapii. U 3 chorych (8,6%) leczenie zakończono z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych (CHF III klasy wg NYHA, zatorowość płucna, uogólniona erytrodermia). Nie odnotowano żadnego przypadku zgonu z powodu toksyczności leczenia.
Spośród 24 chorych, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane, u 22 (62,9%) zachodziła konieczność redukcji dawki kapecytabiny i/lub wydłużenia odstępu czasu między kolejnymi cyklami podawania tego leku, przy czym w 2 przypadkach jednocześnie zmniejszono czasowo dawkę lapatynibu. Najczęstszym obserwowanym w materiale autorów rodzajem toksyczności była erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa – u 14 chorych (40%), następnie biegunka – u 11 chorych (31,4%), osłabienie – u 6 chorych (17,2%), oraz objawy toksyczności ze strony wątroby – u 6 chorych (17,2%).
U 2 (5,7%) osób wystąpiły objawy niepożądane ze strony układu krążenia w postaci objawowej CHF – klasy III wg NYHA z towarzyszącym obniżeniem LVEF i bólami stenokardialnymi w jednym przypadku oraz klasy II wg NYHA, bez korelacji ze spadkiem LVEF u drugiej chorej. W obu opisanych przypadkach po zaprzestaniu podawania lapatynibu z kapecytabiną oraz włączeniu właściwej farmakoterapii nastąpiło wycofanie obserwowanych objawów CHF w czasie 3–6 tyg. U jednej z tych chorych (z CHF klasy II) możliwy był powrót do leczenia ocenianym schematem (przy zmodyfikowanym sposobie dawkowania).
U jednej chorej wystąpiły objawy przeciążenia prawej komory serca na tle rozwoju masywnej zatorowości płucnej, co stanowiło przyczynę definitywnego zakończenia leczenia przeciwnowotworowego.
Szczegółowe dane dotyczące tolerancji leczenia chorych leczonych w COZL przedstawiono w tabeli 3.

Podsumowanie
Doświadczenia własne COZL w leczeniu wg schematu lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną potwierdzają jego skuteczność (współczynnik korzyści klinicznej wynoszący 50%), przy jednocześnie dobrej tolerancji. Zdaniem autorów niniejszej pracy jest to wartościowy i bezpieczny schemat dla pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi po niepowodzeniu terapii opartej o trastuzumab. Nieco lepsze wyniki leczenia obserwowano, stosując ten schemat w drugiej linii leczenia choroby rozsianej w porównaniu z dalszymi liniami leczenia. W analizie wyników uzyskanych w COZL, mając na uwadze jej retrospektywny charakter, należy uwzględnić małą liczebność grupy oraz jej dużą niejednorodność.

Dyskusja
Wprowadzenie lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną do leczenia chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z nadekspresją HER2, u których doszło do niepowodzenia wcześniejszej terapii z zastosowaniem trastuzumabu, stanowi nową, wartościową opcję terapeutyczną dla tych chorych, o wybitnie złym rokowaniu.
W niniejszej retrospektywnej analizie skuteczności leczenia chorych w ośrodku autorów wykazano 17,6% obiektyw­nych odpowiedzi, odsetek chorych uzyskujących korzyść kliniczną wyniósł 50%, a mediana TTP 5,65 miesiąca, co jest zgodne z opublikowanymi danymi z badań klinicznych dotyczących tego schematu leczenia [6, 7, 40]. W badaniu klinicznym III fazy z randomizacją (EGF100151), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną u chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z nadekspresją receptora HER2 w fazie progresji po uprzednim leczeniu zawierającym taksoidy, antracykliny i trastuzumab, współczynnik odpowiedzi (CR + PR) wynosił 23,7%, a u 38% chorych obserwowano stabilizację choroby [7]. Korzyść kliniczną (CR + PR + SD  6 miesięcy) obserwowano u 29,3% chorych. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 7,4 miesiąca w grupie chorych otrzymujących lapatinib w skojarzeniu z kapecytabiną, a mediana TTP 6,2 miesiąca.
W otwartym jednoramiennym badaniu dotyczącym zastosowania lapatynibu z kapecytabiną w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z nadekspresją HER2 po niepowodzeniu uprzedniego leczenia z udziałem antracyklin i taksoidów, zarówno poddawanych uprzednio terapii trastuzumabem, jak i nieotrzymujących tego leku, uzyskano korzyść kliniczną u 57,7%, częściową remisję u 44% i stabilizację choroby u 44% pacjentek [40]. Mediana TTP wyniosła 6,3 miesiąca w tej grupie chorych.
Chociaż w interpretacji wyników uzyskanych w ośrodku autorów niniejszej pracy należy uwzględnić jej retrospektywny charakter oraz małą liczebność ocenianej grupy, to wyniki te mogą odzwierciedlać korzyść z zastosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną w codziennej praktyce klinicznej.
W analizowanej grupie chorych u 11 występowały przerzuty do OUN. U 63,6% z tych chorych uzyskano korzyść kliniczną (odpowiedź obiektywna lub SD  6 miesięcy), a mediana czasu trwania leczenia wynosiła 6,4 miesiąca. Pomimo ograniczeń interpretacyjnych wynikających z tak nieznacznej liczby chorych z przerzutami do OUN, dane te wskazują, że zastosowanie lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną pozwala na uzyskanie korzyści klinicznej u chorych, u których doszło do progresji w OUN. W opublikowanym badaniu klinicznym II fazy obejmującym 242 HER2-dodatnie chore z przerzutami do OUN, u których zastosowano lapatynib w monoterapii w dawce 1500 mg/dobę, obserwowano odpowiedzi obiektywne w OUN u 6% chorych, mediana PFS wyniosła 2,4 miesiąca, a mediana OS 6,4 miesiąca [41], jednakże spośród 50 chorych, u których zastosowano lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, odpowiedzi obiektywne w OUN uzyskano u 20% chorych, a PFS wynosił 3,65 miesiąca [41]. Aktywność schematu zawierającego lapatynib i kapecytabinę u chorych z przerzutami do OUN ma szczególne znaczenie wobec faktu częstego pojawiania się przerzutów do mózgu w przebiegu HER2-dodatniego raka piersi (ze wskaźnikiem przeżycia jednego roku poniżej 20%), przy praktycznym braku przekroczenia bariery krew–mózg przez wielkocząsteczkowy trastuzumab [39].
Obserwowany w analizowanej grupie chorych profil tolerancji jest podobny do obserwowanego w innych badaniach klinicznych z zastosowaniem lapatynibu. Do najczęściej występujących zdarzeń niepożądanych należały biegunka oraz zespół ręka–stopa. W cytowanym badaniu EGF100151 lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną okazał się schematem ogólnie dobrze tolerowanym [6, 7]. Większość obserwowanych w badaniu zdarzeń niepożądanych w grupie chorych leczonych lapatynibem z kapecytabiną była w stopniu 1. i 2.; częstość zdarzeń niepożądanych w stopniu 4. wg NCI CTCAE była niska i wynosiła 6%, podobnie jak w grupie chorych otrzymujących kapecytabinę w monoterapii.
Inhibitory HER2 wykazują potencjalne działanie kardiotoksyczne [42–45], dlatego też u chorych poddawanych terapii skierowanej przeciwko HER2 rutynowo monitoruje się stan układu krążenia, w tym wartość LVEF. Objawy niepożądane ze strony układy krążenia w postaci CHF wystąpiły u 2 chorych, co stanowi 5,7% badanej grupy. W metaanalizie obejmującej 3689 chorych włączonych do badań klinicznych z zastosowaniem lapatynibu częstość występowania objawowej kardiotoksyczności wynosiła 0,2%, a bezobjawowej 1,4% [45]. Częstsze występowanie obserwowanych objawów związanych z układem krążenia w analizowanej grupie jest najprawdopodobniej przypadkowe i wynika z małej liczebności analizowanej grupy.
Dane z niniejszej retrospektywnej analizy wyników leczenia w ośrodku autorów pracy potwierdzają istotną korzyść kliniczną z zastosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z nadekspresją HER2, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim leczeniu celowanym z udziałem trastuzumabu. Wprowadzenie tego schematu leczenia do rutynowej praktyki klinicznej daje możliwość kontynuowania blokowania receptora HER2 i pozwala na uzyskanie odpowiedzi klinicznej u istotnego odsetka chorych przy dobrej tolerancji leczenia.


Piśmiennictwo  
1. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92.  
2. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-74.  
3. Gasparini G, Gion M, Mariani L, et al. Randomized Phase II Trial of weekly paclitaxel alone versus trastuzumab plus weekly paclitaxel as first-line therapy of patients with Her-2 positive advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2007; 101: 355-65.  
4. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1673-84.  
5. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al.; HERA study team. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 29-36.  
6. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2733-43.  
7. Cameron D, Casey M, Press M, et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533-43.  
8. Hackel PO, Zwick E, Prenzel N, Ullrich A. Epidermal growth factor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways. Curr Opin Cell Biol 1999; 11: 184-9.  
9. Pawson T. Regulation and targets of receptor tyrosine kinases. Eur J Cancer 2002; 38 Suppl. 5: S3-10.
10. Carpenter G, Cohen S. Epidermal growth factor. J Biol Chem 1990; 265: 7709-12.
11. Stern DF. Tyrosine kinase signaling in breast cancer: ErbB family receptor tyrosine kinases. Breast Cancer Res 2000; 2: 176-83.
12. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ulrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82.
13. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 2786-92.
14. Burstein HJ, Keshaviah A, Baron AD, Hart RD, Lambert-Falls R, Marcom PK, Gelman R, Winer EP. Trastuzumab plus vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: the trastuzumab and vinorelbine or taxane study. Cancer 2007; 110: 965-72.
15. Seidman AD, Berty D, Cirrincione C, et al. Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B Protocol 9840. J Clin Oncol 2008; 26: 1642-9.
16. Lu Y, Zi X, Zhao Y, Mascarenhas D, Pollak M. Insulin-like growth factor-I receptor signaling and resistance to trastuzumab (Herceptin). J Natl Cancer Inst 2001; 93: 1852-7.
17. Segatto O, King CR, Pierce JH, Di Fiore PP, Aaronson SA. Different structural alterations upregulate in vitro tyrosine kinase activity and transforming potency of the erbB-2 gene. Mol Cell Biol 1988; 8: 5570-4.
18. Xia W, Liu LH, Ho P, Spector NL. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004; 23: 646-53.
19. Scaltriti M, Rojo F, Ocan~a A, et al. Expression of p95HER2, a truncated form of the HER2 receptor, and response to anti-HER2 therapies in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 628-38.
20. Molina MA, Sáez R, Ramsey EE, et al. NH(2)-terminal truncated HER-2 protein but not full-length receptor is associated with nodal metastasis in human breast cancer. Clin Cancer Res 2002; 8: 347-53.
21. O’Brien NA, Browne BC, Chow L, et al. The role of receptor tyrosine kinase and activated PI3K signalling in response/resistance to ErbB2-targeted therapy. Breast Cancer Res Treat 2008; 112 (Suppl): Abstract 2013.
22. Nagata Y, Lan KH, Zhou X, et al. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 2004; 6: 117-27.
23. Xia W, Mullin RJ, Keith BR, et al. Anti-tumor activity of GW572016: a dual tyrosine kinase inhibitor blocks EGF activation of EGFR/erbB2 and downstream Erk1/2 and AKT pathways. Oncogene 2002; 21: 6255-63.
24. Konecny GE, Pegram MD, Venkatesan N, et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res 2006; 66: 1630-9.
25. Spector NL, Xia W, Burris H 3rd, et al. Study of the biologic effects of lapatinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2005; 23: 2502-12.
26. Xia W, Husain I, Liu L, et al. Lapatinib antitumor activity is not dependent upon phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 in ErbB2-overexpressing breast cancers. Cancer Res 2007; 67: 1170-5.
27. Moy B, Goss PE. TEACH: Tykerb evaluation after chemotherapy. Clin Breast Cancer 2007; 7: 489-92.
28. Guarneri V, Frassoldati A, Piacentini F, Jovic G, Giovannelli S, Oliva C, Conte P. Preoperative chemotherapy plus lapatinib or trastuzumab or both in HER2-positive operable breast cancer (CHERLOB Trial). Clin Breast Cancer 2008; 8: 192-4.
29. Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A, et al. Anthracycline-based preoperative chemotherapy plus lapatinib and trastuzumab or both in HER2-positive breast cancer: Preliminary cardiac safety report of the CHER LOB trial. ASCO Meeting Abstracts 2009, 27: 573.
30. Frassoldati A, Guarneri A, Bottini A, et al. Preplanned first-step analysis of LET-LOB neoadjuvant study: A double-blind randomized phase IIb trial of letrozole (L) plus lapatinib (Lp) or placebo (P) in postmenopausal HER2-ve, HR+ve operable breast cancer. ASCO Meeting Abstracts 2009; 27: 570.
31. Kaufman B, Trudeau M, Awada A, et al. Lapatinib monotherapy in patients with HER2-overexpressing relapsed or refractory inflammatory breast cancer: final results and survival of the expanded HER2+ cohort in EGF103009, a phase II study. Lancet Oncol 2009; 10: 581-8.
32. Di Leo A, Gomez HL, Awiz Z, et al. Phase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 5544-52.
33. Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5538-46.
34. Dang CT, Lin NU, Lake D, et al. Preliminary safety results of dose-dense (dd) doxorubicin and cyclophosphamide (AC) followed by weekly paclitaxel (P) with trastuzumab (T) and lapatinib (L) in HER2 overexpressed/amplified breast cancer (BCA). ASCO Meeting Abstracts 2008; 26: 518.
35. Cianfrocca ME, Rosen ST, von Roenn JH, Rademaker AW, Rubin SD, Friedman RA, Rozario CP, Gradishar WJ. A phase I trial of pegylated liposomal anthracycline and lapatinib (L) combination in the treatment of metastatic breast cancer (MBC): First evaluation of an anthracycline and lapatinib combination in the treatment of MBC. ASCO Meeting Abstracts 2007; 25: 1079.
36. Slamon D, Gomez HL, Kabbinavar FF, Amit O, Richie M, Pandite L, Goodman V. Randomized study of pazopanib + lapatinib vs. lapatinib alone in patients with HER2-positive advanced or metastatic breast cancer. ASCO Meeting Abstracts 2008; 26: 1016.
37. O’Connor RA, Kennedy MJ, McDermott SR, et al. Phase I evaluation of lapatinib (L) and epirubicin (E) in patients (pts) with anthracycline (anth)-naive metastatic breast cancer (MBC). ASCO Meeting Abstracts 2009; 27: 1107.
38. Brain E, Dalenc F, Lokiec F, et al. GEP01: A phase I study of lapatinib (L) and vinorelbine (VNR) in HER2 overexpressing (HER2+) locally advanced or metastatic breast cancer (LAMBC) patients (pts): A FNCLCC Group of early phase trials study. ASCO Meeting Abstracts 2009; 27: 1051.
39. Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol 2000; 18: 2349-51.
40. Xu B, Jiang Z, Chua D, et al. An open-label, single arm study of lapatinib and capecitabine in Chinese women with advanced or metastatic breast cancer (MBC). Poster presented at European Society for Medical Oncology 34rd Annual Meeting; September 20-24, 2009; Berlin, Germany. Eur J Cancer Vol 7 (2) Abstract Book; abstract 5052.
41. Lin NU, Diéras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009; 15: 1452-9.
42. Cook-Bruns N. Retrospective analysis of the safety of Herceptin immunotherapy in metastatic breast cancer. Oncology 2001; 61 (Suppl. 2): 58-66.
43. Suter TM, Cook-Bruns N, Barton C. Cardiotoxicity associated with trastuzumab (Herceptin) therapy in the treatment of metastatic breast cancer. Breast 2004; 13: 173-83.
44. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 2005; 23: 7811-9.
45. Perez EA, Koehler M, Byrne J, Preston AJ, Rappold E, Ewer MS. Cardiac safety of lapatinib: pooled analysis of 3689 patients enrolled in clinical trials. Mayo Clin Proc 2008; 83: 679-86.