Atypical erythematous lesions in the course of biological therapy of generalized pustular psoriasis

Wprowadzenie

Łuszczyca krostkowa jest rzadką odmianą łuszczycy [1, 2]. Wyróżnia się kilka postaci klinicznych: ograniczoną dłoni i stóp Königsbeck-Barber, ograniczoną akralną (acrodermatitis continua suppurativa Hallopeau), rozsianą (psoriasis vulgaris cum pustulatione), uogólnioną von Zumbusch (ostrą, erytrodermiczną) z jej atypowymi formami, tj. odmianą obrączkowatą z komponentem krostkowym lub bez niego (ang. erythema anulare centrifugum-like psoriasis with or without pustulation – EACP) [2, 3]. Najcięższa postać łuszczycy krostkowej – psoriasis generalisata von Zumbusch – często przebiega z objawami ogólnoustrojowymi, m.in.: hipokalcemią, gorączką, leukocytozą, hipertransaminazemią i hiperbilirubinemią, spowodowanymi przez neutrofilowe zapalenie dróg żółciowych, bóle stawów i zły stan ogólny chorego [1, 2], a niewłaściwie leczona może być przyczyną zgonu [1].

Terapia biologiczna inhibitorami czynnika martwicy nowotworów  (ang. tumour necrosis factor  – TNF-), takimi jak adalimumab, etanercept i infliksymab, a także ustekinumabem stanowi alternatywę dla pacjentów z najcięższą postacią łuszczycy zwykłej [2, 4–10]. Obecnie żaden z preparatów biologicznych nie ma rejestracji do leczenia łuszczycy krostkowej. Znane są jednak doniesienia o skuteczności terapii infliksymabem, adalimumabem oraz ustekinumabem w uogólnionej odmianie tej postaci łuszczycy [5–10].

Cel pracy

Celem pracy było przedstawienie dwóch przypadków wystąpienia nietypowych zmian rumieniowych u pacjentów z remisją uogólnionej łuszczycy krostkowej uzyskaną w trakcie terapii lekiem biologicznym, odpowiednio infliksymabem i ustekinumabem.

Opisy przypadków

Przypadek 1.



Mężczyzna 27-letni z łuszczycą krostkową od

8. tygodnia życia. Od 11. roku życia występowały u niego nawroty uogólnionej łuszczycy krostkowej w odstępach kilkumiesięcznych z towarzyszącymi bólami stawów (rąk, stóp, kolanowych) i gorączką. Pacjenta leczono przez wiele lat retinoidami (tretynoina w dawce 10 mg/dobę, acytretyna w dawce

25 mg/dobę). Nie stosowano metody RePUVA z powodu zaostrzania się zmian skórnych pod wpływem promieniowania słonecznego. W 2004 roku zastosowano metotreksat (25 mg/tydzień), jednak po jednorazowej dawce lek odstawiono z powodu wystąpienia hipertransaminazemii. Następnie stosowano cyklosporynę A (3 mg/kg m.c./dobę) z umiarkowaną skutecznością terapeutyczną. W związku z brakiem kontroli wysiewów łuszczycy po 8 miesiącach monoterapii do cyklosporyny A dołączono metotreksat (7,5 mg/tydzień). W październiku 2005 roku wobec wystąpienia kolejnej erytrodermii z towarzyszącą gorączką i bólami stawów, po wykluczeniu przeciwwskazań, włączono do leczenia infliksymab (3 mg/kg m.c.) z cyklosporyną A (100 mg/dobę). Uzyskano całkowitą remisję

zmian skórnych i ustąpienie bólów stawów. Leczenie biologiczne przerwano po 18 miesiącach z powodu braku możliwości jego finansowania i kontynuowano terapię cyklosporyną A (3–5 mg/kg m.c./ dobę). Po 11 miesiącach nastąpił nawrót erytrodermii. Dodatkowo wdrożono acytretynę (początkowo w dawce dobowej 50 mg, a następnie 25 mg). Uzyskano dość dobry efekt terapeutyczny, utrzymywały się zmiany o małym nasileniu. Po 5 miesiącach leczenia skojarzonego (acytretyną i cyklosporyną A), w maju 2008 roku ponownie wystąpiło zaostrzenie zmian skórnych, gorączka i nasilone dolegliwości stawowe. Zmodyfikowano terapię skojarzoną – wdrożono infliksymab (3 mg/kg m.c.) z acytretyną (początkowo w dawce 25 mg/dobę, a następnie 25 mg co drugi dzień). Uzyskano całkowitą remisję zmian łuszczycowych i ustąpienie objawów zapalenia stawów. Ze względu na plany prokreacyjne pacjenta acytretynę zastąpiono następnie cyklosporyną A (100 mg/dobę).

W marcu 2011 roku stwierdzono obecność rozległych zmian rumieniowych z niewielkim złuszczaniem na obrzeżu, zlokalizowanych na odsiebnych częściach kończyn górnych, kończyn dolnych i pośladkach (ryc. 1.). Badanie histopatologiczne wykazało niewielkiego stopnia akantozę, cienką warstwę rogową, a w skórze właściwej powierzchowny okołonaczyniowy naciek zapalny z komórek jednojądrowych o niewielkim nasileniu, z ogniskowo wynaczynionymi erytrocytami (ryc. 2.). Wyniki badań laboratoryjnych były prawidłowe. W związku z towarzyszącym bólem gardła wykonano wymazy z jamy nosowej i gardła. W badaniu bakteriologicznym wykazano obecność Staphylococcus aureus MRSA oraz Acinetobacter baumani. Na podstawie obrazu klinicznego, wyniku badania histopatologicznego oraz wyników badań dodatkowych rozpoznano zmiany przypominające rumień wielopostaciowy (ang. erythema multiforme-like lesions), typ dermalny.

Zgodnie z wynikiem antybiogramu zastosowano doustne leczenie ciprofloksacyną i uzyskano po 2 tygodniach całkowite ustąpienie zmian skórnych z pozostawieniem przebarwień pozapalnych. Kontynuowano dotychczasowe leczenie skojarzone infliksymabem i cyklosporyną A.



Przypadek 2.



Mężczyzna 42-letni z łuszczycą krostkową od

6. roku życia i przebytą gruźlicą płuc w wywiadzie. Od 28. roku życia u pacjenta występowały nawroty uogólnionej łuszczycy krostkowej. Przez wiele lat był leczony na Oddziale Dermatologicznym Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Kielcach oraz na Oddziale Dermatologicznym ZOZ w Końskich, następnie został skierowany do Kliniki Dermatologii CSK MSWiA w ramach współpracy między ośrodkami. Początkowo pacjenta leczono ogólnie acytretyną (w dawce 25–20 mg/dobę) w monoterapii przez

8 miesięcy oraz metodą RePUVA przez 3 miesiące. W badaniach kontrolnych stwierdzono hipertriglicerydemię i hipertransaminazemię. Nie uzyskano kontroli wysiewów łuszczycy krostkowej. Leczenie zmodyfikowano, wdrażając metotreksat (w dawce 20–25 mg/tydzień). Po 3-miesięcznej, nieskutecznej terapii lek zastąpiono cyklosporyną A (w dawce

3–4,3 mg/kg m.c./dobę) i uzyskano niewielką poprawę zmian skórnych. W listopadzie 2009 roku zmiany obejmowały 40% powierzchni ciała. Po wykluczeniu wszystkich przeciwwskazań do terapii biologicznej zastosowano leczenie skojarzone – infliksymab (3 mg/kg m.c.) z metotreksatem (początkowo 10 mg/tydzień, a następnie 20 mg/tydzień). Po 6 tygodniach terapii uzyskano ograniczenie zmian skórnych do około 10% powierzchni ciała. Od 12. tygodnia leczenia stwierdzono nawrót łuszczycy krostkowej. Pomimo modyfikacji terapii skojarzonej (zastąpienia metotreksatu cyklosporyną A w dawce

3 g/kg m.c./dobę) zmiany skórne obejmowały 34% powierzchni ciała. W marcu 2010 roku, po ponownym wykluczeniu przeciwwskazań do leczenia biologicznego, zmieniono wcześniejsze leczenie na ustekinumab (45 mg). Po 12 tygodniach terapii, gdy zmiany skórne obejmowały około 20% powierzchni ciała, dołączono cyklosporynę A (w dawce 3 mg/ kg m.c./dobę) i kontynuowano leczenie ustekinumabem, ale w skróconych interwałach – co 8 tygodni. W 16. tygodniu terapii ustekinumabem uzyskano niemal całkowite ustąpienie łuszczycy krostkowej.

W 32. tygodniu leczenia ustekinumabem i cyklosporyną A zaobserwowano liczne zmiany rumieniowo-obrzękowe o układzie „tarczy strzelniczej” i obrączkowatym ze złuszczaniem w części centralnej, zlokalizowane na pośladkach, brzuchu i kończynach dolnych (ryc. 3.) z towarzyszącymi bólami stawów rąk i stawów kolanowych. W badaniu histopatologicznym stwierdzono naskórek z ortokeratotyczną warstwą rogową, cechami zwyrodnienia wodniczkowego warstwy podstawnej i ogniskową spongiozą w dolnych warstwach, bez cech nekrozy. W skórze właściwej obecny był powierzchowny

okołonaczyniowy i rozproszony naciek zapalny o mieszanym charakterze. Występowały pojedyncze brodawki skóry właściwej z cechami obrzęku podścieliska. Ogniskowo widoczne były wynaczynione erytrocyty (ryc. 4.).

Rozpoznano łuszczycę krostkową podostrą typu obrączkowatego bez zmian krostkowych (EACP). Zwiększono dawkę cyklosporyny A o 50 mg/dobę (do 3,6 mg/kg m.c./dobę) i uzyskano ustąpienie zmian skórnych oraz objawów zapalenia stawów.

Omówienie

Uogólniona łuszczyca krostkowa ma zazwyczaj ciężki i nawroty przebieg. Często jest indukowana przez silny stres, infekcję (szczególnie paciorkowcową) lub nagłe przerwanie glikokortykosteroidoterapii miejscowej lub ogólnej [1, 2, 11]. W przypadku nieskuteczności leczenia systemowego leki biologiczne mogą w tej postaci łuszczycy stanowić alternatywną opcję terapeutyczną [4–10]. W kilku ostatnich latach opublikowano wiele doniesień wskazujących na paradoksalny efekt terapii biologicznej, polegający na ujawnianiu się łuszczycy

de novo lub na zaostrzaniu się zmian łuszczycowych (łuszczycy plackowatej, łuszczycy krostkowej dłoni i podeszew) lub krostkowicy dłoni i stóp (pustulosis palmoplataris) [12–16]. Większość z tych prac dotyczy pacjentów leczonych inhibitorami TNF- (infliksymabem, etanerceptem lub adalimumabem) z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa lub choroby Leśniowskiego-Crohna [12–16]. Warto podkreślić, że w przypadkach pierwotnego ujawnienia się zmian łuszczycowych całkowita rezolucja występowała dopiero po odstawieniu leku lub zmianie na inny niż inhibitor TNF- lek biologiczny. Wśród opisywanych zmian obserwowano też przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) [17]. Decydującą rolę w różnicowaniu uogólnionej łuszczycy krostkowej i AGEP odgrywało wówczas badanie histopatologiczne. Znane są dwa doniesienia z 2011 roku o nasileniu łuszczycy plackowatej lub wystąpieniu zmian krostkowych w przebiegu leczenia łuszczycy zwykłej ustekinumabem [18, 19].

Zmiany rumieniowe obserwowane u pacjentów w trakcie terapii biologicznej mogą mieć etiologię polekową (charakterystyczną dla danej grupy farmakologicznej lub niezwiązaną z konkretnym lekiem), autoimmunizacyjną, infekcyjną lub mieszaną. Zgodnie z dotychczasowymi publikacjami zmianami rumieniowymi polekowymi, ale niezwiązanymi ściśle z grupą preparatów biologicznych, mogą być: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczna nekroliza naskórka [20, 21]. Do zmian z pogranicza, związanych z grupą leków biologicznych, ale równocześnie o podłożu autoimmunizacyjnym, należy zaliczyć łuszczycę plackowatą i łuszczycę krostkową dłoni i stóp powstałą de novo [12–18] oraz toczeń rumieniowaty i zapalenie skórno--mięśniowe [22, 23]. Do chorób o etiologii zarówno infekcyjnej, jak i autoimmunizacyjnej mogą należeć: zapalenie naczyń czy krostkowica dłoni i stóp

[11, 23]. Opisano również przypadek wyindukowania rumienia wielopostaciowego przez wirus opryszczki u pacjenta w trakcie leczenia biologicznego. Tego przypadku nie można bezpośrednio powiązać z wpływem leku (jedynie pośrednio poprzez jego efekt immunosupresyjny) [24].

Przedstawiony powyżej przypadek pierwszego pacjenta może być przykładem zmian rumieniowych o charakterze erythema multiforme-like, związanych z infekcją (Staphylococcus aureus MRSA i Acinetobacter baumani). Charakter zmian i obraz histopatologiczny nie wykluczają polekowego podostrego skórnego tocznia rumieniowatego [25], jednak przeciw temu rozpoznaniu przemawia ujemny wynik badania w kierunku przeciwciał przeciwjądrowych oraz ustąpienie zmian po antybiotykoterapii mimo kontynuacji leczenia biologicznego. Podejrzenie wystąpienia poronnych zmian łuszczycowych, w związku z infekcją, podczas intensywnej immunosupresji wyklucza wynik badania histopatologicznego.

W drugim przypadku rozpoznano łuszczycę krostkową podostrą typu obrączkowatego, bez zmian krostkowych (EACP). Ten rodzaj zmiany jest podtypem uogólnionej łuszczycy krostkowej, który objawia się zmianami rumieniowymi z nasilonym złuszczaniem, jednak bez krostek w aktywnym okresie choroby. Reakcja taka wskazywała na niepełny efekt stosowanego leczenia i potrzebę jego modyfikacji. Ustąpienie zmian skórnych nastąpiło po niewielkim zwiększeniu dobowej dawki cyklosporyny A. Według autorów jest to pierwszy opisany przypadek EACP u pacjenta leczonego immunosupresyjnym lekiem biologicznym.

W podsumowaniu należy zaznaczyć, że u pacjentów otrzymujących immunosupresyjne leki biologiczne możliwe jest wystąpienie zmian rumieniowych o bardzo różnej etiologii, w tym zmian polekowych. U każdego chorego niezbędna jest kompleksowa diagnostyka, obejmująca badanie histopatologiczne, podstawowe badania laboratoryjne, badanie w kierunku przeciwciał przeciwjądrowych oraz wykluczenie ognisk infekcji. Przedstawione przypadki wskazują, że nie zawsze wystąpienie rozległych rumieniowych zmian skórnych stanowi wskazanie do przerwania leczenia biologicznego.

Piśmiennictwo

 1. Borges-Costa J., Silva R., Gonçalves L., Filipe P., de Almeida LS., Gomes M.M.: Clinical and laboratory

features in acute generalized pustular psoriasis: a retrospective study of 34 patients. Am J Clin Dermatol 2011, 12, 271-276.

 2. Wolska H. Langner A.: Obraz kliniczny i przebieg łuszczycy. [w:] Łuszczyca. H. Wolska, A. Langner (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2006, 25-52.

 3. Braun-Falco O., Berthold D., Ruzicka T.: Psoriasis pustulosa generalisata – classification, clinical aspects and therapy. Review and experiences with 18 patients. Hautarzt 1987, 38, 509-520.

 4. Szepietowski J., Adamski Z., Chodorowska G., Gliński W., Kaszuba A., Placek W. i inni: Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego dotyczące stosowania leków biologicznych w łuszczycy zwyczajnej i stawowej (łuszczycowym zapaleniu stawów). Przegl Dermatol 2010, 97, 1-13.

 5. Chandran N.S., Chong W.S.: A dramatic response to a single dose of infliximab as rescue therapy in acute generalized pustular psoriasis of von Zumbusch associated with a neutrophilic cholangitis. Australas J Dermatol 2010, 51, 29-31.

 6. Trent J.T., Kerdel F.A.: Successful treatment of von Zumbusch pustular psoriasis with infliximab. J Cutan Med Surg 2004, 8, 224-228.

 7. Callen J.P., Jackson J.H.: Adalimumab effectively controlled recalcitrant generalized pustular psoriasis in an adolescent. J Dermatol Treat 2005, 16, 350-352.

 8. Alvarez A.C., Rodríguez-Nevado I., De Argila D., Peral Rubio F., Rovira I., Torrelo A. i inni: Recalcitrant pustular psoriasis successfully treated with adalimumab. Pediatr Dermatol 2011, 28, 195-197.

 9. Benoit S., Toksoy A., Bröcker E.B., Gillitzer R., Goebeler M.: Treatment of recalcitrant pustular psoriasis with infliximab: effective reduction of chemokine expression.

Br J Dermatol 2004, 150, 1009-1012.

10. Daudén E., Santiago-et-Sánchez-Mateos D., Sotomayor-López E., García-Díez A.: Ustekinumab: effective in a patient with severe recalcitrant generalized pustular psoriasis. Br J Dermatol 2010, 163, 1346-1347.

11. Cassandra M., Conte E., Cortez B.: Childhood pustular psoriasis elicited by the streptococcal antigen: a case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 2003, 20,

506-510.

12. Dutz J.P.: Tumor necrosis factor alpha inhibition and palmoplantar pustulosis: Janus-faced therapy? J Rheumatol 2007, 34, 247-249.

13. Cohen J.D., Bournerias I., Buffard V., Paufler A., Chevalier X., Bagot M. i inni: Psoriasis induced by tumor necrosis factor-alpha antagonist therapy: a case series. J Rheumatol 2007, 34, 380-385.

14. Ko J.M., Gottlieb A.B., Kerbleski J.F.: Induction and exacerbation of psoriasis with TNF-βlockade therapy: a review and analysis of 127 cases. J Dermatolog Treat 2009, 20,

100-108.

15. Collamer A.N., Battafarano D.F.: Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum 2010, 40, 233-240.

16. Wollina U., Hansel G., Koch A., Schönlebe J., Köstler E., Haroske G.: Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am

J Clin Dermatol 2008, 9, 1-14.

17. Kardaun S.H., Kuiper H., Fidler V., Jonkman M.F.: The histopathological spectrum of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) and its differentiation from

generalized pustular psoriasis. J Cutan Pathol 2010, 37, 1220-1229.

18. Wenk K.S., Claros J.M., Ehrlich A.: Flare of pustular psoriasis after initiating ustekinumab therapy. J Dermatolog Treat 2011 (ahead of print).

19. Gregoriou S., Kazakos C., Christofidou E., Kontochristopoulos G., Vakis G., Rigopoulos D.: Pustular psoriasis development after initial ustekinumab administration in chronic plaque psoriasis. Eur J Dermatol 2011, 21, 104-105.

20. Ahdout J., Haley J.C., Chiu M.W.: Erythema multiforme during anti-tumor necrosis factor treatment for plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2010, 62, 874-879.

21. Borrás-Blasco J., Navarro-Ruiz A., Borrás C., Casterá E.: Adverse cutaneous reactions induced by TNF-αlpha antagonist therapy. South Med J 2009, 102, 1133-1140.

22. Wetter D.A., Davis M.D.: Lupus-like syndrome attributable to anti-tumor necrosis factor alpha therapy in 14 patients during an 8-year period at Mayo Clinic. Mayo Clin Proc 2009, 84, 979-984.

23. Flendrie M., Vissers W.H., Creemers M.C., de Jong E.M., van de Kerkhof P.C., van Riel P.L.: Dermatological conditions during TNF-αlpha-blocking therapy in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res Ther 2005, 7, 666-676.

24. Sciaudone G., Pellino G., Guadagni I., Selvaggi F.: Education and imaging: gastrointestinal: herpes simplex virus-associated erythema multiforme (HAEM) during infliximab treatment for ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol 2011, 26, 610.

25. Błaszczyk M.: Leki jako czynnik prowokujący choroby tkanki łącznej. Przegl Dermatol 2010, 97, 159-170.

26. Albert A., Hein R., Ring J., Jakob T.: Erythema annulare centrifugum-like psoriasis cum pustulatione. Hautarzt 2007, 58, 769-773.



Otrzymano: 10 VIII 2011 r.

Zaakceptowano: 20 II 2012 r.