eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
7/2007
vol. 11
 
Share:
Share:

Autologous stem cell transplantation (ASCT) as a consolidation of remission in peripheral T-cell lymphoma (PTCL) – the preliminary results of the first 11 patients

Beata Stella-Hołowiecka
,
Agata Wieczorkiewicz
,
Grzegorz Helbig
,
Grażyna Bober
,
Maria Wojciechowska
,
Jacek Najda
,
Lucja Kachel
,
Jerzy Hołowiecki

Współczesna Onkologia (2007) vol. 11; 7 (376–380)
Online publish date: 2007/10/02
Article file
- autologiczna.pdf  [0.09 MB]
Get citation
 
 
Wstęp

Chłoniaki T-komórkowe występują znacznie rzadziej (10–12%) niż chłoniaki B-komórkowe i stanowią heterogenną grupę chorób, charakteryzującą się agresywnym przebiegiem klinicznym oraz złym rokowaniem przy zastosowaniu konwencjonalnej chemioterapii.
Do czynników pogarszających rokowanie w przebiegu chłoniaka z linii T należy zaliczyć m.in. podtyp histologiczny (np. ALCL-ALK 1-negatywny), pozawęzłową postać choroby, dużą masę guza (ang. bulky disease), zajęcie szpiku, podwyższone stężenie b2-mikroglobuliny (B2M) i LDH, wiek >60. roku życia, III–IV stopień zaawansowania choroby, wysoki wskaźnik proliferacyjny Ki67 oraz brak ekspresji ALK-1.
Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny (IPI) pozwala na identyfikację 4 grup chorych ze zróżnicowanym wskaźnikiem ryzyka przebiegu procesu chorobowego [1, 2].
Pierwszoliniowe leczenie chłoniaków T-komórkowych obejmuje schematy z zastosowaniem antracyklin, najczęściej CHOP i EPOCH (etopozyd, prednizon, winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna), co pozwala na uzyskanie całkowitej remisji (CR) u 15–44% pacjentów. 3-letnie całkowite przeżycie (OS) i przeżycie wolne od progresji (PFS) wynoszą odpowiednio 20–50%, 25–45% [3, 4].
Dotychczasowe wyniki skuteczności wysoko dawkowanej chemioterapii z następczą ASCT są niejednoznaczne. Badania retrospektywne wykazują, że tego typu postępowanie zastosowane jako procedura ratunkowa u chorych z pierwotnie opornym lub nawrotowym chłoniakiem z linii T, pozwala na uzyskanie 3-letniego OS i PFS, odpowiednio u 36 i 28% pacjentów [4, 5].
Wskazania do ASCT u chorych w pierwszej częściowej lub całkowitej remisji nie są oczywiste i wymagają potwierdzenia w dużych badaniach prospektywnych [6]. W pracy przedstawiono wstępne wyniki z zastosowaniem ASCT jako leczenia konsolidującego remisję u 11 pacjentów z chłoniakiem z obwodowych limfocytów T.

Materiał i metodyka

Charakterystyka chorych

W latach 2000–2006 w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach przeprowadzono 185 zabiegów autologicznej transplantacji komórek macierzystych u pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, z czego u 11 chorych z chłoniakami nieziarniczymi z obwodowych komórek T.
W ww. okresie rozpoznano i leczono w KHiTSz 55 nowych przypadków chłoniaków T-komórkowych – 6 chłoniaków z prekursorowych komórek limfoblastycznych, 3 chłoniaki wątrobowo-śledzionowe, 3 chłoniaki skórne, 2 białaczki/chłoniaki z dojrzałych komórek T, 19 chłoniaków z obwodowych komórek T, nieokreślonych, 25 chłoniaków anaplastycznych, 3 chłoniaki angioimmunoblastyczne. Spośród tej liczby pacjentów wyodrębniono jednolitą grupę chorych z chłoniakami z obwodowych komórek T.
Analizie poddano 11 chorych (6 kobiet, 5 mężczyzn), których mediana wieku wynosiła 41 lat (zakres 20–65 lat). U 6 pacjentów rozpoznano PTCL, natomiast u pozostałych 5 chłoniak anaplastyczny T-komórkowy (ang. anaplastic large T-cell lymphoma – ALCL).
Pacjenci poddani ASCT w momencie wykonania zabiegu byli w stanie pierwszej całkowitej (CR1) lub częściowej remisji (PR1) oraz cechowali się obecnością jednego lub kilku niekorzystnych czynników prognostycznych.

Leczenie cytostatyczne

U wszystkich pacjentów jako leczenie pierwszej linii zastosowano schemat CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) w odstępach 21-dniowych. Jako terapię drugiej linii w przypadku braku odpowiedzi na leczenie bądź, gdy była ona minimalna, podano następujące schematy lecznicze:
• ESHAP (etopozyd, metyloprednizon, cytarabina, cisplatyna; n=2),
• MIME (metyloguazon, ifosfamid, metotreksat, etopozyd; n=1),
• EPOCH (etopozyd, prednizon, winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna; n=2).

Mediana liczby chemioterapii potrzebnych do uzyskania CR/PR wynosiła 8 (zakres 3–20). U 7 (64%) chorych uzyskano stan CR przed zabiegiem ASCT (u 6 po 1 linii leczenia, u 1 po 2 liniach); 4 chorych wykazywało stan dobrej PR uzyskanej po 2 liniach chemioterapii. Radioterapię na resztkowe zmiany węzłowe/narządowe zastosowano u 3 chorych.
Kwalifikując pacjentów do zastosowania procedury ASCT brano pod uwagę:
• uzyskanie stanu CR lub PR,
• wiek <65. roku życia,
• stan ECOG <2,
• prawidłową funkcję wątroby i nerek.

Wszyscy chorzy podpisali świadomą zgodę na wykonanie zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych. Szczegółową charakterystykę pacjentów przedstawiono w tab. 1.

Leczenie mobilizujące i kondycjonowanie
>Br> Źródłem komórek macierzystych do przeszczepu była krew obwodowa u 7 chorych, szpik kostny u 3, a u 1 pacjenta zarówno krew obwodowa, jak i szpik. Jako leczenie mobilizujące stosowano schemat IVE (ifosfamid 3 g/m2 w dniach 1.–3., etopozyd 200 mg/m2 w dniach 1.–3. oraz epirubicynę 50 mg/m2 w dniu 1.). Od 5. dnia pacjenci otrzymywali czynnik wzrostu G-CSF w dawce 10 µg/kg do momentu zakończenia aferez. Produkt aferezy był następnie zamrażany w temperaturze –85°C, a następnie po zakończeniu leczenia kondycjonującego rozmrażany i przeszczepiony choremu.
W wypadku przeszczepienia komórek macierzystych ze szpiku, materiał był pobierany w znieczuleniu ogólnym na sali operacyjnej, przechowywany w temperaturze +4°C, a po 3 dniach przeszczepiony chorym po poprzedzającym leczeniu kondycjonującym.
W kondycjonowaniu przed ASCT zastosowano poniższe schematy:
• CBV (cyklofosfamid 60 mg/kg i.v. w 3. i 2. dniu przed zabiegiem, BCNU 400 mg/m2 i.v. w 3. dniu przed zabiegiem, etopozyd 800 mg/m2 i.v. w 3. i 2. dniu przed zabiegiem) u 10 chorych,
• BEAM (BCNU 300 mg/m2 i.v. w 6. dniu przed zabiegiem, etopozyd 200 mg/m2 i.v. w dniach 5.–2. przed zabiegiem, arabinozy cytozyny 400 mg/m2 i.v. w dniach 5.–2. przed zabiegiem, melfalan 150 mg/m2 i.v. w dniu poprzedzającym zabieg) u 1 chorego.

Ocena stanu remisji i metody statystyczne

Całkowitą i częściową remisję oraz progresję choroby definiowano zgodnie z kryteriami podanymi przez Chesona i wsp. [7].
Wszystkie analizy przeprowadzono od dnia transplantacji. Całkowite przeżycie było oceniane do momentu zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, a progresja choroby lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny były wykorzystane do oceny PFS. Oceny OS i PFS dokonano przy zastosowaniu metody Kaplana i Meiera. Analizy chorych poddanych transplantacji wykonywano od dnia przeszczepu. Zmienne opisujące czynniki mogące wpływać na OS i PFS po ASCT zostały poddane analizie jednowariantowej i porównane za pomocą testu log-rank.

Wyniki

Liczba przeszczepionych komórek i regeneracja po przeszczepieniu
Mediany liczby przeszczepionych komórek jednojądrzastych wynosiły 3,5 × 108/kg m.c. (zakres 2,02–6,9), w tym komórek CD34+ 6,2 × 106/kg m.c. (zakres 1,1–17,2). Regeneracja przebiegała następująco – granulocytoza >0,5 × 109/l mediana po 14 dniach (zakres 12–18), płytki >50 × 109/l mediana po 16 dniach (zakres 10–30).

Przebieg poprzeszczepowy

W profilaktyce infekcji Pneumocystis carinii stosowano kotrimoksazol. Koncentraty krwinek czerwonych oraz płytkowych były poddane napromienianiu. U pacjentów z gorączką neutropeniczną stosowano antybiotyki o szerokim spektrum działania. Czynnik wzrostu – filgrastim w dawce 5 µg/kg/dobę był stosowany do momentu osiągnięcia granulocytozy >1×109/l przez 3 kolejne dni.
Nie obserwowano ciężkich powikłań infekcyjnych w okresie okołoprzeszczepowym, a śmiertelność do 100. dnia po ASCT wynosiła 0%.
Aktualnie po medianie obserwacji od ASCT wynoszącej 20 mies. (zakres 6–52) w całkowitej remisji pozostaje 6 z 11 chorych (55%). Szacowane prawdopodobieństwo 3-letniego OS i PFS wynosi odpowiednio 60 i 62%.
Progresja choroby nastąpiła u 4 z 11 chorych (36%), mediana czasu do progresji wynosiła 7 mies. (zakres 4–9), z tego 3 chorych zmarło. Spośród 4 pacjentów transplantowanych w stadium PR, 1 pozostaje w CR potwierdzonej molekularnie. U 3 chorych nastąpiła progresja choroby, z tego 2 zmarło. Jeden chory po uzyskaniu kolejnego stadium PR miał wykonany zabieg transplantacji szpiku od zgodnego rodzeństwa. Tylko u 1 z 7 chorych, u których wykonano przeszczepienie szpiku w CR nastąpiła wznowa choroby po 4 mies. W trakcie dalszej obserwacji u pacjentki rozwinęła się wtórna ostra białaczka szpikowa i chora zmarła w trakcie terapii indukującej (ryc. 1. i 2.).

Czynniki prognostyczne

Analizie jednowariantowej, celem wykazania możliwego wpływu na OS, poddano takie zmienne, jak podtyp histologiczny, stopień kliniczny i wartość wskaźnika prognostycznego przy rozpoznaniu, stężenie dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH) przy diagnozie, zajęcie szpiku kostnego, wiek i stan remisji choroby w momencie ASCT, liczba przeszczepionych komórek jednojądrzastych i CD34+. Nie wykazano jednak wpływu żadnego z analizowanych czynników na OS i PFS.

Dyskusja

W pracy przedstawiono wstępne wyniki leczenia z zastosowaniem wysoko dawkowanej chemioterapii z następczym autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych u 11 chorych z zaawansowanym, nowo rozpoznanym chłoniakiem z obwodowych limfocytów T.
Znacząca część publikacji dotycząca tej tematyki ma charakter retrospektywny i przedstawia wyniki ASCT u chorych z PTCL, pierwotnie opornych na chemioterapię lub w fazie nawrotu i obejmuje małe populacje pacjentów. Stosunkowo duża analiza, dotycząca 35 chorych, została opublikowana przez grupę hiszpańską GEL-TAMO. Autorzy uzyskali 5-letnie OS i PFS odpowiednio u 37 i 36% chorych, jednak śmiertelność okołoprzeszczepowa (ang. transplant related mortality – TRM) do 100. dnia była wysoka i wynosiła aż 11% [8]. Wyniki uzyskane przez inne grupy badaczy, a obejmujące podobną populację pacjentów, wskazują na 5-letni OS i PFS odpowiednio u 33 i 24% pacjentów [9]. Analizując te doniesienia, należy podkreślić, że badania te miały charakter jednoośrodkowe i obejmowały niewielkie grupy chorych. W większości przypadków leczenie kondycjonujące było zróżnicowane, co w dużej mierze utrudnia interpretację rezultatów. Dodatkowo, przeprowadzone analizy dotyczą chłoniaka obwodowego T-komórkowego bez podziału na poszczególne podtypy histologiczne, co może mieć wpływ na uzyskane wyniki. Aktualne doniesienia wskazują, że ALCL z obecnością ALK(+) ma lepsze rokowanie niż inne PTCL. Wiadomo bowiem, że 3-letnie przeżycie bez zdarzeń (ang. event free survival – EFS) dla całej populacji PTCL wynosi 37%, a tylko dla chorych z ALK(+) wzrasta i osiąga wartość aż 67% [10]. Dokonując zatem analizy publikacji dotyczących tej problematyki, należy zwrócić uwagę, czy obejmują pacjentów z ALK(+) ALCL. Wyniki badań retrospektywnych na temat roli ASCT u chorych z PTCL opornych i/lub w nawrocie wskazują na korzyści z przeprowadzenia tego typu procedury, do ustalenia pozostaje jednak wybór leczenia kondycjonującego.
Odmiennie wygląda sytuacja u chorych z PTCL, poddanych transplantacji w pierwszej całkowitej lub częściowej dobrej remisji. Analiza przeprowadzona przez Escalona i wsp. nie wskazuje na korzyści z wykonania ASCT w porównaniu z chemioterapią konwencjonalną [11], z czym jednak nie zgadzają się inni badacze. Duża, retrospektywna analiza przeprowadzona z udziałem 115 chorych z PTCL, poddanych transplantacji w pierwszej całkowitej lub częściowej remisji, wykazała prawdopodobieństwo 5-letniego OS i czasu wolnego od choroby (ang. disease-free survival – DFS) odpowiednio u 56 i 60% pacjentów. Jeszcze lepsze wyniki otrzymano, gdy przeanalizowano tylko chorych w fazie CR; uzyskano OS i DFS odpowiednio u 80 i 79% badanych [12].
Pierwsze prospektywne badanie u chorych z PTCL, oceniające wyniki ASCT wykonanej jako konsolidacja remisji, zostało przedstawione przez Reimera i wsp. [6]. Na podstawie analizy wyników leczenia 30 chorych wykazano wysoki wskaźnik odpowiedzi (80%) na zastosowany początkowo schemat CHOP, z czego CR uzyskano u 20 chorych, PR u 1. U 21 z 30 chorych przeprowadzono procedurę ASCT i po medianie obserwacji wynoszącej 15 mies., 76% pacjentów pozostawało w CR [6]. Kontynuowanie badania z udziałem większej populacji chorych (65 pacjentów) potwierdziło powyższe wyniki – 22 z 40 chorych pozostaje w CR po medianie obserwacji 10 mies., 2-letnie prawdopodobieństwo OS wynosi 54%, a TRM 3% [13]. Wysoki odsetek CR w grupie 64 chorych, wynoszący 82% po medianie obserwacji 17 mies., uzyskała grupa skandynawska w swoich badaniach [14], jednak ze względu na krótki okres obserwacji trudno o jednoznaczne wnioski z tych badań. Ostatnio ukazała się publikacja Corradiniego i wsp., przedstawiająca wyniki terapii ASCT u 62 chorych z de novo rozpoznanym PTCL. Po medianie obserwacji wynoszącej 76 mies., spodziewane 12-letnie OS, DFS i EFS wynoszą odpowiednio 34, 55 i 30%, natomiast TRM – 4,8%. W badaniu tym jednoznacznie wykazano, że zastosowanie ASCT jako konsolidacji remisji ma niewątpliwą przewagę nad chemioterapią konwencjonalną. Ponownie potwierdzono znacząco wyższe OS dla pacjentów ALK(+) w porównaniu z chorymi z innymi postaciami PTCL [15].
Badania prospektywne pokazują ponadto, że czynnikiem ograniczającym wykonanie up-front ASCT jest fakt, że u 30–40% chorych stwierdza się progresję choroby w trakcie pierwszej linii leczenia [14, 16].
Analiza wykonana na podstawie wyników prezentowanego badania z udziałem niewielkiej grupy chorych, potwierdza wysoką skuteczność ASCT jako leczenia konsolidującego remisję, a uzyskane wyniki OS i PFS są porównywalne z uzyskanymi przez innych badaczy. Mała grupa badana i krótki okres obserwacji nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków, ale niewątpliwie wykazano, że stan choroby w momencie przeszczepu jest ważnym czynnikiem determinującym odległe wyniki. Sześciu z 7 (85%) chorych transplantowanych w CR nadal pozostaje w remisji po medianie obserwacji wynoszącej 20 mies. Warto podkreślić, że w odróżnieniu od większości przedstawionych doniesień, jako indukcję remisji u wszystkich chorych wykorzystano schemat CHOP, przygotowanie do zabiegu ASCT było jednolite, do mobilizacji komórek macierzystych zastosowano schemat IVE, a 10 z 11 chorych otrzymało kondycjonowanie CBV, co niewątpliwie podnosi wartość przeprowadzonej przez autorów analizy. ¯aden z pacjentów nie zmarł w okresie okołoprzeszczepowym, nie obserwowano także istotnych klinicznie powikłań infekcyjnych.
Za skuteczną alternatywę u niektórych pacjentów z opornymi postaciami chłoniaków linii T i/lub w przypadku nawrotu po ASCT należy uznać allogeniczną transplantację szpiku. Na podstawie opublikowanych dotychczas doniesień można stwierdzić, że wyniki są zachęcające i wskazują na 5-letni OS i PFS, odpowiednio 62 i 53% [16].
W podsumowaniu należy podkreślić, że ASCT w PTCL u pacjentów z opornością i/lub nawrotem wydaje się zalecanym postępowaniem, co podkreśla wielu badaczy. Wątpliwości co do roli ASCT u chorych z nowo rozpoznaną chorobą mogą wynikać m.in. ze zbyt małych grup pacjentów poddanych ocenie w badaniach, w tym również w prezentowanej analizie. Wyniki dotychczasowych badań oceniających ASCT w PTCL wskazują, że jest to zabieg bezpieczny, a powikłania poprzeszczepowe, głównie infekcje, występują z częstością porównywalną, jak u chorych z agresywnymi chłoniakami z linii B [10, 17]. Uwagę zwracają wyższe odsetki OS i DFS w stosunku do chemioterapii konwencjonalnej. Śmiertelność okołoprzeszczepowa jest znacząco niższa u chorych poddanych transplantacji w CR1/PR1 w porównaniu z przypadkami opornymi i/lub nawrotowymi [8, 13, 15]. Wydaje się, że najważniejszym czynnikiem determinującym wyniki ASCT wykonanego up-front w PTCL jest uzyskanie remisji przed zabiegiem [12, 16]. Dalsze badania prospektywne, prowadzone w dużych grupach chorych są konieczne, aby potwierdzić korzyści ze stosowania ASCT jako konsolidacji remisji w PTCL.

Piśmiennictwo
1. Lopez-Guilleromo A, Cid J, Salar A, et al. Peripheral T-cell lymphomas: initial features, natural history, and prognostic factors in a series of 174 patients diagnosed according to the R.E.A.L. Classification. Ann Oncol 1998; 9: 849-55.
2. Sonnen R, Schmidt WP, Muller-Hermelink HK, Schmitz N. The International Prognostic Index determines the outcome of patients with nodal mature T-cell lymphomas. Br J Hematol 2005; 129: 366-72:
3. Huang HQ, Peng YL, Lin XB, et al. Clinical outcomes of 106 patients with peripheral T-cell lymphoma treated by standard CHOP regiment. Ai Zheng 2004; 23 (11 Suppl): 1443-7.
4. Zaja F, Fanin R, Silvestri F, Russo D, Infanti L, Baccarani M. Retrospective analysis of 23 cases with peripheral T-cell lymophoma, unspecified: clinical characteristics and outcome. Hematologica 1997; 82: 171-7.
5. Rodriguez J, Munsell M, Yazji S, et al. Impact of high-dose chemotherapy on peripheral T-cell lymphomas. J Clin Oncol 2001; 19: 3766-70.
6. Reimer P, Schertlin T, Rudiger T, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: first results of a prospective multicenter study. Hematol J 2004: 5: 304-11.
7. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Raport of an international worshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999; 17: 1244-53.
8. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T-cell lymphoma not achieving complete response after induction chemotherapy. The GEL-TAMO experience. Haematologica 2003; 88: 1372-7.
9. Kewalramani T, Zelenetz AD, Teruya-Feldstein J, Hamlin P, Yahalom J, Horwitz S, Nimer SD, Moskowitz CH. Autologous transplantation for relapsed or primary refractory peripheral T-cell lymphoma. Br J Haematol 2006; 134: 202-7.
10. Song KW, Mollee P, Keating A, Crump M. Autologous stem cell transplant for relapsed and refractory peripheral T-cell lymphoma: variable outcome according to pathological subtype. Br J Haematol 2003; 120: 978-85.
11. Escalon MP, Liu NS, Yang Y, Hess M, Walker PL, Smith TL, Dang NH. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma: the M.D. Anderson cancer Center experience. Cancer 2005; 103: 2091-8.
12. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrerez A, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: the GEL-TAMO experience. Ann Oncol 2003; 14: 1768-75.
13. Reimer P, Rudiger T, Schertlin T, Geissinger E, Weissinger F, Einsele H, Mueller-Hermelink HK, Wilhelm M. Autologous stem cell transplantation as a first-line therapy in peripheral T-cell lymphoma. A prospective multicenter study. Blood 2005; 106 (suppl): 586a (abstract 2074).
14. D’Amore F, Lauritzsen G, Jantunen E, et al. High dose therapy (HDT) and autologous stem cell transplantation (ASCT) as 1. line treatment in peripheral T-cell lymphomas (PTCL). Ann Oncol 2005; 16 (suppl): v56 (abstract 71).
15. Corradini P, Tarella C, Zallio F, et al. Long-term follow-up of patients with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Leukemia 2006; 20: 1533-8.
16. Corradini P, Dodero A, Farina L, et al. Relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas: outcome following reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematologica reports 2006; 2: 102.
17. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al. Survival benefit of high dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol-a groupe d’Etude des lymphomes de l’Adulte study. J Clin Oncol 2000; 18: 3025-30.

Adres do korespondencji
dr hab. med. Beata Stella-Hołowiecka
Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku
Śląski Uniwersytet Medyczny
ul. Reymonta 8
40-027 Katowice
tel. +48 329 21 37
faks +48 32 255 49 85
Copyright: © 2007 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.