Assessment of the use of tapentadol in persistent pain of neuropathic origin in cancer

Wstęp

Pomimo szerokiego dostępu do leków przeciwbólowych, które mogą być stosowane zarówno w bólu nowotworowym, jak i nienowotworowym, nadal w badaniach populacyjnych raportowane jest niedostateczne leczenie bólu [1]. Wynika to zarówno z małego zużycia środków opioidowych, jak i występowania bólu opornego na dotychczasową farmakoterapię [2]. Aby zwiększyć skuteczność leczenia i poprawić komfort pacjentów, bada się i wprowadza nowe związki farmakologiczne [3]. Tapentadol – nowy lek opioidowy – jest przedstawicielem klasy farmakologicznej MOR-NRI (combining μ-opioid receptor agonist and noradrenaline reuptake inhibitor) [4, 5]. Cząsteczka została zsyntetyzowana w wyniku prac w lutym 1994 r. Lek ma silny agonizm do receptora μ i silnie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny. W badaniach doświadczalnych opisano, że metabolity tego związku nie mają aktywności receptorowej, zatem jego stosowanie i zwiększanie dawki jest bardziej przewidywalne niż innych analgetyków opioidowych [6].
Pierwsze badania kliniczne z użyciem tapentadolu przeprowadzono ok. 2005 r., rejestracji leku dokonano w 2008 r. w USA, a w Polsce lek zarejestrowano w 2011 r. W zakresie budowy chemicznej jest to związek organiczny, pochodna benzeidynowa z pojedynczym bocznym rozgałęzieniem. Co ciekawe, w dość prostej budowie nieznacznie różni się strukturą od cząsteczki noradrenaliny, ale nie ma właściwości agonistycznych wobec receptorów układu współczulnego [7, 8]. Wzory strukturalne hydrochlorku tapentadolu i noradrenaliny przedstawiono na rycinie 1.
Ze względu na podwójny mechanizm działania (agonista receptora opioidowego oraz jednocześ­nie inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny) tapentadol ma potencjalną przewagę w leczeniu bólów przewlekłych słabo reagujących na dotychczasową terapię [9]. Ze względu na mechanizm działania związany ze strukturami zstępujących dróg przewodzenia bólu lek jest skuteczny w bólu trudnym do leczenia typowymi środkami z drabiny analgetycznej. Jednocześnie wykazano korzystny efekt analgetyczny u pacjentów, u których wprowadzenie leków nasilających transmisję GABA-ergiczną nie przyniosło pożądanego efektu [10].
W literaturze polskiej piśmiennictwo dotyczące klinicznego, praktycznego zastosowania tapentadolu w bólach nowotworowych oraz nienowotworowych i jego efektów leczniczych jest mało rozpowszechnione. Szczególnie brakuje publikacji oceniających możliwości kojarzenia tapentadolu z innymi lekami, w tym lekami opioidowymi oraz koanalgetykami stosowanymi w bólu nowotworowym. Jest to o tyle istotne, że według różnych danych współwystępowanie bólu neuropatycznego w chorobie nowotworowej jest bardzo częste i dotyczy od 20% nawet do 50% chorych [11, 12]. Współwystępowanie bólu neuropatycznego zależy od wielu czynników i jest szczegółowo omawiane w dostępnym piśmiennictwie [13, 14]. Należy podkreślić, że występowanie komponentu neuropatycznego bólu nowotworowego uzależnione jest od rodzaju pierwotnego nowotworu, zaawansowania procesu nowotworowego, stosowanego leczenia oraz predyspozycji osobniczych pacjenta [14, 15]. Uważa się, że pomimo dostępności leków zalecanych w bólu neuropatycznym znaczna liczba pacjentów cierpi na te dolegliwości [11].
W pracy oceniono efekt przeciwbólowy tapentadolu w terapii bólu nowotworowego z komponentem neuropatycznym zastosowanego razem z innymi opioidami i lekami adiuwantowymi.

Cel pracy

W pracy oceniono skuteczność leczenia farmakologicznego z zastosowaniem tapentadolu w bólu nowotworowym ze współistnieniem dolegliwości o cechach bólu neuropatycznego. Zwrócono uwagę na zastosowanie tapentadolu w grupie pacjentów z bólem neuropatycznym, u których inne leki, w tym opioidowe i przeciwdrgawkowe, były nieskuteczne. Artykuł pochodzi z cyklu prac oceniających zachowania behawioralne i zmiany poznawcze pacjentów po stosowanej farmakoterapii.

Materiał i metody

Badanie miało charakter obserwacyjny otwarty i zostało przeprowadzone na grupie pacjentów pozostających pod opieką poradni leczenia bólu, poradni medycyny paliatywnej i hospicjum domowego. Na badanie uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku o nr R-I-002/504/2017. Badani udzielali odpowiedzi na pytania zawarte w ankietach i kwestionariuszach dotyczące nasilenia bólu i stosowania leków opioidowych. Kryterium włączenia do badania było występowanie bólu neuropatycznego w przebiegu choroby nowotworowej i stosowanie farmakoterapii odpowiadającej III stopniowi drabiny analgetycznej. Pomimo stosowania u pacjentów standardowych leków NRS wynosił powyżej 7 pkt w skali 11-stopniowej, a VAS powyżej 70% maksymalnego bólu. Ból neuropatyczny rozpoznawano na podstawie charakterystycznego wywiadu, objawów choroby oraz przy zastosowaniu odpowiednich kwestionariuszy. Szczegółowe rozpoznanie bólu neuropatycznego ustalano na podstawie wytycznych polskich z 2014 r., opublikowanych przez Polskie Towarzystwo Badania i Leczenia Bólu, oraz brytyjskich z 2017 r., opublikowanych przez NICE (National Institute for Health and Care Excellence) [16–18].
Kryteria wykluczenia obejmowały: zmiany przerzutowe w zakresie struktur ośrodkowego układu nerwowego, występowanie napadów padaczkowych, przewlekłą niewydolność układu oddechowego związaną z nasilonymi zmianami metastatycznymi w płucach, współistnienie choroby obturacyjnej płuc, choroby trzustki i wątroby.
Przystępując do realizacji badania, dokonano analizy dokumentacji medycznej 216 chorych, z czego do zastosowania tapentadolu wybrano 35 chorych spełniających kryteria włączenia. U obserwowanych pacjentów stosowano różnorodne formy terapii z III szczebla drabiny analgetycznej, w tym morfinę doustną o przedłużonym działaniu, buprenorfinę transdermalną, fentanyl transdermalny, oksykodon lub metadon. Dotychczas stosowano również farmakoterapię bólu neuropatycznego różnymi lekami, w tym: amitryptyliną, wenlafaksyną, gabapentyną, pregabaliną, lignokainą w postaci transdermalnej oraz maścią z kapsaicyną.
W tej grupie zalecono stosowanie terapii tapentadolem – lek był zalecany zgodnie ze wskazaniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego dla leczenia bólu silnego opornego na inne opioidy. Średnia dawka tapentadolu ekwiwalentna wobec 40 mg morfiny wynosiła 100 mg. Wskaźnik konwersji wzorcowy z morfiną przyjęto jako 2,5 : 1. W innych badaniach podobnego typu wskaźnik konwersji dla różnych opioidów wynosił – tapentadol : oksykodon : morfina : fentanyl – 10 : 2 : 3 : 0,03.
W celu oceny efektu terapii przed jej rozpoczęciem oraz po miesiącu dokonywano oceny natężenia bólu z zastosowaniem skal NRS i VAS, nasilenia bólu neuropatycznego DN-4, kwestionariusza objawów NPQ-12, skali depresji Becka oraz kwestionariusza zmian funkcji poznawczych MoCa [19, 20].
W analizie dokumentacji medycznej zwracano szczególną uwagę na adnotacje dotyczące występowania działań niepożądanych prowadzonych schematów terapii.
Obliczenia statystyczne przeprowadzono w programie Statistica 12.0 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, United States). Ocenę zgodności rozkładu empirycznego badanych parametrów przeprowadzono za pomocą testu Shapiro-Wilka. Między grupami różnice w poziomach parametrów oceniano za pomocą testu U Manna-Whitneya.

Wyniki

Z pierwotnej grupy 35 pacjentów tylko 16 chorych zakończyło miesięczne badanie obserwacyjne: 1 chorego hospitalizowano z powodu progresji choroby podstawowej, 4 chorych pozytywnie odpowiedziało na zmianę dawki dotychczasowego opioidu i formy farmakoterapii bólu neuropatycznego, więc pomimo pierwotnego zalecenia pozostawiono u nich leczenie według dotychczasowego schematu, 2 chorych nie kontynuowało terapii przez miesiąc, 7 chorych zakwalifikowano do leczenia inwazyjnego – zastosowano blokady diagnostyczno-lecznicze ze środkiem miejscowo znieczulającym oraz lekiem steroidowym, u 5 chorych wykonano zabieg neurodestrukcji nerwów.
W grupie 16 pacjentów, którzy otrzymywali tapentadol, u 7 lek był stosowany jako monoterapia, a u 9 w schemacie politerapii – z innym lekiem opioidowym i/lub lekiem przeciwdrgawkowym.
Przeprowadzona analiza wykazała, że zastosowanie tapentadolu zmniejszyło dolegliwości bólowe mierzone za pomocą różnych skal. W zakresie oceny numerycznej odnotowano zmniejszenie dolegliwości bólowych średnio o 4 pkt w grupie pacjentów stosujących politerapię i o 2 pkt w grupie monoterapii (ryc. 2). W ocenie według skali VAS odnotowano odpowiednio zmniejszenie natężenia dolegliwości bólowych o 4,5 pkt i 4,3 pkt (ryc. 3).
W celu dokładnego określenia wpływu tapentadolu na odczucia bólu neuropatycznego oceny według DN-4 dokonano w grupie politerapii z lekiem przeciwdrgawkowym, jak również w grupie stosującej terapię skojarzoną: tapentadol + inny opioid + lek przeciwdrgawkowy. Ocena nasilenia bólu neuropatycznego z zastosowaniem kwestionariusza DN-4 wykazała zmniejszenie o 2 pkt przy stosowaniu tapentadolu z lekiem przeciwdrgawkowym (ryc. 4). Zaobserwowano również zmniejszenie bólu neuropatycznego o 4 pkt w skali DN-4 terapii skojarzonej dodatkowo z innym opioidem i lekiem przeciwdrgawkowym (ryc. 5).
W skali oceny depresji oraz skali oceny zaburzeń poznawczych nie odnotowano zmian w obu grupach.

Dyskusja

Ból neuropatyczny jest jednym z trudniejszych do opanowania rodzajów bólu [4, 14]. Towarzyszy zarówno bólowi w chorobie nowotworowej, jak i bólom nienowotworowym. Często istnieje jako samodzielna jednostka chorobowa, związana ze zmianami patologicznymi w nerwach objętych dolegliwościami bólowymi [15].
W przeprowadzonym badaniu obserwacyjnym tapendadol był efektywny zarówno w monoterapii, jak i w schemacie terapii skojarzonej. Zastosowanie tapentadolu zmniejszyło dolegliwości bólowe w zakresie NRS i VAS. W skali oceniającej objawy bólu neuropatycznego również odnotowano zmniejszenie dolegliwości. Lek wykazał się zatem istotną skutecznością, szczególnie że stosowano go wyłącznie u chorych, u których zawiodły inne formy terapii farmakologicznej.
Według współczesnego piśmiennictwa przyczyną powszechnego występowania bólu nowotworowego są zarówno niewystarczające stosowanie leków opioidowych, jak i różny efektywny zakres działania tych leków. Uważa się, że ze względu na specyficzny patomechanizm bólu znaczna część pacjentów z bólem neuropatycznym trudno odpowiada na leki opioidowe stosowane zgodnie z wytycznymi i standardami towarzystw naukowych. Wprowadzenie leków działających na transmisję GABA-ergiczną ewidentnie zmniejszyło dolegliwości bólowe w tej grupie chorych, szczególnie u pacjentów z bólem nowotworowym, i charakteryzuje się statystycznie istotną skutecznością, potwierdzoną badaniami z randomizacją, w leczeniu bólu neuropatycznego w poszczególnych jednostkach chorobowych. Jednak zastosowanie leków ingerujących w transmisję GABA-ergiczną nie eliminuje bólu neuropatycznego u wszystkich pacjentów.
Również prawidłowo zastosowane leczenie inwazyjne w postaci blokad i neuroliz jest efektywne tylko w wybranych przypadkach. U części chorych utrzymują się dokuczliwe dolegliwości bólowe, które są jednym z powodów poszukiwania innego sposobu leczenia i wprowadzania nowych metod i środków w terapii bólu.
W literaturze przedmiotu podaje się, że zakres skutecznego działania analgetyków powinien się mieścić pomiędzy 75% a 90% wszystkich przypadków bólu nowotworowego. Jednak w przypadku bólu neuropatycznego pozytywna trwała odpowiedź jest znacznie rzadsza i dotyczy mniej niż połowy pacjentów. Istnieje zatem dość liczna grupa chorych, u których wdrażana farmakoterapia, zgodnie ze wskazaniami według drabiny analgetycznej oraz wytycznymi towarzystw naukowych w zakresie leczenia bólu neuropatycznego, jest niewystarczająca.
Tapentadol w Polsce został zarejestrowany do leczenia bólu przewlekłego opornego na dotychczasową terapię opioidową. W badaniach eksperymentalnych i klinicznych stwierdzono wysoką skuteczność tego leku, zarówno w zespołach bólu ostrego (somatycznego i trzewnego), jak i przewlekłego, w tym bólu neuropatycznego. Ze względu na podwójny mechanizm działania, zwłaszcza hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny, tapentadol może być szczególnie skuteczny w leczeniu bólu przewlekłego z komponentem neuropatycznym. Takie zastosowanie leku wykorzystano w przedstawionym badaniu. Pacjenci, u których lek był stosowany, byli uprzednio leczeni bez uzyskania oczekiwanego efektu analgetycznego różnymi kombinacjami leków, w tym typowymi lekami przeznaczonymi do terapii bólu neuropatycznego. Zastosowanie tapentadolu zmniejszyło ból w skali numerycznej i analogowej, ale także zmniejszyło dolegliwości z zakresu bólu neuropatycznego. Efekt analgetyczny mierzony równoważną dawką stosowanego opioidu był większy niż w grupie monoterapii, co zapewne jest związane z działaniem stosowanego leku. Prawdopodobnie obserwowano tu efekt potencjalizacji.
W przeprowadzonym badaniu dość liczna grupa chorych nie wzięła udziału. Należy zauważyć, że pacjenci z bólem neuropatycznym są wyjątkową i specyficzną grupą. Dobór leczenia u tych chorych jest bardzo indywidualny, związany z cechami osobniczymi i zależny od typu bólu neuropatycznego, choroby podstawowej i choroby towarzyszącej oraz przyjmowanych innych leków. Naturalne jest to, że rodzaj stosowanej analgezji uzależniony jest od postawionego rozpoznania zespołu bólowego, dostępnych wytycznych oraz środków, a także doświadczeń lekarza.
W praktyce w bólu neuropatycznym prawidłowe skojarzenie leku przez wykorzystanie synergizmu addycyjnego i włączenie szeroko rozumianego leku adiuwantowego jest stosowane i często przynosi pożądany przez pacjenta efekt [12]. W zespołach bólu neuropatycznego niejednokrotnie postępowaniem równoległym jest leczenie inwazyjne. Stosuje się okołonerwowe deponowanie środków farmakologicznych lub niszczenie nerwu metodami fizykalnymi, tzw. neurolezje. Powszechnie wiadomo, że w niektórych jednostkach chorobowych jest to leczenie z wyboru i odbywa się w wyspecjalizowanych ośrodkach leczenia bólu. Taka terapia była również stosowana w całej grupie 216 pacjentów leczonych w badanym okresie lekami opioidowymi, jednak nie oceniano ich w tym badaniu.
Ciekawe jest, że tapentadol jest zarejestrowany i stosowany w USA do leczenia bólu umiarkowanego i ciężkiego bólu ostrego po urazie lub w leczeniu po zabiegu chirurgicznym oraz w leczeniu przewlekłego bólu mięśniowo-szkieletowego [20]. Takie zakwalifikowanie leku pozwala teoretycznie na jego bezpieczne stosowanie w monoterapii. W przeprowadzonym badaniu autorzy nie stosowali leku u pacjentów z bólem mięśniowo-szkieletowym, chociaż takie zastosowanie było sporadyczne w innej grupie chorych leczonych opioidami. Należy również zauważyć, że w piśmiennictwie lek ma wskazania do leczenia bólu w neuropatii cukrzycowej, gdy wymagane jest stosowanie leków opioidowych przez całą dobę [21]. Najczęściej opisywanymi w literaturze, teoretycznymi działaniami niepożądanymi tapentadolu są: nudności, wymioty, zawroty głowy, senność, świąd, suchość w ustach, ból głowy oraz zmęczenie i zaburzenia procesów poznawczych [14]. Wykazano, że tapentadol może powodować zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego i powinien być ostrożnie stosowany u pacjentów z niedociśnieniem oraz przyjmujących jeden lub więcej innych leków, które również powodują zmniejszenie ciśnienia krwi [10, 22]. Takich działań autorzy w swoim badaniu nie zaobserwowali. Jednocześnie należy zauważyć, że stosunkowo niewielkie powinowactwo tapentadolu do receptora opioidowego µ oraz występowanie dodatkowego mechanizmu działania w postaci hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny skutkuje zmniejszeniem częstości występowania działań niepożądanych typowych dla agonistów receptora opioidowego µ z zachowaniem jednocześnie silnego działania przeciwbólowego (µ-sparing effect).
W skali oceny depresji odnotowano podobne występowanie dolegliwości w grupie monoterapii i w grupie terapii skojarzonej.
W całej grupie badanych 16 osób z bardzo trudnym do leczenia bólem neuropatycznym w chorobie nowotworowej zastosowanie tapentadolu zmniejszyło dolegliwości bólowe mierzone w różnych skalach. Wyniki dotyczące stosowania leczenia bólu nowotworowego z komponentem neuropatycznym są podobne do wyników innych prac, gdzie również obserwuje się duży odsetek pacjentów, którzy nie stosują leku pomimo jego zalecenia [23]. Należy jednak zauważyć, że lek był stosowany w najtrudniejszej do leczenia grupie pacjentów, u których inne metody farmakoterapii były nieskuteczne. Wyniki zastosowania leczenia bólu neuropatycznego w chorobie nowotworowej innymi środkami zostały opisane w równoległych pracach.
Autorzy uważają, że tapentadol jest bardzo ciekawą i istotną alternatywą, możliwą do wykorzystania w terapii trudnego do leczenia bólu z towarzyszącymi objawami bólu neuropatycznego pochodzenia nowotworowego.

Wyniki

Tapentadol zmniejsza dolegliwości bólowe w przebiegu choroby nowotworowej, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi opioidami i lekami adiuwantowymi. Politerapia z zastosowaniem tapentadolu, leków opioidowych i leków adiuwantowych powoduje silniejsze zmniejszenie dolegliwości bólowych o charakterze neuropatycznym.

Wnioski

Tapentadol wykazuje dobrą skuteczność i bezpieczeństwo w terapii bólu nowotworowego z komponentem neuropatycznym.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Buschmann H. Tapentadol – From Morphine and Tramadol to the Discovery of Tapentadol. Chapter 12 in Analogue-based Drug Discovery III. Fischer J, Ganellin CR, Rotella DP (red). Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA 2013.
2. Leppert W, Zajączkowska R, Wordliczek i wsp. Pathophysiology and clinical characteristics of pain in most common locations in cancer patients. J Physiol Pharmacol 2016; 6: 787-799.
3. Carmona-Bayonas A, Jiménez Fonseca P, Virizuela Echaburu J. Tapentadol for Cancer Pain Management: A Narrative Review. Pain Pract 2017; 17: 1075-1088.
4. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Tapentadol w leczeniu przewlekłego bólu związanego z nowotworem. Med Paliat 2016; 8: 157-163.
5. Raffa RB. Mechanistic and functional differentiation of tapentadol and tramadol. Exp Opin Pharmacol 2012; 13: 1437-1449.
6. Leonhart MM. Deputy Administrator, Drug Enforcement Administration. “Schedules of Controlled Substances: Placement of Tapentadol Into Schedule II”. Federal Register 2009; 74: 2370-2393.
7. Tzschentke TM. Tapentadol Hydrochloride. Drugs Future 2006; 31: 1053-1065.
8. Ono H. Effect of the norepinephrine transporter (NET) inhibition on μ-opioid receptor (MOR)-induced anti-nociception in a bone cancer pain model. J Pharmacol Sci 2014; 125: 264-273.
9. Kołodziej D. Tapentadol – nowy analgetyk opioidowy. Farm Wspólcz 2015; 8: 1-9.
10. Janecki M. Tapentadol o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu bólu przewlekłego z silnym komponentem neuropatycznym u chorych na nowotwór – opis dwóch przypadków klinicznych. Med Paliat 2017; 9: 115-119.
11. Leppert W. Epidemiologia bólu neuropatycznego u chorych na nowotwory. Palliat Med Pract 2014; 8: 59-60.
12. Ciałkowska-Rysz A, Dzierżanowski T. Ból neuropatyczny u pacjenta z naciekiem nowotworowym okolicy lędźwiowo-krzyżowej – opis przypadku. Med Paliat 2012; 4: 229-231.
13. Zajączkowska R, Leppert W. Leczenie bólu neuropatycznego u chorych na nowotwory. Med Paliat Prakt 2016; 10: 14-21.
14. Wordliczek J, Zajączkowska R. Cancer Pain. Springer 2013, 47-70.
15. Ciałkowska-Rysz A, Dzierżanowski T. Zastosowanie pregabaliny w terapii bólu u pacjentów w przebiegu choroby nowotworowej – opis przypadków klinicznych. Med Paliat 2014; 6: 111-114.
16. Szczudlik A. Rozpoznanie i leczenie bólu neuropatycznego: przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Towarzystwa Neurologicznego – część pierwsza. Ból 2014; 2: 8-18.
17. Szczudlik A. Rozpoznanie i leczenie bólu neuropatycznego: przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Towarzystwa Neurologicznego – część druga. Ból 2014; 3: 8-21.
18. Dostępne na: www.nice.org.uk (dostęp: 16.02.2018).
19. Bisaga W. Porównanie przydatności wybranych skal oceny bólu neuropatycznego u pacjentów z przewlekłymi zespołami bólowymi: krótkie doniesienie. Med Paliat Prakt 2011; 5: 22-26.
20. Janecki M. Przegląd narzędzi służących do oceny bólu neuropatycznego. Med Paliat Prakt 2014; 2: 74-77.
21. Nossaman VE. Advances in Perioperative Pain Management: Use of Medications with Dual Analgesic Mechanisms, Tramadol & Tapentadol. Anesthesiol Clinics 2010; 28: 647-666.
22. Vadivelu N. Tapentadol extended release in the management of peripheral diabetic neuropathic pain. Therap Clin Risk Manag 2015; 11: 95-105.
23. Galiè E, Villani V, Terrenato I, Pace A. Tapentadol in neuropathic pain cancer patients: a prospective open label study. Neurol Sci 2017; 38: 1747-1752.