Autologous stem cell transplantation (ASCT) as a consolidation of remission in peripheral T-cell lymphoma (PTCL) – the preliminary results of the first 11 patients

Wstęp

Chłoniaki T-komórkowe występują znacznie rzadziej (10–12%) niż chłoniaki B-komórkowe i stanowią heterogenną grupę chorób, charakteryzującą się agresywnym przebiegiem klinicznym oraz złym rokowaniem przy zastosowaniu konwencjonalnej chemioterapii.
Do czynników pogarszających rokowanie w przebiegu chłoniaka z linii T należy zaliczyć m.in. podtyp histologiczny (np. ALCL-ALK 1-negatywny), pozawęzłową postać choroby, dużą masę guza (ang. bulky disease), zajęcie szpiku, podwyższone stężenie b2-mikroglobuliny (B2M) i LDH, wiek >60. roku życia, III–IV stopień zaawansowania choroby, wysoki wskaźnik proliferacyjny Ki67 oraz brak ekspresji ALK-1.
Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny (IPI) pozwala na identyfikację 4 grup chorych ze zróżnicowanym wskaźnikiem ryzyka przebiegu procesu chorobowego [1, 2].
Pierwszoliniowe leczenie chłoniaków T-komórkowych obejmuje schematy z zastosowaniem antracyklin, najczęściej CHOP i EPOCH (etopozyd, prednizon, winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna), co pozwala na uzyskanie całkowitej remisji (CR) u 15–44% pacjentów. 3-letnie całkowite przeżycie (OS) i przeżycie wolne od progresji (PFS) wynoszą odpowiednio 20–50%, 25–45% [3, 4].
Dotychczasowe wyniki skuteczności wysoko dawkowanej chemioterapii z następczą ASCT są niejednoznaczne. Badania retrospektywne wykazują, że tego typu postępowanie zastosowane jako procedura ratunkowa u chorych z pierwotnie opornym lub nawrotowym chłoniakiem z linii T, pozwala na uzyskanie 3-letniego OS i PFS, odpowiednio u 36 i 28% pacjentów [4, 5].
Wskazania do ASCT u chorych w pierwszej częściowej lub całkowitej remisji nie są oczywiste i wymagają potwierdzenia w dużych badaniach prospektywnych [6]. W pracy przedstawiono wstępne wyniki z zastosowaniem ASCT jako leczenia konsolidującego remisję u 11 pacjentów z chłoniakiem z obwodowych limfocytów T.

Materiał i metodyka

Charakterystyka chorych

W latach 2000–2006 w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach przeprowadzono 185 zabiegów autologicznej transplantacji komórek macierzystych u pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, z czego u 11 chorych z chłoniakami nieziarniczymi z obwodowych komórek T.
W ww. okresie rozpoznano i leczono w KHiTSz 55 nowych przypadków chłoniaków T-komórkowych – 6 chłoniaków z prekursorowych komórek limfoblastycznych, 3 chłoniaki wątrobowo-śledzionowe, 3 chłoniaki skórne, 2 białaczki/chłoniaki z dojrzałych komórek T, 19 chłoniaków z obwodowych komórek T, nieokreślonych, 25 chłoniaków anaplastycznych, 3 chłoniaki angioimmunoblastyczne. Spośród tej liczby pacjentów wyodrębniono jednolitą grupę chorych z chłoniakami z obwodowych komórek T.
Analizie poddano 11 chorych (6 kobiet, 5 mężczyzn), których mediana wieku wynosiła 41 lat (zakres 20–65 lat). U 6 pacjentów rozpoznano PTCL, natomiast u pozostałych 5 chłoniak anaplastyczny T-komórkowy (ang. anaplastic large T-cell lymphoma – ALCL).
Pacjenci poddani ASCT w momencie wykonania zabiegu byli w stanie pierwszej całkowitej (CR1) lub częściowej remisji (PR1) oraz cechowali się obecnością jednego lub kilku niekorzystnych czynników prognostycznych.

Leczenie cytostatyczne

U wszystkich pacjentów jako leczenie pierwszej linii zastosowano schemat CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) w odstępach 21-dniowych. Jako terapię drugiej linii w przypadku braku odpowiedzi na leczenie bądź, gdy była ona minimalna, podano następujące schematy lecznicze:
• ESHAP (etopozyd, metyloprednizon, cytarabina, cisplatyna; n=2),
• MIME (metyloguazon, ifosfamid, metotreksat, etopozyd; n=1),
• EPOCH (etopozyd, prednizon, winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna; n=2).

Mediana liczby chemioterapii potrzebnych do uzyskania CR/PR wynosiła 8 (zakres 3–20). U 7 (64%) chorych uzyskano stan CR przed zabiegiem ASCT (u 6 po 1 linii leczenia, u 1 po 2 liniach); 4 chorych wykazywało stan dobrej PR uzyskanej po 2 liniach chemioterapii. Radioterapię na resztkowe zmiany węzłowe/narządowe zastosowano u 3 chorych.
Kwalifikując pacjentów do zastosowania procedury ASCT brano pod uwagę:
• uzyskanie stanu CR lub PR,
• wiek <65. roku życia,
• stan ECOG <2,
• prawidłową funkcję wątroby i nerek.

Wszyscy chorzy podpisali świadomą zgodę na wykonanie zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych. Szczegółową charakterystykę pacjentów przedstawiono w tab. 1.

Leczenie mobilizujące i kondycjonowanie
>Br> Źródłem komórek macierzystych do przeszczepu była krew obwodowa u 7 chorych, szpik kostny u 3, a u 1 pacjenta zarówno krew obwodowa, jak i szpik. Jako leczenie mobilizujące stosowano schemat IVE (ifosfamid 3 g/m2 w dniach 1.–3., etopozyd 200 mg/m2 w dniach 1.–3. oraz epirubicynę 50 mg/m2 w dniu 1.). Od 5. dnia pacjenci otrzymywali czynnik wzrostu G-CSF w dawce 10 µg/kg do momentu zakończenia aferez. Produkt aferezy był następnie zamrażany w temperaturze –85°C, a następnie po zakończeniu leczenia kondycjonującego rozmrażany i przeszczepiony choremu.
W wypadku przeszczepienia komórek macierzystych ze szpiku, materiał był pobierany w znieczuleniu ogólnym na sali operacyjnej, przechowywany w temperaturze +4°C, a po 3 dniach przeszczepiony chorym po poprzedzającym leczeniu kondycjonującym.
W kondycjonowaniu przed ASCT zastosowano poniższe schematy:
• CBV (cyklofosfamid 60 mg/kg i.v. w 3. i 2. dniu przed zabiegiem, BCNU 400 mg/m2 i.v. w 3. dniu przed zabiegiem, etopozyd 800 mg/m2 i.v. w 3. i 2. dniu przed zabiegiem) u 10 chorych,
• BEAM (BCNU 300 mg/m2 i.v. w 6. dniu przed zabiegiem, etopozyd 200 mg/m2 i.v. w dniach 5.–2. przed zabiegiem, arabinozy cytozyny 400 mg/m2 i.v. w dniach 5.–2. przed zabiegiem, melfalan 150 mg/m2 i.v. w dniu poprzedzającym zabieg) u 1 chorego.

Ocena stanu remisji i metody statystyczne

Całkowitą i częściową remisję oraz progresję choroby definiowano zgodnie z kryteriami podanymi przez Chesona i wsp. [7].
Wszystkie analizy przeprowadzono od dnia transplantacji. Całkowite przeżycie było oceniane do momentu zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, a progresja choroby lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny były wykorzystane do oceny PFS. Oceny OS i PFS dokonano przy zastosowaniu metody Kaplana i Meiera. Analizy chorych poddanych transplantacji wykonywano od dnia przeszczepu. Zmienne opisujące czynniki mogące wpływać na OS i PFS po ASCT zostały poddane analizie jednowariantowej i porównane za pomocą testu log-rank.

Wyniki

Liczba przeszczepionych komórek i regeneracja po przeszczepieniu
Mediany liczby przeszczepionych komórek jednojądrzastych wynosiły 3,5 × 108/kg m.c. (zakres 2,02–6,9), w tym komórek CD34+ 6,2 × 106/kg m.c. (zakres 1,1–17,2). Regeneracja przebiegała następująco – granulocytoza >0,5 × 109/l mediana po 14 dniach (zakres 12–18), płytki >50 × 109/l mediana po 16 dniach (zakres 10–30).

Przebieg poprzeszczepowy

W profilaktyce infekcji Pneumocystis carinii stosowano kotrimoksazol. Koncentraty krwinek czerwonych oraz płytkowych były poddane napromienianiu. U pacjentów z gorączką neutropeniczną stosowano antybiotyki o szerokim spektrum działania. Czynnik wzrostu – filgrastim w dawce 5 µg/kg/dobę był stosowany do momentu osiągnięcia granulocytozy >1×109/l przez 3 kolejne dni.
Nie obserwowano ciężkich powikłań infekcyjnych w okresie okołoprzeszczepowym, a śmiertelność do 100. dnia po ASCT wynosiła 0%.
Aktualnie po medianie obserwacji od ASCT wynoszącej 20 mies. (zakres 6–52) w całkowitej remisji pozostaje 6 z 11 chorych (55%). Szacowane prawdopodobieństwo 3-letniego OS i PFS wynosi odpowiednio 60 i 62%.
Progresja choroby nastąpiła u 4 z 11 chorych (36%), mediana czasu do progresji wynosiła 7 mies. (zakres 4–9), z tego 3 chorych zmarło. Spośród 4 pacjentów transplantowanych w stadium PR, 1 pozostaje w CR potwierdzonej molekularnie. U 3 chorych nastąpiła progresja choroby, z tego 2 zmarło. Jeden chory po uzyskaniu kolejnego stadium PR miał wykonany zabieg transplantacji szpiku od zgodnego rodzeństwa. Tylko u 1 z 7 chorych, u których wykonano przeszczepienie szpiku w CR nastąpiła wznowa choroby po 4 mies. W trakcie dalszej obserwacji u pacjentki rozwinęła się wtórna ostra białaczka szpikowa i chora zmarła w trakcie terapii indukującej (ryc. 1. i 2.).

Czynniki prognostyczne

Analizie jednowariantowej, celem wykazania możliwego wpływu na OS, poddano takie zmienne, jak podtyp histologiczny, stopień kliniczny i wartość wskaźnika prognostycznego przy rozpoznaniu, stężenie dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH) przy diagnozie, zajęcie szpiku kostnego, wiek i stan remisji choroby w momencie ASCT, liczba przeszczepionych komórek jednojądrzastych i CD34+. Nie wykazano jednak wpływu żadnego z analizowanych czynników na OS i PFS.

Dyskusja

W pracy przedstawiono wstępne wyniki leczenia z zastosowaniem wysoko dawkowanej chemioterapii z następczym autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych u 11 chorych z zaawansowanym, nowo rozpoznanym chłoniakiem z obwodowych limfocytów T.
Znacząca część publikacji dotycząca tej tematyki ma charakter retrospektywny i przedstawia wyniki ASCT u chorych z PTCL, pierwotnie opornych na chemioterapię lub w fazie nawrotu i obejmuje małe populacje pacjentów. Stosunkowo duża analiza, dotycząca 35 chorych, została opublikowana przez grupę hiszpańską GEL-TAMO. Autorzy uzyskali 5-letnie OS i PFS odpowiednio u 37 i 36% chorych, jednak śmiertelność okołoprzeszczepowa (ang. transplant related mortality – TRM) do 100. dnia była wysoka i wynosiła aż 11% [8]. Wyniki uzyskane przez inne grupy badaczy, a obejmujące podobną populację pacjentów, wskazują na 5-letni OS i PFS odpowiednio u 33 i 24% pacjentów [9]. Analizując te doniesienia, należy podkreślić, że badania te miały charakter jednoośrodkowe i obejmowały niewielkie grupy chorych. W większości przypadków leczenie kondycjonujące było zróżnicowane, co w dużej mierze utrudnia interpretację rezultatów. Dodatkowo, przeprowadzone analizy dotyczą chłoniaka obwodowego T-komórkowego bez podziału na poszczególne podtypy histologiczne, co może mieć wpływ na uzyskane wyniki. Aktualne doniesienia wskazują, że ALCL z obecnością ALK(+) ma lepsze rokowanie niż inne PTCL. Wiadomo bowiem, że 3-letnie przeżycie bez zdarzeń (ang. event free survival – EFS) dla całej populacji PTCL wynosi 37%, a tylko dla chorych z ALK(+) wzrasta i osiąga wartość aż 67% [10]. Dokonując zatem analizy publikacji dotyczących tej problematyki, należy zwrócić uwagę, czy obejmują pacjentów z ALK(+) ALCL. Wyniki badań retrospektywnych na temat roli ASCT u chorych z PTCL opornych i/lub w nawrocie wskazują na korzyści z przeprowadzenia tego typu procedury, do ustalenia pozostaje jednak wybór leczenia kondycjonującego.
Odmiennie wygląda sytuacja u chorych z PTCL, poddanych transplantacji w pierwszej całkowitej lub częściowej dobrej remisji. Analiza przeprowadzona przez Escalona i wsp. nie wskazuje na korzyści z wykonania ASCT w porównaniu z chemioterapią konwencjonalną [11], z czym jednak nie zgadzają się inni badacze. Duża, retrospektywna analiza przeprowadzona z udziałem 115 chorych z PTCL, poddanych transplantacji w pierwszej całkowitej lub częściowej remisji, wykazała prawdopodobieństwo 5-letniego OS i czasu wolnego od choroby (ang. disease-free survival – DFS) odpowiednio u 56 i 60% pacjentów. Jeszcze lepsze wyniki otrzymano, gdy przeanalizowano tylko chorych w fazie CR; uzyskano OS i DFS odpowiednio u 80 i 79% badanych [12].
Pierwsze prospektywne badanie u chorych z PTCL, oceniające wyniki ASCT wykonanej jako konsolidacja remisji, zostało przedstawione przez Reimera i wsp. [6]. Na podstawie analizy wyników leczenia 30 chorych wykazano wysoki wskaźnik odpowiedzi (80%) na zastosowany początkowo schemat CHOP, z czego CR uzyskano u 20 chorych, PR u 1. U 21 z 30 chorych przeprowadzono procedurę ASCT i po medianie obserwacji wynoszącej 15 mies., 76% pacjentów pozostawało w CR [6]. Kontynuowanie badania z udziałem większej populacji chorych (65 pacjentów) potwierdziło powyższe wyniki – 22 z 40 chorych pozostaje w CR po medianie obserwacji 10 mies., 2-letnie prawdopodobieństwo OS wynosi 54%, a TRM 3% [13]. Wysoki odsetek CR w grupie 64 chorych, wynoszący 82% po medianie obserwacji 17 mies., uzyskała grupa skandynawska w swoich badaniach [14], jednak ze względu na krótki okres obserwacji trudno o jednoznaczne wnioski z tych badań. Ostatnio ukazała się publikacja Corradiniego i wsp., przedstawiająca wyniki terapii ASCT u 62 chorych z de novo rozpoznanym PTCL. Po medianie obserwacji wynoszącej 76 mies., spodziewane 12-letnie OS, DFS i EFS wynoszą odpowiednio 34, 55 i 30%, natomiast TRM – 4,8%. W badaniu tym jednoznacznie wykazano, że zastosowanie ASCT jako konsolidacji remisji ma niewątpliwą przewagę nad chemioterapią konwencjonalną. Ponownie potwierdzono znacząco wyższe OS dla pacjentów ALK(+) w porównaniu z chorymi z innymi postaciami PTCL [15].
Badania prospektywne pokazują ponadto, że czynnikiem ograniczającym wykonanie up-front ASCT jest fakt, że u 30–40% chorych stwierdza się progresję choroby w trakcie pierwszej linii leczenia [14, 16].
Analiza wykonana na podstawie wyników prezentowanego badania z udziałem niewielkiej grupy chorych, potwierdza wysoką skuteczność ASCT jako leczenia konsolidującego remisję, a uzyskane wyniki OS i PFS są porównywalne z uzyskanymi przez innych badaczy. Mała grupa badana i krótki okres obserwacji nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków, ale niewątpliwie wykazano, że stan choroby w momencie przeszczepu jest ważnym czynnikiem determinującym odległe wyniki. Sześciu z 7 (85%) chorych transplantowanych w CR nadal pozostaje w remisji po medianie obserwacji wynoszącej 20 mies. Warto podkreślić, że w odróżnieniu od większości przedstawionych doniesień, jako indukcję remisji u wszystkich chorych wykorzystano schemat CHOP, przygotowanie do zabiegu ASCT było jednolite, do mobilizacji komórek macierzystych zastosowano schemat IVE, a 10 z 11 chorych otrzymało kondycjonowanie CBV, co niewątpliwie podnosi wartość przeprowadzonej przez autorów analizy. ¯aden z pacjentów nie zmarł w okresie okołoprzeszczepowym, nie obserwowano także istotnych klinicznie powikłań infekcyjnych.
Za skuteczną alternatywę u niektórych pacjentów z opornymi postaciami chłoniaków linii T i/lub w przypadku nawrotu po ASCT należy uznać allogeniczną transplantację szpiku. Na podstawie opublikowanych dotychczas doniesień można stwierdzić, że wyniki są zachęcające i wskazują na 5-letni OS i PFS, odpowiednio 62 i 53% [16].
W podsumowaniu należy podkreślić, że ASCT w PTCL u pacjentów z opornością i/lub nawrotem wydaje się zalecanym postępowaniem, co podkreśla wielu badaczy. Wątpliwości co do roli ASCT u chorych z nowo rozpoznaną chorobą mogą wynikać m.in. ze zbyt małych grup pacjentów poddanych ocenie w badaniach, w tym również w prezentowanej analizie. Wyniki dotychczasowych badań oceniających ASCT w PTCL wskazują, że jest to zabieg bezpieczny, a powikłania poprzeszczepowe, głównie infekcje, występują z częstością porównywalną, jak u chorych z agresywnymi chłoniakami z linii B [10, 17]. Uwagę zwracają wyższe odsetki OS i DFS w stosunku do chemioterapii konwencjonalnej. Śmiertelność okołoprzeszczepowa jest znacząco niższa u chorych poddanych transplantacji w CR1/PR1 w porównaniu z przypadkami opornymi i/lub nawrotowymi [8, 13, 15]. Wydaje się, że najważniejszym czynnikiem determinującym wyniki ASCT wykonanego up-front w PTCL jest uzyskanie remisji przed zabiegiem [12, 16]. Dalsze badania prospektywne, prowadzone w dużych grupach chorych są konieczne, aby potwierdzić korzyści ze stosowania ASCT jako konsolidacji remisji w PTCL.

Piśmiennictwo
1. Lopez-Guilleromo A, Cid J, Salar A, et al. Peripheral T-cell lymphomas: initial features, natural history, and prognostic factors in a series of 174 patients diagnosed according to the R.E.A.L. Classification. Ann Oncol 1998; 9: 849-55.
2. Sonnen R, Schmidt WP, Muller-Hermelink HK, Schmitz N. The International Prognostic Index determines the outcome of patients with nodal mature T-cell lymphomas. Br J Hematol 2005; 129: 366-72:
3. Huang HQ, Peng YL, Lin XB, et al. Clinical outcomes of 106 patients with peripheral T-cell lymphoma treated by standard CHOP regiment. Ai Zheng 2004; 23 (11 Suppl): 1443-7.
4. Zaja F, Fanin R, Silvestri F, Russo D, Infanti L, Baccarani M. Retrospective analysis of 23 cases with peripheral T-cell lymophoma, unspecified: clinical characteristics and outcome. Hematologica 1997; 82: 171-7.
5. Rodriguez J, Munsell M, Yazji S, et al. Impact of high-dose chemotherapy on peripheral T-cell lymphomas. J Clin Oncol 2001; 19: 3766-70.
6. Reimer P, Schertlin T, Rudiger T, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: first results of a prospective multicenter study. Hematol J 2004: 5: 304-11.
7. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Raport of an international worshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999; 17: 1244-53.
8. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T-cell lymphoma not achieving complete response after induction chemotherapy. The GEL-TAMO experience. Haematologica 2003; 88: 1372-7.
9. Kewalramani T, Zelenetz AD, Teruya-Feldstein J, Hamlin P, Yahalom J, Horwitz S, Nimer SD, Moskowitz CH. Autologous transplantation for relapsed or primary refractory peripheral T-cell lymphoma. Br J Haematol 2006; 134: 202-7.
10. Song KW, Mollee P, Keating A, Crump M. Autologous stem cell transplant for relapsed and refractory peripheral T-cell lymphoma: variable outcome according to pathological subtype. Br J Haematol 2003; 120: 978-85.
11. Escalon MP, Liu NS, Yang Y, Hess M, Walker PL, Smith TL, Dang NH. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma: the M.D. Anderson cancer Center experience. Cancer 2005; 103: 2091-8.
12. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrerez A, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: the GEL-TAMO experience. Ann Oncol 2003; 14: 1768-75.
13. Reimer P, Rudiger T, Schertlin T, Geissinger E, Weissinger F, Einsele H, Mueller-Hermelink HK, Wilhelm M. Autologous stem cell transplantation as a first-line therapy in peripheral T-cell lymphoma. A prospective multicenter study. Blood 2005; 106 (suppl): 586a (abstract 2074).
14. D’Amore F, Lauritzsen G, Jantunen E, et al. High dose therapy (HDT) and autologous stem cell transplantation (ASCT) as 1. line treatment in peripheral T-cell lymphomas (PTCL). Ann Oncol 2005; 16 (suppl): v56 (abstract 71).
15. Corradini P, Tarella C, Zallio F, et al. Long-term follow-up of patients with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Leukemia 2006; 20: 1533-8.
16. Corradini P, Dodero A, Farina L, et al. Relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas: outcome following reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematologica reports 2006; 2: 102.
17. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al. Survival benefit of high dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol-a groupe d’Etude des lymphomes de l’Adulte study. J Clin Oncol 2000; 18: 3025-30.

Adres do korespondencji
dr hab. med. Beata Stella-Hołowiecka
Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku
Śląski Uniwersytet Medyczny
ul. Reymonta 8
40-027 Katowice
tel. +48 329 21 37
faks +48 32 255 49 85