Attempted conservative treatment in endometrial carcinoma

Wstęp
Rak endometrium jest czwartym pod względem częstości nowotworów złośliwych u kobiet. Występuje najczęściej w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym, chociaż w ostatnich latach obserwuje się również wzrost zachorowań wśród młodych kobiet. Wskaźnik zachorowalności na raka błony śluzowej macicy jest 10-krotnie wyższy w Europie i USA aniżeli w regionach Azji i Afryki [1]. Czynnikami ryzyka rozwoju tego nowotworu są wczesny wiek pierwszej miesiączki, niepłodność, późny wiek menopauzy, otyłość, zaburzenia cyklów miesiączkowych, długotrwała ekspozycja na egzogenne estrogeny [2, 3]. Istnieją 2 typy raka gruczołowego – typ 0, łagodniejszy, stanowiący 80% przypadków, który rozwija się z rozrostowo zmienionego nabłonka endometrium [4, 5], oraz typ I – nieendometrioidalny, wywodzący się z endometrium atroficznego [5]. Gruczolakoraki powstałe z rozrostu endometrium są estrogenozależne i często towarzyszą im zaburzenia metaboliczne lipidów oraz brak owulacji i niepłodność. Typ 0 raka gruczołowego endometrium jest związany z mutacjami w protoonkogenie ras i genie supresorowym dla guzów PTEN (ang. phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten), natomiast w rakach nieendometrioidalnych występują mutacje w obrębie genu supresorowego dla genów p53 [6, 7]. Hormony regulują procesy proliferacji, różnicowania i apoptozy komórek. Wzrost współczynnika proliferacji zwiększa ryzyko powstawania mutacji i nowotworzenia [8, 9]. Inspiracją do podjęcia badań nad zachowawczym sposobem leczenia raka błony śluzowej macicy była retrospektywna ocena wyników badań histopatologicznych wyskrobin z jamy macicy z wynikami histopatologicznymi skrawków pooperacyjnych macicy, która wykazała zgodność tylko w 15%. Natomiast u 85% kobiet, mimo wielokrotnych badań histopatologicznych pooperacyjnych skrawków macicy, ocena była ujemna, co może sugerować, że pierwotna zmiana nowotworowa została całkowicie usunięta w czasie wstępnej abrazji jamy macicy.
Cel pracy
Ocena skuteczności sekwencyjnego leczenia hormonalnego zaburzeń cyklów miesiączkowych u młodych kobiet chorych na pierwotnego raka błony śluzowej macicy, na podstawie monitorowania stężeń hormonów płciowych i badań histopatologicznych frakcjonowanych wyskrobin błony śluzowej macicy.
Materiał i metody
Badaniem objęto 5 młodych kobiet w wieku 24–38 lat (średnia wieku 30,8±4,2 roku), szczupłych, o wskaźniku masy ciała 23,2±1,4, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, z nieregularnymi cyklami miesiączkowymi, które uskarżały się na występowanie 3–5 lat nieprawidłowych krwawień między cyklami miesiączkowymi oraz niepłodność pierwotną. Po wstępnym badaniu klinicznym i pobraniu krwi do badań hormonalnych, wykonaniu badań ultrasonograficznych aparatem Siemens-Adara z głowicą 7 mHz, w celu oceny grubości błony śluzowej macicy w wymiarze przednio-tylnym i podłużnym oraz określeniu wielkości macicy i jajników w wymiarze podłużnym, szerokości, grubości i masy przystąpiono w pierwszym dniu wystąpienia nieprawidłowych krwawień do wyłyżeczkowania szyjki i jamy macicy w znieczuleniu ogólnym. Badania biochemiczne w celu oznaczenia stężeń hormonów płciowych w surowicy: estronu (E1), estradiolu (E2), progesteronu (P), prolaktyny (PRL) i stężenie prolaktyny po teście z metoklopramidem (PRL/MCP) przeprowadzano metodą immunoenzymatyczną zestawami firmy IBL. W celu odtworzenia zaburzonych cyklów miesiączkowych zastosowano w 22-dniowych cyklach terapeutycznych estriol ze względu na niski wskaźnik estriolowo-estrogenowy w moczu wynoszący 6,1±1,3 w porównaniu z wartościami pracownianymi wynoszącymi 1,2–1,4 w cyklach miesiączkowych prawidłowych. Estriol podawano dopochwowo w globulkach, w dawce 0,03 mg/dobę firmy Kade, progesteron w tabletkach podjęzykowo, firmy Polfa w dawce 50 mg/dobę przez 12 dni w drugiej fazie cyklu, z przerwami 7 dni w celu wystąpienia krwawienia z odstawienia. Ponadto metodą ciągłą stosowano doustnie preparaty bromokryptyny firmy Polfa w dawce 50 mg/dobę i metforminę doustnie w tabletkach firmy Polfa w dawce 1000 mg/dobę. Okres leczenia farmakologicznego był uzależniony od wyników kontrolnych badań histopatologicznych biopsji frakcjonowanych śluzówki macicy, cykli miesiączkowych i stężeń hormonów płciowych. Badania kontrolne w pierwszym roku obserwacji były przeprowadzane początkowo co 3 mies., a następnie co 6 mies. W czasie sekwencyjnej hormonoterapii frakcjonowany materiał biopsyjny pobierano 2 dni przed spodziewaną menstruacją, oznaczając materiał uzyskany z szyjki macicy numerem 1, z cieśni macicy numerem 2. Natomiast z biopsji frakcyjnej z prawego rogu macicy oznaczono numerem 3A, a z lewego 3B. Wyskrobiny frakcyjne z przedniej ściany macicy oznaczono numerem 4A, a z tylnej 4B. Występowanie komórek nowotworowych w materiale biopsyjnym oznaczonym numerem 1, 2 przemawia za lokalizacją nowotworu w szyjce macicy, natomiast w próbkach oznaczonych numerami 3A, 3B oraz 4A i 4B przemawia za nowotworem trzonu macicy. Oceny badań histopatologicznych wyskrobin z kanału szyjki i jamy macicy były przeprowadzane w Zakładzie Patomorfologii i Genetyki Pomorskiej Akademii Medycznej. Obliczeń statystycznych dokonano za pomocą pakietu statystycznego Statistica PL, wersja 5 firmy StatSoft (USA). Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie nr BN-001/71/00.
Wyniki
Wyniki badań biochemicznych przedstawiono w tab. 1. Wstępne badania ultrasonograficzne narządu rodnego wykazały powiększenie długości trzonu macicy 8,5±1,4 cm, wzrost grubości błony śluzowej macicy u 3 kobiet 12,1±1,8 mm, natomiast u 2 kobiet 16,2±2,4 mm oraz nieregularne przebiegi granicy błony śluzowej macicy. Wymiary jajników obustronnie wykazywały w zakresie długości 4±0,6 cm, szerokości 1,9±0,3 cm, grubości 0,95±0,3 cm oraz masie 6,5±1,1. Wstępne badania histopatologiczne z wyskrobin błony śluzowej macicy u 5 kobiet wykazały przerost gruczołowy błony śluzowej macicy z komórkami wysoko dojrzałego i zróżnicowanego gruczolakoraka (ryc. 1.). Kontrolne badania histopatologiczne z wyskrobin frakcjonowanych z kanału szyjki i jamy macicy przeprowadzone po 3 mies. leczenia hormonalnego wykazały w wyskrobinach z tylnej ściany jamy macicy jedynie kilka cewek rakowych z niewielką ilością podścieliska (ryc. 2.). Natomiast po 6-miesięcznym leczeniu i w toku 2-letniej obserwacji w badaniach histopatologicznych frakcjonowanych wyskrobin wykazywano prawidłową błonę śluzową macicy bez utkania nowotworowego (ryc. 3.). Cykle miesiączkowe u objętych badaniem po 6 mies. leczenia były 28-dniowe, regularne i dwufazowe. Ocenę stężeń w fazie lutealnej gonadotropin, estronów, progesteronu i prolaktyny u młodych kobiet chorych na raka błony śluzowej macicy przedstawiono w tab. 1. Wynika z niej, że u leczonych hormonalnie, stężenia FSH i LH w badaniu wstępnym były małe i wykazywały tendencje wzrostowe w czasie obserwacji, ze znamiennością (p<0,001) dopiero po 6 mies. leczenia. Stężenia testosteronu całkowitego po 12 mies. leczenia uległy znamiennemu zmniejszeniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p<0,01). Również stężenia prolaktyny podstawowej i po teście z metoklopramidem uległy znamiennemu zmniejszeniu po 3 mies. leczenia (p<0,05), uzyskując prawidłowe stężenie po 12 mies. obserwacji. Natomiast stężenia estronu (p<0,001), estradiolu (p<0,001) i progesteronu po 6 mies. stosowania leczenia (p<0,001) były znamiennie większe w porównaniu z wartościami wstępnymi. W 15-letniej obserwacji kobiet objętych badaniami stan ich zdrowia był dobry, 4 zaszły w ciążę – cykl ciążowy i poród przebiegały prawidłowo. Jedna kobieta w okresie pomenopauzalnym, stosuje niskodawkową, przezskórną terapię hormonalną.
Omówienie wyników
Z analizy wstępnych badań biochemicznych z zakresu stężeń hormonów wynika, że u kobiet chorych na raka błony śluzowej macicy występuje hiperprolaktynemia, hiperandrogenemia, względny hiperestrogenizm z powodu małych stężeń progesteronu oraz hipogonadotropizm. Duże stężenia testosteronu i prolaktyny zaburzają przebieg cyklu miesiączkowego i syntezę progesteronu będącego czynnikiem ochronnym dla endometrium [8]. Niski wskaźnik estriolowo-estrogenowy wynoszący w badaniach wstępnych 6,1±1,3 u kobiet z rakiem endometrium w porównaniu z wartościami pracownianymi wynoszącymi 1,2–1,4 w cyklach miesiączkowych prawidłowych, związany jest z zaburzeniami metabolizmu estrogenów z powodu obniżenia aktywności hydroksylazy 17--estradiolu, enzymu konwertującego estradiol do estronu oraz estronu i estradiolu do estriolu. Również obniżenie aktywności sulfotransferazy estrogenowej, enzymu katalizującego estryfikację estrogenów, która w cyklach jednofazowych jest niska, co zaburza proces sprzęgania estrogenów z kwasem glikuronowym wydalanych z moczem. Zastosowanie u kobiet z rakiem endometrium i względnym hiperestrogenizmem estriolu jako antyestrogenu hamuje proliferacyjne działanie estronu i progesteronu na błonę śluzową macicy. Estriol i estradiol zwiększają liczbę receptorów progesteronowych w komórkach nowotworowych oraz ich wrażliwości na progestageny [10]. Progestageny zwiększają konwersję estronu i estradiolu do estriolu oraz hamują syntezę DNA i RNA. Ponadto w pierwszym etapie atypii komórkowej wywierają wpływ na dojrzewanie komórek błony śluzowej macicy oraz podejmowanie przez komórki czynności wydzielniczej [11–13]. Prolaktyna jest hormonem mammotropowym i laktotropowym, wpływającym na występowanie cykli jednofazowych i niepłodności. Duże stężenie prolaktyny jawnej w badaniu wstępnym, jak i po 6 mies. leczenia skojarzonego, stanowiło wskazanie do stosowania wstawek terapeutycznych z bromokryptyny do 18. mies. okresu obserwacyjnego. Prolaktyna hamuje wydzielanie GnRh, FSH i LH, zaburza rozwój błony śluzowej macicy i normalizację stężeń hormonów oraz wystąpienia regularnych cykli dwufazowych [14, 15]. Zastosowanie metforminy u chorych na raka błony śluzowej macicy spowodowało normalizację zaburzeń metabolicznych i hormonalnych, zmniejszenie stężeń testosteronu całkowitego i prolaktyny oraz występowanie cykli owulacyjnych. Uzyskane wyniki pozwalają dokonać zmiany w dotychczasowym, konwencjonalnym leczeniu operacyjnym na postępowanie zachowawcze raka macicy. Wskazania do zachowawczego leczenia raka endometrium powinno być ustalone na podstawie wyników badań histopatologicznych materiału biopsyjnego z kanału szyjki i błony śluzowej jamy macicy. Zastosowane skojarzone leczenie farmakologiczne w raku endometrium typu 0 wywarło korzystny wpływ na efekty badań histopatologicznych raka endometrium, które wg Freunda od 1878 r. do dziś było wskazaniem do radykalnego zabiegu usunięcia macicy z przydatkami. Zabieg radykalny jest nieodwracalnym okaleczeniem kobiet, pozbawia je zdolności rodzenia, prowadzi również do rozwoju wielu niekorzystnych zjawisk psychologicznych, socjospołecznych i biologicznych.
Wnioski:
1. U młodych kobiet rak stopnia 0 może być wskazaniem do leczenia farmakologicznego. 2. Leczenie farmakologiczne powinno być monitorowane za pomocą oznaczania stężeń hormonów płciowych i badań histopatologicznych frakcjonowanych wyskrobin błony śluzowej macicy co 6 mies. przez 2 lata.
Podziękowanie
Autor pracy składa podziękowanie prof. Wenancjuszowi Domagale, kierownikowi Zakładu Patomorfologii i Genetyki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie za wykonanie badań histopatologicznych.
Piśmiennictwo
1. Pisani P, Parkin DM, Munoz N, Ferlay J. Cancer and infection: estimates of the attributable fraction in 1990. Cancer Epidemiol Biomarkers 1997; 6: 387-400. 2. Bergström A, Pisani P, Tenet V, Wolk A, Adami HO. Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer 2001; 91: 421-30. 3. Hill HA, Austin H. Nutrition and endometrial cancer. Cancer Causes Control 1996; 7: 19-32. 4. Emons G, Fleckenstein G, Hinney B, Huschmand A, Heyl W. Hormonal interactions in endometrial cancer. Endocr Relat Cancer 2000; 7: 227-42. 5. Sherman ME. Theories of endometrial carcinogenesis a multidisciplinary approach. Mod Pathol 2000; 13: 295-8. 6. Bonfitto VL, de Angelo Andrade LA. p53, estrogen and progesterone receptors in diagnostic curettage for endometrial adenocarcinoma and their correlation with morphological data and disease stage at hysterectomy. Sao Paulo Med J 2003; 121: 169-72. 7. Dahmoun M, Bäckström T, Boman K, Cajander S. Apoptosis, proliferation, and hormone receptors in endometrial carcinoma: results depending on methods of analysis. Int J Oncol 2003; 22: 115-22. 8. Mutter GL, Baak JP, Fitzgerald JT, et al. Global expression changes of constitutive and hormonally regulated genes during endometrial neoplastic transformation. Gynecol Oncol 2001; 83: 177-85. 9. Cerezo L, Cárdenes H, Michael H. Molecular alterations in the pathogenesis of endometrial adenocarcinoma. Clin Transl Oncol 2006; 8: 231-41. 10. Iida K, Imai A, Tamaya T. Estriol binding in uterine corpus cancer and normal uterine tissues. Gen Pharmacol 1991; 22: 491-3. 11. Randall TC, Kurman RJ. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol 1997; 90: 434-40. 12. Kauppila A. Progestin therapy of endometrial, breast and ovarian carcinoma. A review of clinical observations. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 63: 441-50. 13. de Araújo NL Jr, Athanazio DA. Hormone replacement therapy and endometrial cancer. Cad Saude Publica 2004; 23: 2613-22. 14. Doren M. Hormanal replacement regimens and bleeding. Maturitas 2000; 34: 17-23. 15. Kauppila A, Isotalo H, Kirkinen P, Mäkilä UM, Orava M, Vihko R. Metoclopramide-induced hyperprolactinaemia: effects on corpus luteum function, endometrial steroid receptor concentrations and 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity. Clin Endocrinol 1994; 26: 145-54.
Adres do korespondencji
prof. dr hab. med. Stanisław Stanosz Pracownia Menopauzy i Andropauzy Pomorska Akademia Medyczna ul. Unii Lubelskiej 1 71-256 Szczecin e-mail: magnum@med.pam.szczecin.pl