Atopowe zapalenie skóry u pacjenta dorosłego

Początek atopowego zapalenia skóry w wieku dorosłym

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest dermatozą związaną z defektem bariery naskórkowej, na której wystąpienie wpływa szereg złożonych interakcji czynników genetycznych, epigenetycznych, immunologicznych i środowiskowych [1, 2]. Choroba rozpoczyna się zwykle w okresie wczesnego dzieciństwa. Według aktualnych danych objawy pojawiają się do 1. roku życia u ponad 50% pacjentów [3]. U 40–80% chorych zmiany skórne w przebiegu AZS mają tendencję do ustępowania przed 5. rokiem życia, natomiast u 20% pacjentów objawy dermatologiczne utrzymują się w wieku dorosłym. U 1/4 dorosłych pacjentów z AZS schorzenie rozwija się de novo [3, 4], zwykle między 20. a 40. rokiem życia (adult onset) [5].
Atopowe zapalenie skóry wieku dorosłego charakteryzuje się obecnością wykwitów podostrych i przewlekłych, w obrębie zmian może występować lichenizacja [5]. Zwykle zajęte są fałdy zgięciowe, jednak obraz może być zróżnicowany. W tej grupie często obserwuje się przewlekłe zapalenie skóry rąk. Dodatkowo choroba może częściej przebiegać z zapaleniem skóry twarzy, nierzadko z towarzyszącym ciężkim zajęciem powiek (head and neck eczema, portrait dermatitis) [5]. U osób powyżej 60. roku życia AZS charakteryzuje się wyjątkowo nasiloną suchością skóry [6].
Rozpoznanie AZS de novo u dorosłego pacjenta zawsze powinno być poprzedzone szczegółowym badaniem przedmiotowym i podmiotowym, a także wykluczeniem innych dermatoz mogących imitować AZS. Wywiad należy pogłębić w kierunku mało nasilonych skórnych objawów atopii występujących w dzieciństwie, które mogły nie być prawidłowo zdiagnozowane, a także alergii pokarmowych, alergicznego nieżytu nosa i astmy, gdyż choroba rozwijająca się pozornie de novo, może być manifestacją zaostrzenia atopii istniejącej od wieku dziecięcego.

Rozpoznanie

Według konsensusu Amerykańskiej Akademii Dermatologii (zmodyfikowane kryteria Hanifina i Rajki) podstawowymi cechami, które muszą być obecne do ustalenia rozpoznania AZS, są świąd, typowa morfologia wyprysku i miejsca lokalizacji (w wieku dorosłym: powierzchnie zgięciowe; oszczędzona skóra pachwin i dołów pachowych) oraz przewlekły lub nawrotowy przebieg [7].
Cechami wspierającymi rozpoznanie są początek w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie, historia osobnicza i/lub rodzinna atopii oraz suchość skóry. Cechy mniej specyficzne, ale sugerujące rozpoznanie to m.in. zaznaczenie mieszków włosowych, lichenifikacja, zmiany oczne i okołooczodołowe, nadmierne bruzdowanie dłoni, rogowacenie mieszkowe czy biały dermografizm. Wśród czynników zaostrzających wymieniono ekstremalne temperatury, niską wilgotność, pot, detergenty i inne czynniki drażniące, wełnę/szorstkie tkaniny, zakażenia skórne lub systemowe, alergie środowiskowe i pokarmowe [7].
Diagnostyka różnicowa AZS u dorosłych jest szeroka i obejmuje inne przewlekłe dermatozy, infekcje, nowotwory złośliwe oraz infestacje pasożytnicze [6].
W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę szczególnie kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk z braku natłuszczania, liszaj prosty przewlekły (wtórny do świądu o zmiennej etiologii), łuszczycę, łojotokowe zapalenie skóry, świerzb, osutki polekowe, atopic-like dermatitis u pacjentów z zakażeniem HIV, ziarniniaka grzybiastego i zespół Sezary’ego [6].

Diagnostyka

Testy płatkowe

U dorosłych, u których wystąpiły zmiany o charakterze wyprysku, powinno się rozważyć wykonanie naskórkowych testów płatkowych w celu wykluczenia alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Testy płatkowe należy wykonać szczególnie u pacjentów z nietypową lokalizacją zmian skórnych w przebiegu AZS, nagłym pogorszeniem lub brakiem adekwatnej reakcji na leczenie, a także zawsze w przypadku towarzyszącego wyprysku rąk. Powszechnymi alergenami kontaktowymi w tej grupie chorych są składniki kosmetyków, produktów do pielęgnacji skóry, takie jak lanolina czy glikol propylenowy oraz substancje zapachowe i konserwujące, a także składniki leków do stosowania miejscowego (np. neomycyna). Obserwuje się również alergię kontaktową na glikokortykosteroidy, zwłaszcza jeśli stosowane są przewlekle [8].

Testy laboratoryjne

Zgodnie z terminologią przyjętą przez World Allergy Organization atopia charakteryzuje się obecnością swoistych dla alergenu przeciwciał IgE w surowicy [9]. Wobec tego związana z IgE postać zapalenia skóry, znana również jako zewnątrzpochodne AZS, odpowiada AZS w ścisłym jego znaczeniu. Pozostałe 20–30% chorych z fenotypem AZS, u których nie stwierdzono uczulenia związanego z IgE, klasyfikuje się jako przypadki niealergicznej postaci zapalenia skóry, znanego również jako wewnątrzpochodne AZS. Należy jednak pamiętać, że dwa opisane typy nakładają się na siebie i nie można ich uznać za odrębne jednostki chorobowe. Poza wykonaniem badania poziomu całkowitego IgE pomocne w ustaleniu rozpoznania może być stwierdzenie eozynofilii w krwi obwodowej. W celu wykluczenia atopic-like dermatitis w przebiegu zakażenia HIV celowe jest wykonanie badań wirusologicznych. Ewentualne poszerzenie panelu badań laboratoryjnych powinno być dostosowywane do wywiadu oraz cech klinicznych determinujących planowanie dalszej diagnostyki różnicowej.

Badanie histopatologiczne

Zmiany o charakterze ostrym i wysiękowym cechują się widoczną gąbczastością i śródnaskórkowym gromadzeniem płynu, co wiąże się z powstawaniem pęcherzyków. Może występować obrzęk skóry, zmienna liczba eozynofilów oraz okołonaczyniowe limfocyty [6]. W zmianach podostrych obserwuje się hiperkeratozę, akantozę i parakeratozę. W przewlekłych zmianach wyraźniejsze staje się pogrubienie naskórka. Zmiany w warstwie ziarnistej mają zmienny obraz [6]. Cechy histopatologiczne są mało specyficzne, gdyż podobny obraz może występować w innych chorobach skóry, takich jak alergiczne kontaktowe zapalenie skóry. Niemniej biopsja skóry jest istotnym badaniem diagnostycznym w przypadku pojawienia się de novo zmian skórnych u pacjentów dorosłych. Pozwala ona na wykluczenie innych schorzeń, które klinicznie przypominają AZS, takich jak ziarniniak grzybiasty. Warto pamiętać, że w wielu przypadkach do ustalenia końcowego rozpoznania może być potrzebne pobranie kilku biopsji (z poszerzeniem oceny o badanie immunohistochemiczne) oraz ścisła obserwacja chorych, szczególnie w przypadku nietypowego obrazu klinicznego.

Leczenie

Leczenie AZS opiera się na łączeniu codziennej terapii emolientowej, której celem jest przywrócenie naruszonej funkcji bariery naskórkowej, z terapią przeciwzapalną. Istotne jest jednoczesne unikanie kontaktu z alergenami i czynnikami drażniącymi [10]. W czasie nasilenia objawów choroby należy ocenić możliwość współwystępowania infekcji bakteryjnej, wirusowej lub grzybiczej i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Jeśli terapia miejscowa nie przynosi oczekiwanych rezultatów, zaleca się uwzględnienie fototerapii lub terapii systemowej [10].

Emolienty

Emolienty zawierają substancje okluzyjne, nawilżające oraz lipidowe. Preparaty emolientowe ograniczają przeznaskórkową utratę wody, przyciągają i zatrzymują wilgoć oraz uszczelniają barierę naskórkową [10, 11]. Emolienty zmniejszają objawy AZS i zapobiegają zaostrzeniom wyprysku atopowego. Dodatkowo utrzymują remisję po zastosowaniu miejscowych leków przeciwzapalnych, co prowadzi do zmniejszenia potrzeby stosowania miejscowych glikokortykosteroidów (steroid sparing effects) [12]. U osób dorosłych zaleca się regularne stosowanie emolientów 2–3 razy dziennie, w ilości co najmniej 500 g tygodniowo [10]. Powinno się zalecać preparaty emolientowe pozbawione haptenów mogących powodować alergię kontaktową (m.in. substancji zapachowych, konserwantów, lanoliny) oraz potencjalnie alergizujących białek [13]. Obecnie rekomendowane są emolienty wzbogacone o dodatkowe składniki aktywne, takie jak flawonoidy, saponiny i lizaty bakteryjne z Aquaphilus dolomiae oraz Vitreoscilla filiformis. Składniki te działają przeciwzapalnie, łagodzą świąd, ograniczają wzrost gronkowca złocistego, przywracają równowagę mikrobiomu skóry oraz wspomagają odbudowę bariery ochronnej naskórka [14].

Miejscowe inhbitory kalcyneuryny

Obecnie dostępnymi miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny są takrolimus i pimekrolimus, które działają poprzez hamowanie aktywacji limfocytów T i uwalniania cytokin prozapalnych.
Takrolimus w maści został zarejestrowany do leczenia ostrej fazy AZS, a także do terapii podtrzymującej umiarkowanych i ciężkich postaci choroby [15]. Pacjenci powyżej 16. roku życia powinni rozpocząć leczenie od stosowania takrolimusu w maści 0,1% dwa razy dziennie i kontynuować terapię do czasu uzyskania oczekiwanej poprawy. Jeżeli pozwala na to stan dermatologiczny, należy podjąć próbę zredukowania częstości stosowania preparatu (wdrożyć terapię proaktywną), nakładając maść raz dziennie przez 2 dni w tygodniu na obszar skóry zazwyczaj dotknięty zmianami [15].
Pimekrolimus w kremie o stężeniu 1% jest preferowaną opcją leczenia łagodnego AZS. Zgodnie z charakterystyką kliniczną może być stosowany jako pierwszy wybór terapeutyczny w łagodnym i umiarkowanym AZS zarówno u dorosłych, jak i dzieci, szczególnie na wrażliwych obszarach skóry [16]. Pimekrolimus zwykle wykorzystuje się w mniej nasilonych przypadkach AZS w związku z jego łagodniejszym i wolniejszym działaniem w porównaniu z takrolimusem.

Miejscowe glikokortykosteroidy

Miejscowe glikokortykosteroidy są stosowane w leczeniu AZS od ponad 50 lat i stanowią istotny element terapii. W połączeniu z emolientami zapewniają w wielu przypadkach bardzo dobre rezultaty leczenia, jednak ze względu na możliwe działania niepożądane są stosowane zwykle krótkotrwale, jedynie w przypadku zaostrzenia stanu dermatologicznego. Miejscowe glikokortykosteroidy zmniejszają również kolonizację skóry przez gronkowca złocistego. W okresach zaostrzeń zaleca się zwykle aplikację preparatów o średniej lub dużej sile działania (np. furoinian mometazonu), najlepiej przed snem, aby wykorzystać dodatkowo ich właściwości przeciwświądowe [10]. W terapii AZS ze względu na suchość skóry preferowane są preparaty w postaci maści, z wyjątkiem obszarów ze zmianami sączącymi, gdzie zaleca się stosowanie lżejszych podłoży.

Leki ogólnoustrojowe i fototerapia

W przypadku ciężkiego przebiegu AZS, gdy terapia miejscowa nie przynosi poprawy, rozważa się zastosowanie takich leków, jak cyklosporyna A, metotreksat, doustne glikokortykosteroidy (krótkotrwale), azatiopryna, mykofenolan mofetylu [10], a także leków biologicznych lub inhibitorów kinaz janusowych. W leczeniu stosuje się również fototerapię NB-UVB, 311 nm lub UVA1 [10].

Środki przeciwdrobnoustrojowe i preparaty złożone w leczeniu nadkażeń bakteryjnych

Zaostrzenia objawów AZS mogą być związane z infekcją, zwykle gronkowcową, a eradykacja przyczynia się do poprawy stanu chorego [17, 18]. Badania wykazują, że oktenidyna, chlorheksydyna, mupirocyna oraz kwas fusydowy są skuteczne w leczeniu infekcji wywołanej przez gronkowca złocistego. Dodanie podchlorynu sodu do kąpieli zmniejsza liczbę bakterii, łagodzi świąd oraz poprawia stan kliniczny pacjentów [13]. Przewlekłe stosowanie antybiotyków miejscowych nie jest zalecane ze względu na możliwość wywołania antybiotykooporności. Zastosowanie antybiotyków doustnych może być rozważane w przypadkach zaostrzeń AZS z klinicznymi objawami zakażenia bakteryjnego. Leczenie przeciwzapalne (miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny lub glikokortykosteroidami) zmniejsza kolonizację gronkowcem złocistym w AZS [10]. Warto rozważyć stosowanie preparatów złożonych, np. kwasu fusydowego z betametazonem czy hydro­kortyzonem.
Należy pamiętać, że oprócz nadkażeń bakteryjnych u chorych na AZS mogą występować zakażenia wirusowe, w tym rozsiane infekcje wirusem opryszczki pospolitej (herpes simplex virus – HSV), czyli wyprysk opryszczkowy. Charakteryzuje się on szybkim rozprzestrzenianiem się zmian o charakterze pęcherzyków i nadżerek ze strupami krwotocznymi. Mogą wystąpić objawy ogólnoustrojowe, takie jak gorączka czy powiększenie węzłów chłonnych. Istotne jest wczesne rozpoczęcie leczenia ogólnoustrojowego acyklowirem.

Program lekowy B.124

Program lekowy dotyczący leczenia ciężkiej postaci AZS (B.124) został zatwierdzony w Polsce 1 listopada 2021 r. Do programu mogą być zakwalifikowani chorzy na ciężkie AZS stosujący miejscowo emolienty i glikokortykosteroidy bez oczekiwanej skuteczności. Dodatkowo u pacjentów dorosłych konieczne jest stwierdzenie nieskuteczności cyklosporyny lub przeciwwskazań do jej stosowania albo działania niepożądanego uniemożliwiającego kontynuację leczenia. Pacjenci powinni również przedstawić dokumentację dotyczącą niepowodzenia fototerapii lub innej terapii ogólnej (np. leków przeciwhistaminowych) [19].
Ciężkość AZS jest oceniana za pomocą wskaźnika EASI (Eczema Area and Severity Index). Pacjenci uzyskujący wartość wskaźnika EASI ≥ 20 mogą być kwalifikowani do programu lekowego.
W ramach badań kwalifikacyjnych wykonywane są badania biochemiczne oraz RTG klatki piersiowej i EKG. W przypadku pacjentów kwalifikowanych do leczenia inhibitorami kinaz janusowych konieczne są badania wirusologiczne oraz test Quantiferon [19].
Aktualnie w programie lekowym dostępnych jest pięć preparatów: dupilumab (przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi α interleukiny 4), tralokinumab (przeciwciało monoklonalne wiążące się swoiście z interleukiną 13) oraz inhibitory kinaz janusowych: upadacytynib, baricytynib i abrocytynib. Cechują się one wysoką skutecznością terapeutyczną oraz dobrą tolerancją.
W ramach programu lekowego mogą być leczeni również pacjenci pediatryczni od 6. roku życia z ciężką postacią AZS stosujący emolienty i miejscowe glikokortykosteroidy, u których leczenie ogólne lub fototerapia były nieskuteczne, oraz osoby powyżej 12. roku życia spełniające warunek niepowodzenia immunosupresyjnej terapii ogólnej lub posiadania przeciwwskazań do włączenia lub kontynuacji takiej terapii [19].

Przypadek kliniczny

Pacjent, lat 40, z wywiadem zmian skórnych o morfologii wyprysku od 10 lat zlokalizowanych na powierzchniach zgięciowych kończyn górnych, dolnych oraz na tułowiu, z oszczędzeniem skóry pachwin i dołów pachowych oraz z towarzyszącym świądem i suchością skóry (ryc. 1). Ponadto widoczne były lichenifikacja, nadmierne bruzdowanie dłoni oraz biały dermografizm. Zmiany cechował przewlekły i nawrotowy przebieg. W wywiadzie chorób przewlekłych u pacjenta występował alergiczny nieżyt nosa. Pacjent zgłaszał zaostrzenie zmian skórnych po spoceniu się oraz po ekspozycji na czynniki drażniące. W badaniach dodatkowych stwierdzono podwyższone całkowite IgE oraz eozynofilię. W naskórkowych testach płatkowych nie wykazano alergii kontaktowej. W badaniu histopatologicznym wykazano cechy przewlekłego wyprysku, mogącego odpowiadać AZS. Rozpoznano atopowe zapalenie skóry typu adult onset. W leczeniu stosowano emolienty, miejscowe glikokortykosteroidy, inhibitory kalcyneuryny oraz leki przeciwhistaminowe. Ponadto przeprowadzono leczenie cyklosporyną w dawce 3,5 mg/kg m.c. przez 5 miesięcy, bez wystarczającej skuteczności. Wobec utrzymującego się wskaźnika EASI ≥ 20 pomimo leczenia cyklosporyną pacjent został zakwalifikowany do leczenia w programie lekowym B.124 preparatem dupilumabu. Uzyskano istotną poprawą stanu dermatologicznego przy dobrej tolerancji terapii.

Rokowanie

Atopowe zapalenie skóry wieku dorosłego to schorzenie charakteryzujące się przewlekłym i nawracającym przebiegiem, stanowiące wyzwanie zarówno diagnostyczne, jak i terapeutyczne. Podstawą skutecznego leczenia pozostają emolienty oraz miejscowa terapia przeciwzapalna, które mają na celu łagodzenie objawów. Nowoczesne metody leczenia systemowego, włączając w to terapie biologiczne i immunomodulujące, otwierają nowe perspektywy, pozwalając na istotną poprawę stanu dermatologicznego i zmniejszenie ryzyka nawrotów. W rezultacie terapia AZS staje się bardziej efektywna, przynosząc pacjentom znaczną poprawę jakości życia.

Piśmiennictwo