Assessment of the severity of bone marrow suppression in patients with painful bone metastases treated with strontium-89

WSTĘP

Izotop strontu 89 (^89Sr) w 99,9% emituje promieniowanie  o maksymalnym zasięgu w tkankach do 8 mm [1]. Na świecie po raz pierwszy został zastosowany w 1941 r., a w Europie w 1976 r. Był obiektem wielu badań, w których potwierdzono jego skuteczność w leczeniu i łagodzeniu bólu spowodowanego przerzutami do kości [2, 3]. Pacjentom podawany jest w postaci chlorku strontu i będąc analogiem wapnia, gromadzi się w obrębie osteoblastów w okolicy zmiany nowotworowej w kości. W znacznie większym stopniu kumuluje się w obrębie zmiany przerzutowej niż w zdrowej kości. Po podaniu ^89Sr stosunek dawki pochłoniętej pomiędzy ogniskiem przerzutowym a szpikiem wynosi zazwyczaj 10 : 1 [2, 3]. Dzięki relatywnie długiemu okresowi półtrwania, wynoszącemu 50,5 dnia, po jednorazowym podaniu można się spodziewać długotrwałego działania przeciwbólowego, najczęściej utrzymującego się przez 4–6 miesięcy [2]. Zastosowanie izotopu ^89Sr prowadzi do wyraźnego zmniejszenia dolegliwości bólowych u ok. 80% chorych z przerzutami raka prostaty i u 83% chorych z przerzutami raka sutka (w tym w 25–30% przypadków obserwuje się całkowite ustąpienie dolegliwości bólowych) [3]. Izotop ^89Sr jest uważany za lek bezpieczny, jednak niepozbawiony działań niepożądanych. Szczególnie groźne mogą być powikłania hematologiczne w postaci supresji funkcji szpiku kostnego.
Szpik kostny jest siecią naczyń zatokowych i fibroblastów z komórkami hemopoetycznymi ulokowanymi pomiędzy nimi. W szpiku kostnym zachodzi hemopoeza, czyli proces wytwarzania i różnicowania się elementów morfotycznych krwi poprzez ciągłą proliferację oraz stopniowe dojrzewanie od stadium komórki macierzystej po dojrzałą krwinkę występującą w krwi obwodowej. Multipotencjalne komórki pnia dzielą się dość wolno, różnicując na pięć rodzajów unipotencjalnych komórek pnia, z których każdy jest ukierunkowany do różnicowania się w następujące linie rozwojowe: erytrocytarną, granulocytarną, limfocytarną, monocytarną i płytkową [4].
W literaturze najczęściej opisywane są przypadki uszkodzenia linii płytek krwi oraz białych krwinek, w mniejszym stopniu linii erytrocytarnej [5].
Celem pracy była ocena nasilenia powikłania hematologicznego w postaci supresji funkcji szpiku kostnego w materiale własnym.

MATERIAŁ I METODY

Praca miała charakter retrospektywny. Przeanalizowano 15 podań izotopu u chorych poddanych leczeniu ^89Sr z powodu nasilonych dolegliwości bólowych w przebiegu rozsiewu choroby nowotworowej do kośćca. Wszystkie osoby były kwalifikowane i leczone w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Clinica Medica sp.j. w Tychach w latach 2015–2018. Terapią objęto 11 pacjentów: 7 mężczyzn i 4 kobiety. Jeden mężczyzna otrzymał leczenie 3-krotnie, jeden mężczyzna i jedna kobieta 2-krotnie, pozostałym pacjentom radioizotop ^89Sr podano raz. Klasyfikując podania izotopu ze względu na chorobę zasadniczą, 8 podań radioizotopu ^89Sr wykonano u chorych z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego, w tym jeden chory był leczony 3-krotnie, 3 podania wykonano u pacjentek z rakiem piersi, w tym jedna chora była leczona 2-krotnie, 1 podanie wykonano u pacjentki z rakiem szyjki macicy, 2 podania u pacjenta z rakiem migdałka podniebiennego, 1 podanie u chorej z mięsakiem macicy. Podawany był preparat firmy POLATOM o aktywności 150 MBq. Kwalifikacja do leczenia izotopem odbywała się zgodnie ze standardową procedurą. Uwzględniono kryteria ujęte w obwieszczeniu Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2014 r. w sprawie ogłoszenia wykazu wzorcowych procedur radiologicznych z zakresu medycyny nuklearnej obejmujące:
• wynik badania scyntygraficznego potwierdzającego wychwyt bisfosfonianów znakowanych technetem 99m (99mTc) w ogniskach przebudowy nowotworowej,
• wyniki innych badań obrazowych (zdjęcia rentgenowskie, badania wykonane tomografem komputerowym i/lub rezonansem magnetycznym),
• wykluczenie obecności niestabilnych złamań patologicznych lub zagrażającej kompresji rdzenia kręgowego,
• parametry morfologii krwi: leukocyty > 3,0 G/l, erytrocyty > 3,0 T/l, hemoglobina > 10,0 g%, płytki krwi > 100 G/l,
• parametry funkcji nerek oraz gospodarki wapniowo-fosforanowej (wykluczenie niewydolności nerek oraz hiperkalcemii),
• ocenę kliniczną stanu ogólnego i rokowanie dotyczące czasu przeżycia [6].
U pacjentów po podaniu ^89Sr pod uwagę brano ewentualny spadek liczby erytrocytów, leukocytów i płytek krwi na dwóch wizytach kontrolnych w porównaniu z wartością w dniu kwalifikacji do podania.

Analiza statystyczna

Analizę statystyczną przeprowadzono w programie Statistica v.12 firmy StatSoft Polska. We wszystkich obliczeniach za poziom istotności statystycznej przyjęto  = 0,05. Podstawowe statystyki, tj. wartość średnią wraz z odchyleniem standardowym oraz wartość minimalną i maksymalną, wyznaczono dla wartości erytrocytów, leukocytów i płytek krwi. Normalność rozkładów danych zweryfikowano testem Shapiro-Wilka. Przy użyciu testu t-Studenta porównywano wyniki uzyskane w dniu kwalifikacji (RBC 0, WBC 0, PLT 0) i w dniu pierwszej kontroli (RBC 1, WBC 1, PLT 1) oraz w dniu kwalifikacji i w dniu drugiej kontroli (RBC 2, WBC 2, PLT 2). Dla każdej rozpatrywanej pary wyników wyznaczono dodatkowo jej średni procentowy spadek oraz wzrost. Wyliczono także średni czas od podania ^89Sr do pierwszej i do drugiej wizyty kontrolnej.

WYNIKI

Pacjenci byli w wieku 50–81 lat, średnio 69 ±9 lat. Od daty podania do pierwszej wizyty kontrolnej minęło średnio 21 ±6 dni, a do drugiej kontroli średnio 51 ±9 dni.
Podstawowe statystyki dla liczby erytrocytów,leukocytów i płytek krwi w poszczególnych punktach czasowych (w dniu kwalifikacji, na pierwszej wizycie kontrolnej i na drugiej wizycie kontrolnej) przedstawiono w tabeli 1. Rozkłady analizowanych danych charakteryzowały się rozkładami normalnymi. W analizie porównującej wyniki RBC, WBC i PLT w chwili podania ^89Sr i w czasie pierwszej kontroli różnice istotne statystycznie stwierdzono jedynie w przypadku PLT (p = 0,0155). Różnic nie zaobserwowano w średnich poziomach RBC (p = 0,7475) oraz WBC (p = 0,5096). Porównanie wyników z chwili podania ^89Sr z uzyskanymi na drugiej wizycie kontrolnej i otrzymane wartości p z testu t-Studenta pozwoliły wnioskować o występowaniu różnic istotnych statystycznie pomiędzy średnimi poziomami WBC (p = 0,0104) oraz PLT (p = 0,0010). Nie różniły się natomiast średnie wartości RBC (p = 0,1523) (ryc. 1–3).
W tabeli 2 przedstawiono średnie procentowe zmiany badanych wartości morfologii krwi obwodowej oraz wzrost rozpatrywanych parametrów.
W materiale własnym toksyczność 3. lub 4. stopnia odnosząca się do spadku liczby leukocytów nie wystąpiła u żadnego pacjenta. U dwóch chorych stwierdzono toksyczność 3. stopnia – liczba płytek krwi wynosiła 25 000–49 000 na drugiej wizycie kontrolnej.

DYSKUSJA

Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do podania ^89Sr są ciąża i karmienie piersią. Zgodnie z zalecaniami Europejskiego Stowarzyszenia Medycyny Nuklearnej z 2018 r. dotyczącymi leczenia -emiterami rekomendowane są następujące wartości hematologiczne: hemoglobina > 90 g/l, liczba białych krwinek > 3,5 × 109/l, liczba płytek krwi > 100 × 109/l [7]. W procedurach europejskich w porównaniu z polskimi rekomendowane liczby białych krwinek są wyższe, a biorąc pod uwagę wartości zamieszczone w ulotce firmy POLATOM – możliwość podania izotopu ^89Sr u chorych, u których liczba leukocytów wynosi > 2,6 × 109/l, a płytek > 60 × 109/l, wartości zalecane w procedurach europejskich są dużo wyższe. W materiale własnym, uwzględniając polskie zalecenia dotyczące parametrów hematologicznych chorych kwalifikowanych do podania ^89Sr, jedynie u jednego pacjenta w dniu kwalifikacji odnotowano wartość leukocytów 3,40 × 109/l, która nieznacznie odbiegała od wartości rekomendowanych w zaleceniach europejskich. W zakresie wartości płytek krwi i hemoglobiny wszyscy pacjenci spełniali kryteria z zaleceń europejskich.
Najniższe parametry morfologii krwi obserwuje się u pacjentów po 6–8 tygodniach od podania ^89Sr, co w materiale autorów odpowiadało wartości na drugiej wizycie kontrolnej [5]. Problem potęguje to, że im bardziej jest zaawansowana choroba nowotworowa, tym bardziej prawdopodobne, że szpik kostny pacjenta jest znacznie osłabiony. Z tego względu u wielu osób z zaawansowaną chorobą i już obniżonymi wartościami morfologii krwi ryzyko mielosupresji może być tak wysokie, że wyklucza terapię radioizotopem [8].
Porównując spadki wartości parametrów morfologii krwi obwodowej na wizytach kontrolnych z przedstawionymi w pracach innych autorów i stopniując toksyczność leczenia w obrębie szpiku kostnego zgodnie z kryteriami WHO, Furubayashi w badaniu 18 pacjentów z rozpoznaniem raka prostaty toksyczność 3. stopnia w zakresie spadku liczby płytek krwi stwierdził u jednego pacjenta (5,6% grupy badanej), a toksyczność 3. lub 4. stopnia w zakresie leukopenii – u żadnego z badanych pacjentów [9]. Ye i wsp. wśród 126 chorych na raka płuca z bolesnymi przerzutami do kośćca toksyczność 3. stopnia stwierdzili u 1% tej grupy, a toksyczność 4. stopnia u żadnego chorego. W grupie kontrolnej liczącej 120 pacjentów – 71 chorych na raka piersi i 49 z rakiem prostaty, autorzy u nikogo nie odnotowali toksyczności 3. lub 4. stopnia [10]. Baba i wsp. oceniali m.in. wpływ podania ^89Sr na spadek leukocytów i płytek krwi 3 miesiące po zastosowaniu terapii. U żadnego z 51 obserwowanych pacjentów nie stwierdzono toksyczności 3. lub 4. stopnia [11]. W badaniach Quilty’ego i wsp. toksyczność 3. i 4. stopnia wystąpiła u 7% grupy badanej. Należy jednak zaznaczyć, że w tej grupie podawano ^89Sr o aktywności 200 MBq – znacznie wyższej niż w obserwacji własnej (150 MBq) [12]. W polskiej publikacji Zorga i wsp. w grupie 49 pacjentów po podaniu ^89Sr stwierdzono zmniejszenie liczby płytek krwi wskazujące na toksyczność 3. stopnia u dwóch chorych. W badaniu tym u żadnego pacjenta nie obserwowano spadku liczby leukocytów lub płytek krwi w 3. lub 4. stopniu wg Common Toxicity Criteria WHO [13]. Wyniki cytowanych autorów są zbliżone do uzyskanych w materiale własnym.

WNIOSKI

W przypadku kwalifikacji do leczenia izotopem ^89Sr zgodnie z wytycznymi supresje szpiku kostnego zagrażające życiu występują bardzo rzadko. Wraz z postępem choroby dochodzi do obniżenia parametrów morfologii krwi obwodowej i zmniejszenia rezerwy szpikowej, co wskazuje na zasadność kierowania na leczenie izotopowe pacjentów z nasilonymi dolegliwościami bólowymi we wczesnych stadiach choroby przerzutowej do układu kostnego.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. Szefer J, Zuchora Z. Radioizotopy w leczeniu bolesnych przerzutów do kości. Wiadomości Lekarskie 2004; 57: 280-283.
2. Birkenfeld B, Listewnik M. Medycyna nuklearna – obrazowanie molekularne. Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, Szczecin 2011; 135-141.
3. Królicki L. Medycyna nuklearna. Fundacja im. Ludwika Rydygiera, Warszawa 1996.
4. Young B, Lowe JS, Stevens A, Heath JW. WHEATER Histologia. Podręcznik i atlas. J. Malejczyk (red. wyd. pol.). Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2010; 58-64.
5. Bone Metastases: A translational and Clinical Approach. Vassiliou V, Chow E, Kardamakis D (red.). Springer Science & Business Media, 2009; 207.
6. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 22 grudnia 2014 r. w sprawie ogłoszenia wykazu wzorcowych procedur radiologicznych z zakresu medycyny nuklearnej. Leczenie przerzutów do układu kostnego (terapia przeciwbólowa) Sr-89; 79-82.
7. Handkiewicz-Junak D, Poeppel TD, Bodei L i wsp. EANM guidelines for radionuclide therapy of bone metastases with beta-emitting radionuclides. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018; 45: 846-859.
8. Bone metastases from prostate cancer: biology, diagnosis and management. Bertoldo F, Boccardo F, Bombardieri E, Evangelista L, Valdagni R (red.). Springer Science & Business Media, 2017; 199.
9. Furubayashi N, Negishi T, Ura S i wsp. (2015). Palliative effects and adverse events of strontium 89 for prostate cancer patients with bone metastasis. Mol Clin Oncol 2015; 3: 257-263.
10. Ye X, Sun D, Lou C. Comparison of the efficacy of strontium-89 chloride in treating bone metastasis of lung, breast, and prostate cancers. J Can Res Ther 2018; 14: S36-40.
11. Baba K, Kaida H, Hattori C i wsp. Tumoricidal effect and pain relief after concurrent therapy by strontium-89 chloride and zoledronic acid for bone metastases. Hell J Nucl Med 2018; 21: 15-23.
12. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ i wsp. A comparison of the palliative effect of strontium 89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1993; 31: 33-40.
13. Zorga P, Birkenfeld B, Listewnik M, Piwowarska-Bilska H. Efektywność paliatywnej terapii przeciwbólowej strontem-89 u pacjentów z przerzutami do kośćca. Annales Academiae Medicae Stetinensis/Roczniki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2011; 57: 49-53.