Autoimmune pancreatitis as a systemic, protracted and potentially fatal disease

Wstęp

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki (autoimmune pancreatitis – AIP) jest rzadkim schorzeniem o podłożu autoimmunologicznym, rozpoznawanym na podstawie obrazu klinicznego, radiologicznego i histopatologicznego. Pierwsze doniesienia na temat AIP pochodzą z 1965 roku, kiedy Sarles i wsp. opisali przypadek przewlekłego zapalenia trzustki skojarzonego z hipergammaglobulinemią, nasilonym włóknieniem oraz nacieczeniem trzustki przez plazmocyty i limfocyty [1]. Przez kolejne lata choroba ta budziła zainteresowanie głównie wśród badaczy japońskich, co znalazło odzwierciedlenie w dużej liczbie opisanych przypadków AIP pochodzących z tego kraju. W 2002 roku Japońskie Towarzystwo Trzustkowe opublikowało kryteria diagnostyczne AIP oparte na cechach immunoserologicznych, radiologicznych i histopatologicznych tej choroby [2]. W ostatnich latach AIP uważa się za manifestację trzustkową choroby ogólnoustrojowej, ponieważ objawy pozatrzustkowe występują aż w 80–90% przypadków [3, 4]. Najczęściej obserwuje się włókniejące zapalenie zewnątrz- i wew­nątrzwątrobowych dróg żółciowych oraz pęcherzyka żółciowego (ok. 80%), zapalenie okołotrzustkowych, okołoaortalnych oraz płucnych węzłów chłonnych

(ok. 80%), włókniejące zapalenie gruczołów ślinowych i łzowych (ok. 50%), zapalenie śródmiąższowe płuc

(ok. 50%), zapalenie tarczycy typu Hashimoto lub Riedla (ok. 20%), włóknienie zaotrzewnowe (ok. 20%) oraz postępujące uszkodzenie kłębuszków nerkowych, włącznie z atrofią nerek (ok. 15%) [5–7]. Opisano również współistnienie AIP z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, pierwotną marskością żółciową wątroby, reumato­idalnym zapaleniem stawów oraz sarkoidozą [3, 8, 9]. Autoimmunologiczne zapalenie trzustki z reguły dobrze reaguje na glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne.

Uwzględniając powyższe fakty, w 2006 roku zaproponowano nowe kryteria diagnostyczne HISORt (Mayo Clinic, USA), które obejmują:

• nacieki limfocytarne i plazmocytowe tkanki trzustkowej z obecnością włóknienia miąższu (kryterium hi-stopatologiczne),

• uogólnione lub odcinkowe powiększenie trzustki z przewodem Wirsunga o nieregularnych konturach i jego odcinkowymi zwężeniami (kryterium radiologiczne),

• zwiększone stężenia g-globulin i/lub IgG4 oraz obecność autoprzeciwciał (kryterium immunoserologiczne),

• zajęcie procesem chorobowym innych narządów,

• regresję zmian w trakcie stosowania glikokortykosteroidów [10].

Ze względu na wielonarządowy charakter AIP, skłon­ność do włóknienia oraz obecność w badaniach im­munohistochemicznych limfocytów T i plazmocytów wytwarzających immunoglobulinę podklasy IgG4 zaproponowano dla tej choroby nazwę „ogólnoustrojowa choroba stwardnieniowa zależna od IgG4” [11–13]. Ostatnie badania wskazują jednak, że kliniczny i immunologiczny obraz AIP nie jest jednorodny. Można wyróżnić przynajmniej dwa typy: 1 – LPSP (lymphoplasmatic sclerosing pancreatitis) występujący głównie u starszych mężczyzn, w większości z obecnością objawów pozatrzustkowych, oraz 2 – IDCP (idiopatic duct centric pancreatitis) pojawiający się częściej u osób młodszych, z niewielką przewagą mężczyzn. W 20–30% przypadków ten typ współistnieje z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i rzadko z innymi objawami pozatrzustkowymi. Cechą charakterystyczną w badaniu histopatologicznym są nacieki zapalne złożone głównie z neutrofilów, obejmujące płaciki i przewody trzustkowe. Typ IDCP sprawia większe trudności diagnostyczne niż LPSP m.in. z powodu prawidłowego stężenia IgG4. Po uzyskaniu remisji rzadko jednak występują nawroty. Podstawą diagnostyki jest badanie histopatologiczne trzustki [14–16].

W pracy przedstawiono przypadek kobiety z AIP o wieloletnim przebiegu i złożonej ewolucji zmian na­rządowych, zakończony zgonem z powodu posocznicy powstałej w następstwie zaburzeń odpływu moczu w przebiegu włóknienia zaotrzewnowego.

Opis przypadku

Pacjentka 50-letnia została przyjęta do Kliniki (1998 rok) w celu wykonania cienkoigłowej biopsji guza zlokalizowanego w trzonie trzustki, który stwierdzono w wy­konanych ambulatoryjnie badaniach ultrasonograficznym i tomografii komputerowej. Guz naciekał okoliczne naczynia (ryc. 1.) i towarzyszyło mu powiększenie za-otrzewnowych węzłów chłonnych (ryc. 2.). Przyczyną wykonania badań obrazowych były skargi pacjentki na trwające od kilku miesięcy dolegliwości bólowe zlokalizowane w nadbrzuszu środkowym, promieniujące do kręgosłupa. Poza tym kobieta podawała zmniejszenie masy ciała o kilka kilogramów. Przy przyjęciu aktywności surowicze amylazy i lipazy były prawidłowe. Nie stwierdzono też istotnych odchyleń od wartości prawidłowych w innych rutynowych badaniach laboratoryjnych.

W badaniu cytologicznym materiału pobranego podczas cienkoigłowej biopsji aspiracyjnej stwierdzono nieliczne pasma tkanki łącznej, pojedyncze limfocyty, bez obecności nabłonkowych komórek atypowych. Pacjentkę zakwalifikowano do laparotomii zwiadowczej, podczas której stwierdzono twardy guz położony zaotrzewnowo, obejmujący 2/3 trzustki. Guz naciekał aortę brzuszną, naczynia trzewne i żyłę główną dolną. Zaobserwowano również stwardnienie krezki z powiększonymi węzłami chłonnymi oraz dwa guzki o średnicy 1,5–2 cm na powierzchni wątroby – makroskopowo podejrzewano raka przerzutowego. Uznano, że guz trzustki jest nieresekcyjnym nowotworem złośliwym. W ramach profilaktyki niedrożności drogi żółciowej i pasażu jelitowego wykonano cholecystoduodenostomię i gastrojejunostomię. Wycięto też jeden z guzków wątrobowych, którego badanie histopatologiczne ujawniło zaburzony układ przewodzików żółciowych ze znacznego stopnia włóknieniem, bez obecności komórek atypowych (diagnoza: gruczolak przewodów żółciowych).

Na podstawie analizy całokształtu obrazu chorobowego rozpoznano stwardniające zapalenie krezki (w drugiej połowie lat 90. ubiegłego wieku AIP było w Europie mało znaną chorobą). Włączono prednizon w dawce dobowej 30 mg, którą po kilku tygodniach zredukowano do 20 mg. W kontrolnej tomografii komputerowej wykonanej po 6 miesiącach stwierdzono znacznego stopnia regresję zmian trzustkowych i węzłowych, a po roku całkowite wycofanie się guza trzustki wraz z opisywanymi wcześniej zmianami naciekowymi i węzłowymi. Podjęto decyzję o dalszej redukcji dawki glikokortykosteroidów aż do ich odstawienia.

W latach 2001–2006 kobieta była pod opieką poradni gastroenterologicznej naszego szpitala. W tym czasie nie dochodziło do nawrotów zapalenia trzustki, lecz główny problem stanowiły konsekwencje przebytego zabiegu chirurgicznego (objawy dyspeptyczne, biegunki). Stan pacjentki był stabilny. W badaniach ultrasonograficznych zwracano uwagę na miernie powiększoną i silnie hiperechogeniczną wątrobę. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono zwiększoną aktywność enzymów cholestatycznych. W leczeniu stosowano inhibitory pompy protonowej, kwas ursodezoksycholowy, probiotyki i okresowo leki przeciwbakteryjne (ciproflo­ksacyna, rifa-ksymina). Ze względu na zwiększone stężenia glukozy do leczenia włączono doustne leki hipoglikemizujące.

W 2007 roku pacjentkę ponownie hospitalizowano w Klinice z powodu okresowo występujących epizodów gorączki i towarzyszących nudności, wymiotów, uogólnionych bólów całej jamy brzusznej i wysypki skórnej. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej (alkaline phosphatase – ALP) 175 IU/l (norma: 38–126 IU/l) i -glutamylotrans­peptydazy (-glutamyl transpeptydase – GGTP) 134 IU/l (norma: do 38 IU/l) oraz zwiększone stężenie bilirubiny 1,83 mg/dl (norma: 0,3–1,2 mg/dl). Aktywności aminotransferaz i enzymów trzustkowych (amylaza, lipaza) były prawidłowe. Trzustka w badaniach obrazowych była atroficzna. Stężenia markerów nowotworowych CEA i Ca 19-9 mieściły się w zakresach wartości referencyjnych. Frakcja -globulin w elektroforezie białek surowicy stanowiła 19,5% (norma: 9,8–17,9%), a w ba­daniach immunoserologicznych stwierdzono przeciwciała przeciw mięśniówce gładkiej (anti-smooth muscle antibodies – ASMA) oraz przeciwmitochondrialne (antimitochondrial autoantibodies – AMA). Nie odnotowano obecności przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies – ANCA) oraz przeciwjądrowych (anti-nuclear antibodies – ANA).

Obraz histopatologiczny bioptatu wątrobowego odpowiadał przewlekłemu zapaleniu wątroby ze stłuszczeniem hepatocytów i zaawansowanym włóknieniem (G:2, S:3). Diagnostykę uzupełniono o badania obrazowe, tj. cholangiografię rezonansu magnetycznego (magnetic resonance cholangiography – MRC) i cholangiopankreatografię wsteczną (endoscopic retrograde cholangiopancreatography – ERCP). W MRC stwierdzono nierówne obrysy dróg żółciowych wewnątrz- i zewnątrz­wątrobowych z wyraźnym poszerzeniem przewodów żółciowych prawego płata, gałęzie dróg żółciowych lewego płata były widoczne fragmentarycznie. W ERCP poza wyżej opisanymi zmianami zaobserwowano zwężenie przewodu Wirsunga w obrębie głowy trzustki. Do dróg żółciowych wprowadzono protezę, którą usunięto po kilku miesiącach.

W czerwcu 2009 roku u chorej pojawiły się obrzęki kończyn dolnych oraz nawracające stany gorączkowe, którym towarzyszyła plamisto-grudkowa wysypka skórna i objawy dyzuryczne. W badaniach laboratoryjnych aktywności ALP i GGTP wynosiły odpowiednio 232 IU/l i 101 IU/l, a stężenie bilirubiny i aktywności aminotransferaz były prawidłowe. Na podstawie tomografii komputerowej jamy brzusznej, w której stwierdzono obszary o zwiększonym pochłanianiu wzdłuż przebiegu aorty (ryc. 3., 4.), tętnicy krezkowej górnej i pnia trzewnego oraz tętnic biodrowych wspólnych z objęciem moczowodu lewego i towarzyszącym zastojem moczu (ryc. 5.), rozpoznano włóknienie przestrzeni zaotrzewnowej. Chorą skierowano na oddział urologiczny, gdzie założono obustronnie protezy moczowodowe podwójnie zagięte (D-J). Ponownie włączono prednizon w dawce dobowej 50 mg. W ciągu kilku miesięcy pacjentkę kilkukrotnie konsultowano urologicznie z powodu stanów gorączkowych i bólów nadbrzusza. Objawy te wynikały z niedrożności protez, które sukcesywnie wymieniano. W listopadzie 2009 roku kobietę przyjęto do szpitala z powodu posocznicy. Z uwagi na lewostronne wodonercze wprowadzono do miedniczki nerkowej cewnik drogą przezskórną. Samoistne przemieszczenie się końcówki cewnika spowodowało zaciekanie moczu do przestrzeni zaotrzewnowej, co wymagało pilnej interwencji urologicznej i wykonania lewostronnej nefrektomii. Z powodu ostrej niewydolności krążeniowo-oddechowej chorą po zabiegu hospitalizowano na oddziale intensywnej opieki medycznej. Tam po kilku dniach kobieta zmarła w wyniku powikłań septycznych wśród objawów niewydolności wielonarządowej (od rozpoznania choroby do zgonu minęło 11 lat).

W badaniu sekcyjnym stwierdzono przewlekłe włók­niejące zapalenie trzustki z limfocytarnymi naciekami zapalnymi (ryc. 6.). Podobne zmiany rozpoznano w są­siedztwie lewego moczowodu i wokół dużych naczyń przestrzeni zaotrzewnowej.

Omówienie

Przedstawiona pacjentka spełniała wszystkie kryteria diagnostyczne AIP. Należały do nich: włókniejące za­palenie trzustki, włóknienie przestrzeni zaotrzewnowej, zajęcie węzłów chłonnych oraz dróg żółciowych,

zwię­kszone stężenie -globulin, obecność AMA i ASMA oraz dobra odpowiedź na glikokortykosteroidy. Objawy choroby pojawiały się stopniowo, a włóknienie za­otrzewnowe wystąpiło 10 lat po zapaleniu trzustki, gdy proces zapalny w tym narządzie już wygasł. W czasie rozpoznania u chorej guza trzustki wiedza o AIP w Europie była znikoma. Podejrzewając, mimo braku potwierdzenia histopatologicznego, chorobę nowotworową trzustki (rak, chłoniak?), chorą zakwalifikowano do laparotomii zwiadowczej, której skutkiem był paliatywny zabieg chirurgiczny. Po wykluczeniu guza nowotworowego rozpoznano wtedy stwardniające zapalenie krezki [17].

Jak pokazuje opisany przypadek, przebieg i objawy kliniczne AIP mogą być bardzo zróżnicowane. Objęcie wielu tkanek włókniejącym procesem zapalnym może wystąpić nawet po wielu latach od rozpoznania AIP, gdy w trzustce stwierdza się wyłącznie zmiany zanikowe

[4, 18]. Najczęstszym objawem AIP jest żółtaczka (ok. 65%), której przyczyną bywa guz trzustki lub stwardniające zapalenie przewodów żółciowych. Chorzy skarżą się na miernie nasilone dolegliwości bólowe jamy brzusznej (rzadko ataki bólowe), redukcję masy ciała, świąd skóry i ogólne osłabienie. Objawom tym może towarzyszyć cukrzyca i/lub egzokrynna niewydolność trzustki. Znane są także bezobjawowe przebiegi AIP

[3, 19]. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się wzrost aktywności enzymów cholestatycznych, niewielki i okresowo występujący wzrost aktywności lipazy i amylazy, zwiększenie stężenia -globulin, immunoglobuliny klasy G lub podklasy IgG4. Stężenie IgG4 powyżej 135 mg/dl charakteryzuje się czułością i swoistością diagnostyczną w granicach 66,7–94,3% [6, 12, 18, 20]. Stężenie IgG4 koreluje z aktywnością choroby, dlatego wykorzystywane jest zarówno w diagnostyce, jak i ocenie skuteczności leczenia, jednak u niektórych chorych może się także zmniejszać spontanicznie bez terapii [20]. W panelu badań immunologicznych często stwierdza się obecność przeciwciał przeciw laktoferynie, anhydrazie węglanowej II i IV, czynnika reumatoidalnego, ANA, ASMA i rzadziej AMA [1, 10]. U części chorych występuje zwiększone stężenie we krwi antygenu CA 19-9 (nawet do kilkuset jednostek), zwłaszcza w przypadku zajęcia dróg żółciowych [6].

Pojawienie się żółtaczki u pacjenta po 60. roku życia z nieprawidłowym obrazem trzustki i/lub zwężeniem przewodu żółciowego wspólnego budzi podejrzenie raka trzustki lub dróg żółciowych. Z tego powodu chorzy na AIP, mimo nieobecności komórek nowotworowych w bioptacie, są często poddawani rozległym i okaleczającym zabiegom chirurgicznym, po których nadal istnieje wysokie prawdopodobieństwo nawrotu choroby o innej lokalizacji.

W kwietniu 2011 roku został opublikowany międzynarodowy konsensus dotyczący diagnostyki AIP oparty na kryteriach publikowanych wcześniej w Japonii, USA (HISORt) oraz Europie [21]. Wypracowano odrębne algorytmy postępowania diagnostycznego dla typu 1 oraz

2 AIP, oparte na badaniach obrazowych trzustki i przewodu trzustkowego, badaniach serologicznych, zajęciu narządów pozatrzustkowych, badaniu histopatologicznym trzustki oraz odpowiedzi na steroidoterapię. Wyniki każdego z powyższych kryteriów klasyfikuje się jako poziom 1 lub 2 pod względem prawdopodobieństwa AIP. Rozpoznanie typu 1 lub 2 AIP może być pewne lub prawdopodobne. W niektórych przypadkach rozróżnienie między typami nie jest możliwe [21].

Jednym z ważnych kryteriów diagnostycznych AIP jest dobra odpowiedź na glikokortykosteroidy. Początkowo zaleca się około 40 mg prednizonu na dobę (0,6–1 mg/ kg m.c) przez 4 tygodnie, a następnie redukcję dawki

o 5 mg/tydzień co 1–2 tygodnie do dawki podtrzymującej. Skuteczność terapii ocenia się, kontrolując parametry laboratoryjne i badania obrazowe po 2 tygodniach od włączenia steroidoterapii [1, 6, 22]. W podtrzymaniu

remisji można stosować prednizon w dawce 5 mg lub azatioprynę w dawce 2 mg/kg m.c. [1, 20]. Nie jest znany optymalny czas leczenia. W badaniach obrazowych ustępowanie zmian trzustkowych obserwuje się już po 2–4 tygodniach, natomiast zwężenia dróg żółciowych – zwykle po 2–3 miesiącach od rozpoczęcia terapii [6, 13, 22]. Brak odpowiedzi na steroidoterapię po 2 tygodniach leczenia wymaga ponownego rozważenia możliwości istnienia procesu złośliwego lub zapalenia trzustki o innej etiologii [3]. Prognoza długoterminowa w AIP jest nieznana, jednak u większości pacjentów dochodzi do nawrotu choroby po odstawieniu terapii [6, 22, 23]. Większe ryzyko nawrotu AIP dotyczy pacjentów z zajęciem dróg żółciowych, chorobą wielonarządową, dużym stężeniem IgG4 oraz palaczy papierosów. Z kolei wiek, płeć, nasilenie objawów, w tym żółtaczki, oraz normalizacja wyników labora­toryjnych po rozpoczęciu leczenia nie są czynnikami predykcyjnymi nawrotu choroby [3, 6]. W przypadku nawrotu zaleca się ponowne włączenie glikokortykosteroidów. U pacjentów słabo reagujących na glikokortykosteroidy obserwowano spektakularną odpowiedź na rituksymab – przeciwciało monoklonalne anty--CD20 [3]. Historia przedstawionej pacjentki zmusza do dyskusji o przewlekłym stosowaniu leczenia immunosupresyjnego, zwłaszcza w odniesieniu do opisywanych ostatnio przypadków rozwoju raka u osób z wcześniej rozpoznanym i leczonym AIP [3].

Piśmiennictwo

 1. Nishimori I, Otsuki M. Autoimmune pancreatitis and IgG4-associated sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009; 23: 11-23.

 2. Japan Pancreas Society. Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis by the Japan Pancreas Society. J Jpn Pancreas Soc 2002; 17: 585-7.

 3. Forcione D, Brugge W. New kid on the block? Autoimmune pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 361-78.

 4. Fujinaga Y, Kadoya M, Kawa S, et al. Characteristic findings in images of extra-pancreatic lesions associated with autoimmune pancreatitis. Eur J Radiol 2010; 76: 228-38.

 5. Webster G, Pereira S, Chapman R. Autoimmune pancreatitis/IgG4-associated cholangitis and primary sclerosing cholangitis – overlapping or separate diseases? J Hepatol 2009; 51: 398-402.

 6. Ghazale A, Chari S, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 2008; 134: 706-15.

 7. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis: etiology, pathogenesis, clinical findings and treatment. The Japanese experience. JOP 2005; 6 (1 Suppl): 89-96.

 8. Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H. Autoimmune pancreatitis is a systemic autoimmune disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2811-2.

 9. Sato Y, Notohara K, Kojima M, et al. IgG4-related disease: historical overview and pathology of hematological disorders. Pathol Int 2010; 60: 247-58.

10. Sanchez-Castanon M, de las Heras-Castano G, Lopez-Hoyos M. Autoimmune pancreatitis: an underdiagnosed autoimmune disease with clinical, imaging and serological features. Autoimmun Rev 2010; 9: 237-40.

11. Neild G, Rodriguez-Justo M, Wall C, et al. Hyper-IgG4 disease: report and characterisation of a new disease. BMC Med 2006; 4: 23.

12. Tabata T, Kamisawa T, Takuma K, et al. Serum IgG4 concentration and IgG4-related sclerosing disease. Clin Chim Acta 2009; 408: 25-8.

13. Kamisawa T, Okamoto A. IgG4-related sclerosing disease. World J Gastroentrol 2008; 14: 3948-55.

14. Sah RP, Chari ST, Pannala R, et al. Differences in clinical profile and relapse rate of type 1 versus type 2 autoimmune pancreatitis. Gastroenterology 2010; 139: 140-8.

15. Sugumar A, Klöppel G, Chari ST. Autoimmune pancreatitis: pathologic subtypes and their implications for its diagnosis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2308-10.

16. Kamisawa T, Notohara K, Shimosegawa. Two clinicopathologic subtypes of autoimmune pancreatitis: LPSP and IDCP. Gastroenterology 2010; 139: 22-5.

17. Bołdys H, Hartleb M, Januszewski K, et al. Sclerosing mesenteritis mimicking unresectable pancreatic malignancy. Gastroenterol Pol 2004; 11: 507-9.

18. Heffernan E, Weiss A, Harris A. Autoimmune pancreatitis with multiple extrapancreatic manifestations. Eur J Radiol 2008; 68: 17-20.

19. Song Y, Liu Q, Zhou N, et al. Diagnosis and management of auto­immune pancreatitis: experience from China. World J Gastroenterol 2008; 14: 601-6.

20. Moriselli-Labate AM, Pezzilli R. Usefulness of serum IgG4 in the diagnosis and follow up of autoimmune pancreatitis: a systematic literature review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 15-36.

21. Shimosegawa T, Chari ST, et al.; International Association of Pancreatology. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011; 40: 352-8.

22. Dite P, Novotny I, Trna J, et al. Autoimmune pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 1: 131-43.

23. Montano-Loza A, Larol E, Mason A. Recognizing immunoglobulin G4-related overlap syndromes in patients with pancreatic and hepatobiliary diseases. Can J Gastroenterol 2008; 22: 840-6.