Autologous hematopoietic cell transplantation in adult patients with germ cell tumors and soft tissue sarcomas

Wstęp
Od końca lat 80. XX w. próbuje się poprawić niekorzystne wskaźniki: przeżycia bez objawów choroby i całkowitego przeżycia za pomocą wysokodawkowej chemioterapii (HDC) u chorych z guzami litymi. Po początkowym entuzjazmie i lawinowo rosnącej liczbie przeszczepień autologicznych komórek krwiotwórczych (ASCT), po zastosowaniu megadawek cytostatyków, nastąpił, niestety, powrót do rzeczywistości. Rezultaty wielu prowadzonych badań, w tym III fazy, nie wykazały wyższości tej formy leczenia nad konwencjonalną terapią u chorych z guzami litymi opornymi, nawrotowymi lub z obecnością niekorzystnych czynników rokowniczych. Dokonano przeglądu piśmiennictwa i przedstawiono aktualne poglądy na temat roli HDC z ASCT w leczeniu pacjentów z guzami zarodkowymi i mięsakami tkanek miękkich. Guzy zarodkowe stanowią ok. 1 proc. nowotworów złośliwych u mężczyzn. Natomiast w grupie wiekowej osób pomiędzy 20. a 40. rokiem życia są najczęstszym typem guza litego. Około 80 proc. chorych z zaawansowaną chorobą może być wyleczonych za pomocą chemioterapii opartej na cisplatynie. Odsetek wyleczeń w przypadku obecności niekorzystnych czynników rokowniczych wynosi 50 proc., a u pacjentów ze wznową prawdopodobieństwo długotrwałego przeżycia po zastosowaniu konwencjonalnego leczenia wynosi <25 proc. Do czynników kwalifikujących chorych z nienasieniakami do grupy o złym rokowaniu należą [1]: 1) nowotwór o pierwotnym umiejscowieniu w śródpiersiu, i/lub 2) odległe przerzuty pozapłucne (np. do wątroby, kości, centralnego układu nerwowego), i/lub 3) wartości α-fetoproteiny (AFP) >10 000 ng/ml, gonadotropiny kosmówkowej (HCG) >50 000 IU/ml, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) >10 x górna granica normy. Celem poprawy rokowania HDC z następowym ASCT stosowano u chorych z nawrotem nowotworu oraz opornością na leczenie pierwszorzutowe. Osobną grupę potencjalnych kandydatów do HDC stanowią pacjenci mający niekorzystne czynniki rokownicze, u których tę metodę stosuje się jako leczenie pierwszorzutowe.
Przeszczepienie autologicznych komórek krwiotwórczych u chorych z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie pierwszego rzutu
Według stanowiska Europejskiej Grupy Transplantologów Krwiotwórczych Komórek Macierzystych (EBMT) w 2000 r. [2] wskazania do HDC z ASCT obejmowały chorych poniżej 60. roku życia z: a) chemiowrażliwym nawrotem choroby (rutynowe zastosowanie u wybranych chorych), b) opornością na leczenie pierwszej linii (w ramach badań wieloośrodkowych). Podstawowym wskaźnikiem służącym prognozowaniu czasu przeżycia wolnego od nawrotu choroby po transplantacji dla chorych przed HDC zastosowaną jako leczenie ratunkowe jest indeks prognostyczny, opracowany przez Beyera i wsp. w 1998 r. [3, 4] (tab. 1., 2.). Beyer i wsp. [5] leczyli 193 chorych z opornym lub nawrotowym nienasieniakiem. U 74 z nich zastosowano HDC. Obie grupy chorych były jednolite pod względem pierwotnej lokalizacji nowotworu, odpowiedzi na leczenie pierwszorzutowe, czasu trwania odpowiedzi na tę terapię, poziomu markerów nowotworowych: HCG, AFP, LDH. Analizując uzyskane wyniki po 2 latach od zakończenia leczenia stwierdzono wydłużenie czasu przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) o 6–12 proc. i całkowitego przeżycia o 9–11 proc. w grupie chorych leczonych wysokodawkową chemioterapią z przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych, w porównaniu z pacjentami, u których podawano konwencjonalne dawki cytostatyków. De Giorgi i wsp. [6] zastosowali HDC jako leczenie II rzutu w grupie chorych z guzem zarodkowym pierwotnie wywodzącym się spoza gonad. Po zastosowaniu standardowych kursów chemioterapii II rzutu odsetek długotrwałych przeżyć wynosi 30 proc. w przypadku guzów wywodzących się z przestrzeni zaotrzewnowej i mniej niż 10 proc. w przypadku pierwotnego nowotworu zarodkowego śródpiersia. W ciągu 12 lat leczono przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych 37 chorych z nowotworem pierwotnie wywodzącym się z przestrzeni zaotrzewnowej i 22 chorych z pierwotnym guzem śródpiersia. Po 58 mies. obserwacji od zakończenia leczenia w remisji choroby nowotworowej pozostawało 43 proc. chorych z guzem przestrzeni zaotrzewnowej i 14 proc. chorych z nowotworem śródpiersia. We wnioskach autorzy zwracają uwagę na wysoką skuteczność HDC u pacjentów z guzem zarodkowym pozagonadalnym wywodzącym się z przestrzeni zaotrzewnowej i konieczność dalszego poszukiwania optymalnego wariantu terapii dla chorych z pierwotnym umiejscowieniem nowotworu w śródpiersiu. W 2002 r. zaprezentowano wyniki prospektywnego badania EBMT IT-94 z randomizacją [7]. W tej próbie klinicznej leczono 280 chorych z zaawansowanym guzem germinalnym o pierwotnym umiejscowieniu w jądrach lub poza nimi, u których doszło do nawrotu choroby bądź byli oni oporni na leczenie pierwszego rzutu. Pacjenci byli randomizowani do 4 kursów standardowej chemioterapii VIP lub VeIP lub do grupy otrzymującej 3 tego typu kursy oraz jednorazowo wysokodawkową chemioterapię CARBOPEC z następowym podaniem krwiotwórczych komórek macierzystych (4 x VIP vs 3 x VIP + 1 x CARBOPEC). Nie obserwowano różnic pomiędzy grupami w zakresie toksyczności chemioterapii, odsetka uzyskiwanych odpowiedzi. Po 3-letniej obserwacji brak było statystycznie znamiennych różnic w całkowitym przeżyciu i przeżyciu wolnym od zdarzeń. Wykazano, że pojedynczy kurs wysokodawkowej chemioterapii nie wpływa na przeżycie. Po opublikowaniu ww. wyników pojawiło się wiele zastrzeżeń co do metodyki badania. Najważniejsze z nich przedstawiały się następująco: – zbyt krótka (3-letnia) obserwacja po zakończeniu leczenia, – brak jednolitych strategii postępowania w zakresie chirurgicznego usunięcia zmian pozostałych po chemioterapii, a istnieją dowody, że tego typu postępowanie wpływa na przeżycie [8, 9], – brak jednolitego sposobu leczenia chorych z progresją choroby bądź jej wznową po zakończonej chemioterapii. Uwagę zwraca fakt, że obserwowano trend do wydłużenia czasu wolnego od choroby (DFS) w ramieniu z wysokodawkową chemioterapią chorych, którzy ukończyli program w całości i osiągnęli całkowitą remisję (p=0,065). W 2005 r. Pico i wsp. [10] opublikowani rezultaty wieloośrodkowego badania z randomizacją, przeprowadzonego z ramienia Genito-Urinary Group of thwe French Federation of Cancer Centers i EBMT. Porównywano skuteczność HDC+ASCT z konwencjonalną chemioterapią u chorych z opornymi i nawrotowymi guzami zarodkowymi. Leczono 280 chorych pochodzących z 43 szpitali w 11 krajach. Pacjenci byli randomizowani do grupy leczonej 4 kursami cisplatyny, ifosfamidu i etopozydu bądź 3 z następowym podaniem schematu CARBOPEC i krwiotwórczych komórek macierzystych. Odsetki całkowitych i częściowych odpowiedzi na stosowaną terapię były podobne w obu grupach. Nie obserwowano statystycznie znamiennych różnic w 3-letnim przeżyciu wolnym od zdarzeń i całkowitym przeżyciu pomiędzy chorymi leczonym konwencjonalną a wysokodawkową chemioterapią. Jeszcze wyraźniej niż w przypadku badania IT-94 obserwowano fakt zwiększenia wskaźnika 3-letniego przeżycia wolnego od choroby w grupie chorych, którzy po chemioterapii wysokodawkowej CARBOPEC osiągnęli całkowitą remisję (różnica była statystycznie znamienna, p<0,04).
Przeszczepienie autologicznych komórek krwiotwórczych jako leczenie pierwszorzutowe w grupie chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi

W wieloośrodkowym badaniu niemieckim oceniano skuteczność wysokodawkowej chemioterapii VIP (HD-VIP) u chorych z nienasieniakiem o pierwotnym umiejscowieniu w śródpiersiu. Zastosowano u 28 chorych 3–4 cykle HD-VIP z następowym ASCT. Uzyskane wyniki porównano z bazą danych, obejmującą 253 chorych leczonych chemioterapią w dawkach standardowych. Po 2 latach obserwacji stwierdzono 15-proc. wzrost wskaźnika całkowitego przeżycia w grupie leczonej HD-VIP [11]. W latach 1990–2001 w ramach grupy roboczej ds. leczenia guzów litych EBMT leczono 22 chorych z guzami zarodkowymi o pierwotnym umiejscowieniu poza gonadami (NSGCT). W reżimie przygotowawczym przed ASCT podano CARBOPEC. Chorzy otrzymali 1–4 kursy HDC. Podczas 26–132 mies. obserwacji (mediana 50 mies.) 68 proc. chorych żyje bez nawrotu choroby. Wykazano, że HDC daje znamienne wydłużenie DF u chorych z guzem zarodkowym pierwotnie umiejscowionym poza gonadami, zwłaszcza u pacjentów z nowotworem wychodzącym z przestrzeni zaotrzewnowej [12]. W 2004 r. opublikowano rezultaty badania zrealizowanego w Klinice Onkologii szpitala w Rawennie. Oceniano skuteczność HDC jako leczenia pierwszego rzutu u chorych z guzami zarodkowymi i niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi. Leczono 18 chorych, wśród których 67 proc. osiągnęło całkowitą remisję i żyje bez nawrotu podczas obserwacji 1,7–16,2 lat (mediana 9,2). Nie obserwowano zgonów związanych ze stosowanym leczeniem, wtórnym zespołem mielodysplastycznym i ostrych białaczek. Nie obserwowano nawrotu choroby u chorych, którzy osiągnęli całkowitą remisję [13]. Niestety, francuskie badanie z randomizacją nie wykazało wyższości wysokodawkowej chemioterapii, jako leczenia pierwszego rzutu w leczeniu chorych z guzami zarodkowymi i obecnością niekorzystnych czynników rokowniczych [14].
Podsumowanie
Kilka badań II fazy dokumentowało wyższość HDC nad konwencjonalnym leczeniem u chorych z opornym, nawrotowym guzem germinalnym bądź u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi. Niestety, żadne z dotychczas opublikowanych badań fazy III nie potwierdziło tych doniesień. Oczekujemy na wyniki 3 badań z randomizacją (Stany Zjednoczone, Włochy, Europa), oceniających rolę HDSC z ASCT w leczeniu pierwszorzutowym u chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi. Według stanowiska EBMT z roku 2004 obecnie brak jest wskazań do zastosowania wysokodawkowej chemioterapii u chorych z guzami zarodkowymi [15].
Doświadczenia własne
Od 11.1999 r. do 12.2004 r. wykonano 44 przeszczepy autologicznych komórek krwiotwórczych u 36 chorych w przedziale wieku 18–49 lat. U 34 rozpoznano nienasieniaki lub guzy mieszane, u 2 nasieniaki. Wskazaniem do wykonania transplantacji była oporność na konwencjonalne leczenie (34 chorych) lub wznowa procesu nowotworowego (2 chorych). Wysokodawkowa chemioterapia stanowiła 2.–5. rzut leczenia (średnio 3.). W reżimie przygotowawczym stosowano CARBOPEC. Średnio chorzy otrzymywali 2,45x106/kg komórek CD34+. Ich źródłem był szpik kostny (częściej) lub krew obwodowa. U wszystkich chorych obserwowano toksyczność hematologiczną IV° po zastosowanym reżimie przygotowawczym, 94 proc. pacjentów miało gorączkę neutropeniczną. Ponadto występowały wymioty i objawy zapalenia błon śluzowych w stopniach II–IV wg WHO. Było 5 zgonów toksycznych: 3 z powodu krwawień (OUN, przewód pokarmowy, drogi moczowe) oraz po jednym z powodu zapalenia płuc i zawału mięśnia sercowego. U 16 chorych wystąpił nawrót bądź progresja choroby po przeszczepieniu. Z tych powodów zmarło 13 pacjentów. U 1 chorego w całkowitej remisji po 26 mies. od wykonania transplantacji rozwinął się zespół mielodysplastyczny. Całkowitą remisję po HDC uzyskało 14 chorych, z tego 5 dodatkowo wymagało usunięcia przetrwałych węzłów chłonnych zaotrzewnowych lub zmian przerzutowych z płuc. U 2 pacjentów usunięto teratoma maturum, u 1 potworniaka dojrzałego i nasieniaka. Jeden chory żyje ze stabilną chorobą. Średni czas obserwacji po transplantacji wynosi 18,5 mies. (w zakresie 1–65 mies.). Biorąc pod uwagę indeks prognostyczny Beyera: dobry (0 p) posiadało 16 chorych, średni (1–2 p) – 7 chorych, a zły (>2 p) – 13 chorych. W grupie chorych z ponownym pojawieniem się objawów guza germinalnego indeks prognostyczny Beyera wynosił średnio 2. Nawrót nowotworu wystąpił u 2 pacjentów z dobrym indeksem, u wszystkich ze średnim i 7 ze złym wskaźnikiem rokowniczym wg Beyera.
Rola przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych mięsaków w leczeniu mięsaków
Pierwszym doniesieniem potwierdzającym skuteczność zastosowania wysokodawkowej chemioterapii w leczeniu pierwotnym nowotworów nienabłonkowych tkanek miękkich była praca Pritcharda i wsp. z 1998 r. Autorzy udokumentowali w niej fakt poprawy przeżycia wolnego od zdarzeń i całkowitego przeżycia (ES i OS) po zastosowaniu wysokich dawek melfalanu u dzieci w stadium IV neuroblastoma, które uzyskały całkowitą lub bardzo dobrą częściową remisję po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej i leczeniu operacyjnym [16]. Do chwili obecnej neuroblastoma pozostaje jedynym nowotworem, odnośnie którego w badaniu z randomizacją (u dzieci) wykazano korzystny wpływ przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych na ostateczne wyniki leczenia [15, 17]. Istnieje również wiele prac dokumentujących korzyści płynące z zastosowania HDC u pacjentów (dzieci i młodych dorosłych) z mięsakami Ewinga i tkanek miękkich [18–25]. Na podstawie ww. doniesień EBMT w 2004 r. opracowała następujące wskazania do ASCT (są one identyczne dla dzieci i dorosłych) [15]: 1) neuroblastoma: a) wysokie ryzyko wznowy: – IV stadium, – stadium II i III z amplifikacją protoonkogenu n-myc. HDC należy zastosować po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej i próbie całkowitego chirurgicznego usunięcia guza pierwotnego; b) wznowa: – wznowa z przerzutami >12 mies. od chwili rozpoznania i gdy wcześniej nie przeprowadzono autologicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, – wznowa z amplifikacją n-myc bez wcześniejszej autotransplantacji; 2) mięsak Ewinga: – ≥10 proc. żywych komórek w utkaniu guza resekowanego po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej, – objętość guza ≥200 ml, – przerzuty do płuc w chwili rozpoznania, – przerzuty do narządów innych niż płuca w chwili rozpoznania, – wznowa z przerzutami. Najmniej badań świadczących o wyższości wysokodawkowej chemioterapii nad standardowym leczeniem istnieje w przypadku mięsaków tkanek miękkich, na podstawie analizy dotychczas zgromadzonego piśmiennictwa wskazania do ASCT obejmują stadium IV choroby i wznowę guza pierwotnie zlokalizowanego.
Doświadczenia własne
W latach 2003–2005 wykonano 4 przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych, z powodu mięsaka Ewinga-2 i desmoplastycznego guza z małych owalnych komórek (desmoplastic small round cell tumor – DSRCT-2). W przypadku DSRCT wysokodawkową chemioterapię podano 21-letniej chorej ze zmianami pierwotnymi umiejscowionymi w wątrobie i płucach. Uprzednio stosowana chemioterapia obejmowała podanie 3 kursów: VADRIAC-VGPR. W wyniku tej terapii uzyskano częściową remisję choroby nowotworowej. Podano reżim ablacyjny złożony z busulfanu 16 mg/kg i melfalanu 140 mg/m2 (BuMel), następnie przetoczono 3x108/kg komórek jądrzastych uzyskanych z uprzednio pobranego w warunkach sali operacyjnej szpiku kostnego. Chora pozostaje w całkowitej remisji 15 mies. od wykonania ASCT. Drugi przypadek pacjenta z DSRCT dotyczył 20-letniego chorego z masywnym zajęciem otrzewnej i obu opłucnych. ASCT zastosowano po operacji redukującej masę guza i 6 kursach chemioterapii ETIF/VAC w okresie częściowej remisji. W HDC podano schemat BuMel. Po przeszczepieniu chory pozostawał w całkowitej remisji przez 6 mies., następnie doszło do gwałtownej wznowy procesu chorobowego i zgonu pacjenta. Charakterystykę chorych transplantowanych z powodu mięsaka Ewinga przedstawiono poniżej. Chory 1.: – 32-letni, przeszczepienie wykonano w IV wznowie choroby w 4. roku jej trwania; przed transplantacją chory otrzymywał radio- i chemioterapię, stosowano również leczenie operacyjne, w tym usunięcie przerzutów z płuc; – przeszczepianie wykonano w okresie częściowej remisji. W reżimie przygotowawczym podano schemat BuMel; – chory pozostaje w całkowitej remisji 7 mies. po zakończeniu leczenia. Chory 2.: – 39-letni chory, przeszczepienie wykonano w 5. roku choroby w okresie III wznowy; – w momencie przeprowadzania wysokodawkowej chemioterapii chory miał masywną limfadenopatię zaotrzewnową z maksymalną średnicą zajętych węzłów chłonnych wynoszącą ok. 6 cm; – w reżimie przygotowawczym podano kurs chemioterapii BuMel; – po przeszczepieniu usunięto powiększone węzły z przestrzeni zaotrzewnowej, stwierdzając w nich obecność tylko zmian martwiczych; – przez 12 mies. utrzymywała się całkowita remisja. Następnie wystąpił nawrót w przestrzeni zaotrzewnowej, który był dobrze kontrolowany przez następne 6 mies. za pomocą monoterapii doustnym melfalanem. Progresja otworu, niestety, była już oporna na jakiekolwiek formy terapii. We wszystkich przypadkach źródłem krwiotwórczych komórek macierzystych był szpik kostny. Średnio podawano 3,0x108/kg komórek CD34+. Jedynym obserwowanym powikłaniem po zastosowaniu reżimu ablacyjnego (poza toksycznością hematologiczną w stopniu IV) było zapalenie błon śluzowych w stopniu III. Wysokodawkowa chemioterapia z następowym podaniem autologicznych komórek krwiotwórczych znalazła swoje (prawdopodobnie stałe) miejsce w leczeniu mięsaków. Na podstawie analizy piśmiennictwa i własnych obserwacji wydaje się, że metoda ta będzie miała również zastosowanie w leczeniu niektórych chorych z guzami germinalnymi. Konieczne jest, poza oceną trwających badań z randomizacją, oszacowanie skuteczności nowych schematów chemioterapii (opartych na paklitakselu) przygotowujących chorego przed podaniem HDC. Obiecujące są również wstępne rezultaty zastosowania więcej niż jednego kursu HDC u chorych z tym nowotworem [3, 26].
Piśmiennictwo
1. Siedlecki P. Standardy postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach układu moczowo-płciowego. W: Standardy leczenia systemowego nowotworów złośliwych u dorosłych w Polsce. Krzykawski M, Siedlecki P (red.). Grupa Multimedia sp. z o. o., Warszawa 1999; 181-3. 2. Goldman JM, Schmitz N, Niethammer D, et al. Indications for stem cell transplantation. In: Blood and Marrow Transplantation 2000 revised edition. Apperrley JF (red.). FSE, Genua, Włochy 2000; 59. 3. De Giorgi U, Papiani G, Severini G, Fiorentini G, Marangolo M, Rosti G. High-dose chemotherapy in adult patients with germ cell tumors. Cancer Control 2003; 10: 48-56. 4. Beyer J, Kramar A., Mandanas R, et al. High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors: a multivariate analysis of prognostic variables. J Clin Oncol 1996: 14: 2638-45. 5. Beyer J, Stenning S, Gerl A, Fossa S, Siegert W. High-dose versus conventional-dose chemotherapy as first-salvage treatment in patients with non-seminomatous germ-cell tumors: a matched-pair analysis. Ann Oncol 2002; 13: 599-605. 6. De Giorgi U, Demirer T, Wandt H, et al. Second-line high-dose chemotherapy in patients with mediastinal and retroperitoneal primary non-seminomatous germ cell tumors: the EBMT experience. Ann Oncol 2005; 16: 146-151. 7. Rosti G, Pico JL, Wandt H, et al. High-dose chemotherapy (HDC) in the salvage treatment of patients failing first-line chemotherapy for advanced germ cell tumours (GCT); First results of a prospective randomised trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): IT-94 study. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 2002: 21: 716 abstract. 8. Rick O, Bokemeyer C, Weinknecht S, et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3713-19. 9. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, Kattan MW, Stasi J, Bajorin DF, Sheinfeld J. Retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous germ cell testicular cancer: impact of patient selection factors on outcome. J Clin Oncol 2005; 23: 2781-8. 10. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first- line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005; 16: 1152-1159. 11. Bokemeyer C, Schleucher N, Metzner B, et al. First-line sequential high-dose VIP chemotherapy with autologous transplantation for patients with primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumours: a prospective trial. Brit J Cancer 2003; 89: 29-35. 12. Rosti G, De Giorgi U, Wandt H, et al. First-line high-dose chemotherapy for patients with poor prognosis extragionadal germ cell tumors: the experience of the European Bone Marrow Transplantation (EBMT) Solid Tumors Working Party. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 1033-7. 13. De Giorgi U, Rosti G, Papiani G, Marangolo M. Long-term follow- -up of patients with poor prognosis germ cell tumor treated with early high-dose chemotherapy with hematopoietic progenitor cell support: a single-center experience. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 639-43. 14. El-Helw L, Coleman RE. Salvage, dose intense and high-dose chemotherapy for the treatment of poor prognosis or recurrent germ cell tumours. Cancer Treat Rev 2005; 31: 197-209. 15. Demirer T. Solid tumours. In: Haemopoietic stem cell transplantation 2004 Revised Edition. Apperley J (red.). FSE, Genua, Włochy 2004: 277-9. 16. Matthay K. H. Intensification of therapy using hematopoietic stem-cell support for high-risk neuroblastoma. Pediatr Transplant 1999; 3 (suppl 1): 72-7. 17. -Pritchard J, Cotterill SJ, Germond SM, Imeson J, de Kraker J, Jones DR. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 348-57. 18. Meyers PA, Krailo MD, Ladanyi M, et al. High-dose melphalan, etoposide, total-body irradiation, and autologous stem-cell reconstitution as consolidation therapy for high-risk Ewing’s sarcoma does not improve prognosis. J Clin Oncol 2001; 19: 2812-20. 19. Kushner BH, Meyers PA. How effective is dose-intensive/myeloablative therapy against Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumor metastatic to bone or bone marrow? The Memorial Sloan-Kettering experience and a literature review. J Clin Oncol 2001; 19: 870-80. 20. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al. High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing’s tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 2003; 21: 3072-8. 21. Blay JY, Bouhour D, Ray-Coquard I, Dumontet C, Philip T, Biron P. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell transplantation for advanced soft tissue sarcoma in adults. J Clin Oncol 2000; 18: 3643-50. 22. Marina N, Meyers PA. High-dose therapy and stem-cell rescue for Ewing’s family of tumors in second remission. J Clin Oncol 2005; 23: 4262-4. 23. Bisogno G, Carli M, Stevens M, et al. Intensive chemotherapy for children and young adults with metastatic primitive neuroectodermal tumors of the soft tissue. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 297-302. 24. Kasper B, Lehnert T, Bernd L, Mechtersheimer G, Goldschmidt H, Ho AD, Egerer G. High-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cell transplantation for bone and soft-tissue sarcomas. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 37-41. 25. Kushner BH, Cheung NK, Kramer K, Dunkel IJ, Calleja E, Boulad F. Topotecan combined with myeloablative doses of thiotepa and carboplatin for neuroblastoma, brain tumors, and other poor-risk solid tumors in children and young adults. Bone Marrow Transplant 2001; 28: 551-6. 26. Lotz JP, Bui B, Gomez F, et al. Sequential high-dose chemotherapy protocol for relapsed poor prognosis germ cell tumors combining two mobilization and cytoreductive treatments followed by three high-dose chemotherapy regimens supported by autologous stem cell transplantation. Results of the phase II multicentric TAXIF trial. Ann Oncol 2005; 16: 411-18.
Adres do korespondencji
dr n. med. Piotr Rzepecki Ośrodek Przeszczepiania Szpiku CSK MON WIM ul. Szaserów 128 00-909 Warszawa tel. +48 22 681 65 59 faks +48 22610 30 98 e-mail: piotr_rzepecki1@poczta.onet.pl