Badanie skuteczności oktreotydu LAR – praca grupy badawczej PROMID
Antyproliferacyjne opcje leczenia pacjentów z przerzutowymi, wysoko zróżnicowanymi guzami neuroendokrynnymi (NET) mają na celu redukcję masy nowotworu opóźnienie progresji oraz wydłużenie życia pacjenta.
Do stosowanych metod zaliczamy: maksymalnie możliwe operacyjne zmniejszenie masy guza, chemoembolizację, radioterapię celowaną na receptory, stosowanie leków cytotoksycznych, inhibitorów angiogenezy, czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego, wykorzystanie ablacji oraz transplantację wątroby. Większość z wyżej wymienionych metod wiąże się z działaniami niepożądanymi, które istotnie obniżają jakość życia pacjentów.
Wykazujące in vitro działanie antyproliferacyjne analogi somatostatyny prezentują, w przeciwieństwie do powyższych metod, minimalne działania niepożądane. Z tego powodu są one alternatywą dla pacjentów z rozsianą postacią choroby, kiedy leczenie chirurgiczne jest niemożliwe. Do tej grupy leków należy między innymi oktreotyd w postaci o powolnym uwalnianiu (LAR), stosowany celem złagodzenia objawów u pacjentów z aktywnymi funkcjonalnie guzami neuroendokrynnymi.
Zdolność analogów somatostatyny do ograniczania wzrostu wysoko zróżnicowanych neuroendokrynnych guzów z przerzutami nadal jest przedmiotem dyskusji. Niekontrolowane badania wykazały zmniejszenie się, bądź zanik guza w odpowiedzi na krótko działające analogi somatostatyny w połączeniu z interferonem alfa. W dalszych badaniach nie potwierdzono całkowitej regresji jednakże stabilizacja dotyczyła ok. 50% pacjentów. Powyższe badania nie były kontrolowane placebo.
Celem określenia wpływu oktreotydu LAR na czas wystąpienia progresji guza oraz czas przeżycia pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi środkowej części prajelita, przeprowadziliśmy randomizowane badanie kontrolowane placebo.
Celem uniknięcia heterogennej grupy pacjentów, zakwalifikowaliśmy do badania wyłącznie pacjentów z wysoko zróżnicowanymi przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi środkowej części prajelita. Poniższe sprawozdanie oparte jest na 67 przypadkach progresji nowotworu i 16 zaobserwowanych zgonach spośród 85 pacjentów w czasie planowej analizy etapowej.
Pacjenci
Główne kryteria kwalifikujące były następujące: nieoperacyjny lub przerzutowy NET; pierwotny guz środkowej części prajelita lub guz niewiadomego pochodzenia przypuszczalnie wywodzący się ze środkowej części prajelita po wykluczeniu metodami obrazowymi (tomografia komputerowa, tomografia jądrowego rezonansu magnetycznego) pierwotnych guzów trzustki, klatki piersiowej i innych; wynik badania histopatologicznego potwierdzający wysoko zróżnicowaną postać guza; mierzalny guz za pomocą TK lub MRI; stopień sprawności w skali Karnofsky'ego powyżej 60%; brak innych możliwości terapeutycznych. Pacjenci z objawami zespołu rakowiaka oraz podwyższonym stężeniem kwasu 5-hydroksyindolooctowego zostali zakwalifikowani jako pacjenci z aktywnym funkcjonalnie guzem.
Główne kryteria wykluczające: wcześniejsza terapia analogami somatostatyny przez co najmniej 4 tygodnie; wcześniejsza terapia interferonem alfa, chemioterapia oraz chemoembolizacja. Zakwalifikowani zostali wyłącznie pacjenci tolerujący napadowe zaczerwienienia twarzy (ang. flush) bez interwencji farmakologicznych, a w przypadku występujących biegunek wyłącznie pacjenci, którzy dobrze odpowiadali na terapię loperamidem lub cholestyraminą. Wszystkim zakwalifikowanym pacjentom odmówiono leczenia chirurgicznego.
Projekt badania
Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo przeprowadzono w 18 niemieckich centrach akademickich zgodnie z Deklaracją Helsińską, Zasadami Dobrej Praktyki Badań Klinicznych oraz niemieckim prawem farmaceutycznym. Zostało także zaakceptowane przez komitety etyczne centrów klinicznych biorących udział w badaniu. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną zgodę na udział w badaniu.
Zarówno placebo, które stanowił chlorek sodu jak i oktreotyd LAR w dawce 30 mg podawano pacjentom domięśniowo, codziennie przez 28 dni. Terapia prowadzona była do momentu stwierdzenia w badaniach obrazowych (KT, MRI) progresji guza. Nie stosowano żadnej, dodatkowej terapii antyproliferacyjnej.
Wyniki
Za główny wskaźnik świadczący o skuteczności wdrażanej terapii uznano czas do progresji liczony od momentu zakwalifikowania pacjenta do próby, do czasu stwierdzenia pierwszej progresji bądź zgonu związanego przyczynowo z nowotworem.
Oceniano odpowiedź guza na leczenie według kryteriów WHO. Masa przerzutów wątrobowych została zakwalifikowana do jednej z poniższych grup: 0%, powyżej 0% ale poniżej 10%, powyżej 10% ale poniżej 25%, powyżej 25% ale poniżej 50%, oraz powyżej 50%.
Drugorzędowe punkty końcowe stanowiły: czas przeżycia, jakość życia, odpowiedź kliniczna i biochemiczna na zastosowane leczenie. Czas przeżycia określano na podstawie czasu jaki upłynął od zakwalifikowania pacjenta do badania, aż do dnia zgonu z powodu nowotworu. Jakość życia oceniano na podstawie kwestionariusza jakości życia Europejskiej Organizacji do Badania i Leczenia Raka C30. Całkowita jakość życia oceniana była przez pacjentów w skali od 0 do 100 punktów.
U pacjentów z zespołem rakowiaka kliniczna odpowiedź oceniana była na podstawie zmniejszenia liczby epizodów napadowego zaczerwienienia twarzy i szyi do 1 w ciągu tygodnia, zmniejszenia częstotliwości oddawanych stolców do 4 w ciągu dnia oraz ustąpienia bólu brzucha. Odpowiedź biochemiczną zdefiniowano jako normalizację stężenia markerów nowotworowych we krwi.
Populacja badana
Spośród 90 pacjentów zarejestrowanych pomiędzy marcem 2001 roku, a styczniem 2008 roku, losowo do jednej z dwóch grup przydzielono 85 chorych. 42 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej oktreotyd LAR, 43 pacjentów otrzymywało w tym czasie placebo. Mediana czasu pomiędzy postawieniem diagnozy, a losowym przydziałem pacjenta wyniosła 4,3 miesiąca.
U 66% pacjentów pierwotny guz został uprzednio usunięty. U 21 pacjentów strona, po której znajdował się pierwotny guz nie była znana. 5 pacjentów w tej grupie prezentowało objawy zespołu rakowiaka.
U 73 chorych stwierdzono obecność przerzutów w wątrobie U większości pacjentów całkowita masa przerzutów wynosiła poniżej 10%. W grupie 12 pacjentów z niezajętą procesem nowotworowym wątrobą, sześcioro miało rozsiew nowotworowy w regionalnych węzłach chłonnych (nieoperacyjny), jedna osoba nieresekcyjny guz pierwotny oraz jedna szczątkowy guz pozostały po operacji chirurgicznej.
81 pacjentów prezentowało wartości Ki-67 poniżej 2%.
Efektywność
Analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT, ang. intention-to-treat analysis) wykazała istotnie statystycznie wyższy odsetek progresji w grupie przyjmującej placebo w porównaniu z grupą przyjmującą oktreotyd LAR (odpowiednio 41 oraz 26 pacjentów; HR=0.32; 95% CI, 0.19-0.55; P=000015). Przeprowadzona w okresie przejściowym analiza wykazała progresję lub zgon z powodu nowotworu w przypadku 40 pacjentów przyjmujących placebo oraz 26 pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR (HR=0.34; 95% CI, 0.20-0.59; P=.000072). Mediana czasu do progresji guza w grupie oktreotydu LAR i grupie placebo wynosiła odpowiednio 14,3 i 6 miesięcy (współczynnik ryzyka [HR]=0,34; 95% CI: 0,20–0,59; P=0,000072). Udowodniono zatem efektywność antyproliferacyjną. Analiza zgodna z protokołem wykazała natomiast progresję guza bądź zgon z powodu nowotworu w przypadku 19 pacjentów z grupy badanej, oraz w przypadku 38 pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR (HR=0.24; 95% CI, 0.13-0.45; P=.0000036). Efekt leczniczy był podobny w przypadku osób z guzami aktywnymi funkcjonalnie (HR=0.23; 95% CI, 0.09-0.57) oraz nieaktywnymi funkcjonalnie (HR=0.25; 95% CI, 0.10-0.59). Całkowity rozmiar zmian przerzutowych w wątrobie wydaje się istotnym czynnikiem prognostycznym. Podobnie resekcja pierwotnego guza jak i okres jaki upłynął pomiędzy terapią a postawieniem diagnozy może mieć wpływ na czas progresji guza.
Odpowiedź na leczenie wg kryteriów WHO
Po 6 miesiącach od losowego zakwalifikowania pacjentów do określonej grupy, progresję nowotworu stwierdzono u 10, spośród 42 chorych przyjmujących oktreotyd LAR oraz u 23 chorych spośród 43 otrzymujących placebo. Stabilizacja choroby nowotworowej została natomiast stwierdzona u 28 spośród 42 chorych przyjmujących oktreotyd LAR oraz u 16 chorych spośród 43 otrzymujących placebo. W obu grupach odnotowano również częściową remisję, podczas gdy nie odnotowano przypadków całkowitej odpowiedzi na stosowane leczenie. U sześciorga spośród 85 pacjentów odpowiedź na leczenie pozostała nieznana.
Odpowiedź kliniczna
W momencie rozpoczęcia badania 10 pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR oraz 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo prezentowało napadowe zaczerwienienie twarzy i szyi występujące co najmniej raz w tygodniu. Po 6 miesiącach tzw. epizody „flush” występowały z częstością poniżej jednego epizodu na tydzień u siedmiorga pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR oraz u trojga przyjmujących placebo.
Na biegunkę (oddawanie stolca ponad 4 razy na dobę) w momencie rozpoczęcia badania uskarżało się 6 pacjentów z grupy poddawanej terapii oktreotydem LAR oraz 7 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Po 6 miesiącach objawy te ustąpiły odpowiednio u 2 i 1 pacjenta.
Odpowiedź biochemiczna
W momencie rozpoczęcia badania u 26 spośród 41 pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR oraz u 30 pacjentów spośród 42 z grupy otrzymującej placebo, stwierdzono podwyższony poziom CgA w surowicy. Po 6 miesiącach normalizacja poziomu CgA nastąpiła odpowiednio w 9 i 4 przypadkach.
Jakość życia
Nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy jakością życia pacjentów w obydwu grupach, w momencie rozpoczęcia badania jak i po 6 miesiącach.
Działania niepożądane
Nie stwierdzono zgonów spowodowanych stosowaną terapią. Poważne działania niepożądane stwierdzono u 11 pacjentów otrzymujących oktreotyd LAR oraz u 10 pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstsze spośród nich dotyczyły przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz ogólnego stanu zdrowia (gorączka, rozbicie). Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych miało miejsce u pięciorga pacjentów otrzymujących oktreotyd LAR. Sytuacji takiej nie odnotowano w grupie otrzymującej placebo.
Zastosowane leczenie po zakończeniu badania
Po zakończeniu badania klinicznego celem dalszej kontroli schorzenia zastosowano oktreotyd LAR (odpowiednio u 25 chorych otrzymujących oktreotyd LAR w czasie badania oraz 33 pacjentów otrzymujących wówczas placebo), chemoembolizację (odpowiednio 4 i 9 pacjentów), radioterapię celowaną na receptory (odpowiednio 4 i 6 pacjentów), oraz chemioterapię (odpowiednio 3 i 3 pacjentów).
Wnioski
Badanie dostarcza dowodów na skuteczność oktreotydu LAR w redukcji masy nowotworu u pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita. Pacjenci, których zakwalifikowano do badania stanowili grupę reprezentatywną dla populacji chorych na ten rodzaj nowotworu. Najbardziej korzystnym efektem, który uzyskano była stabilizacja wzrostu guza, przekładająca się na przedłużony okres remisji. Podczas gdy odpowiedź na leczenie u pacjentów z guzami funkcjonalnie aktywnymi i nieaktywnymi była podobna, pacjenci którzy przebyli uprzednio resekcję zmiany pierwotnej, a także ci, u których masa przerzutów w wątrobie stanowiła < 10 % lepiej odpowiadali na zastosowane leczenie antyproliferacyjne. Konieczne są dodatkowe badania z udziałem grupy badanej o większej liczebności celem określenia dodatkowych czynników, które mogą wpływać na antyproliferacyjny efekt oktreotydu LAR.
Do badania zakwalifikowano wyłącznie pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, u większości diagnoza została postawiona niedawno. Pacjenci z dużą masą przerzutów w momencie rozpoznania mieli gorsze rokowania.
Na podstawie przedstawionych wyników badania sugerujemy stosowanie oktreotydu LAR u pacjentów niedawno zdiagnozowanych z niską masą przerzutów oraz u pacjentów leczonych wcześniej metodą chirurgicznej resekcji guza pierwotnego.
Leczenie pacjentów, u których wystąpiła progresja było prowadzone odmiennie - zgodnie z decyzją lekarzy w poszczególnych ośrodków badawczych; większość pacjentów z grupy kontrolnej (leczonych placebo) otrzymała następcze leczenie analogiem somatostatyny. Z tegoż powodu długoterminowa obserwacja pacjentów, którzy nie otrzymywaliby leku była niemożliwa.
Chociaż opóźnienie wystąpienia progresji poprzez leczenie antyproliferacyjne może wpływać na wydłużenie życia pacjentów, w tym badaniu korzyści te nie zostały dokładnie określone.
Podsumowując, oktreotyd LAR jest lekiem, który hamuje wzrost masy nowotworu u pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego wywodzącymi się ze środkowej części prajelita. Przyszłe badania powinny skupić się na ocenie odpowiedzi na leczenie w grupie pacjentów z dużą masą przerzutów, a także na określeniu czy - i w jakim stopniu - stosowanie oktreotydu LAR wpływa na przedłużenie życia. Jesteśmy zdania, że bioterapia z zastosowaniem tego leku jest leczeniem z wyboru u pacjentów niedawno zdiagnozowanych niezależnie od funkcjonalnej aktywności guza, a także tych z guzami wysoko różnicowanymi i stosunkowo niewielką masą przerzutów w wątrobie. Co więcej, oktreotyd LAR może być korzystną opcją terapeutyczną dla pacjentów poddanych uprzednio chirurgicznemu leczeniu cytoredukcyjnemu z pozostałymi nielicznymi ogniskami przerzutowymi.
Anja Rinke, Hans-Helge Mu¨ller, Carmen Schade-Brittinger, Klaus-Jochen Klose, Peter Barth, Matthias Wied, Christina Mayer, Behnaz Aminossadati, Ulrich-Frank Pape, Michael Bla¨ker, Jan Harder, Christian Arnold, Thomas Gress, and Rudolf Arnold
Wykazujące in vitro działanie antyproliferacyjne analogi somatostatyny prezentują, w przeciwieństwie do powyższych metod, minimalne działania niepożądane. Z tego powodu są one alternatywą dla pacjentów z rozsianą postacią choroby, kiedy leczenie chirurgiczne jest niemożliwe. Do tej grupy leków należy między innymi oktreotyd w postaci o powolnym uwalnianiu (LAR), stosowany celem złagodzenia objawów u pacjentów z aktywnymi funkcjonalnie guzami neuroendokrynnymi.
Zdolność analogów somatostatyny do ograniczania wzrostu wysoko zróżnicowanych neuroendokrynnych guzów z przerzutami nadal jest przedmiotem dyskusji. Niekontrolowane badania wykazały zmniejszenie się, bądź zanik guza w odpowiedzi na krótko działające analogi somatostatyny w połączeniu z interferonem alfa. W dalszych badaniach nie potwierdzono całkowitej regresji jednakże stabilizacja dotyczyła ok. 50% pacjentów. Powyższe badania nie były kontrolowane placebo.
Celem określenia wpływu oktreotydu LAR na czas wystąpienia progresji guza oraz czas przeżycia pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi środkowej części prajelita, przeprowadziliśmy randomizowane badanie kontrolowane placebo.
Celem uniknięcia heterogennej grupy pacjentów, zakwalifikowaliśmy do badania wyłącznie pacjentów z wysoko zróżnicowanymi przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi środkowej części prajelita. Poniższe sprawozdanie oparte jest na 67 przypadkach progresji nowotworu i 16 zaobserwowanych zgonach spośród 85 pacjentów w czasie planowej analizy etapowej.
Pacjenci
Główne kryteria kwalifikujące były następujące: nieoperacyjny lub przerzutowy NET; pierwotny guz środkowej części prajelita lub guz niewiadomego pochodzenia przypuszczalnie wywodzący się ze środkowej części prajelita po wykluczeniu metodami obrazowymi (tomografia komputerowa, tomografia jądrowego rezonansu magnetycznego) pierwotnych guzów trzustki, klatki piersiowej i innych; wynik badania histopatologicznego potwierdzający wysoko zróżnicowaną postać guza; mierzalny guz za pomocą TK lub MRI; stopień sprawności w skali Karnofsky'ego powyżej 60%; brak innych możliwości terapeutycznych. Pacjenci z objawami zespołu rakowiaka oraz podwyższonym stężeniem kwasu 5-hydroksyindolooctowego zostali zakwalifikowani jako pacjenci z aktywnym funkcjonalnie guzem.
Główne kryteria wykluczające: wcześniejsza terapia analogami somatostatyny przez co najmniej 4 tygodnie; wcześniejsza terapia interferonem alfa, chemioterapia oraz chemoembolizacja. Zakwalifikowani zostali wyłącznie pacjenci tolerujący napadowe zaczerwienienia twarzy (ang. flush) bez interwencji farmakologicznych, a w przypadku występujących biegunek wyłącznie pacjenci, którzy dobrze odpowiadali na terapię loperamidem lub cholestyraminą. Wszystkim zakwalifikowanym pacjentom odmówiono leczenia chirurgicznego.
Projekt badania
Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo przeprowadzono w 18 niemieckich centrach akademickich zgodnie z Deklaracją Helsińską, Zasadami Dobrej Praktyki Badań Klinicznych oraz niemieckim prawem farmaceutycznym. Zostało także zaakceptowane przez komitety etyczne centrów klinicznych biorących udział w badaniu. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną zgodę na udział w badaniu.
Zarówno placebo, które stanowił chlorek sodu jak i oktreotyd LAR w dawce 30 mg podawano pacjentom domięśniowo, codziennie przez 28 dni. Terapia prowadzona była do momentu stwierdzenia w badaniach obrazowych (KT, MRI) progresji guza. Nie stosowano żadnej, dodatkowej terapii antyproliferacyjnej.
Wyniki
Za główny wskaźnik świadczący o skuteczności wdrażanej terapii uznano czas do progresji liczony od momentu zakwalifikowania pacjenta do próby, do czasu stwierdzenia pierwszej progresji bądź zgonu związanego przyczynowo z nowotworem.
Oceniano odpowiedź guza na leczenie według kryteriów WHO. Masa przerzutów wątrobowych została zakwalifikowana do jednej z poniższych grup: 0%, powyżej 0% ale poniżej 10%, powyżej 10% ale poniżej 25%, powyżej 25% ale poniżej 50%, oraz powyżej 50%.
Drugorzędowe punkty końcowe stanowiły: czas przeżycia, jakość życia, odpowiedź kliniczna i biochemiczna na zastosowane leczenie. Czas przeżycia określano na podstawie czasu jaki upłynął od zakwalifikowania pacjenta do badania, aż do dnia zgonu z powodu nowotworu. Jakość życia oceniano na podstawie kwestionariusza jakości życia Europejskiej Organizacji do Badania i Leczenia Raka C30. Całkowita jakość życia oceniana była przez pacjentów w skali od 0 do 100 punktów.
U pacjentów z zespołem rakowiaka kliniczna odpowiedź oceniana była na podstawie zmniejszenia liczby epizodów napadowego zaczerwienienia twarzy i szyi do 1 w ciągu tygodnia, zmniejszenia częstotliwości oddawanych stolców do 4 w ciągu dnia oraz ustąpienia bólu brzucha. Odpowiedź biochemiczną zdefiniowano jako normalizację stężenia markerów nowotworowych we krwi.
Populacja badana
Spośród 90 pacjentów zarejestrowanych pomiędzy marcem 2001 roku, a styczniem 2008 roku, losowo do jednej z dwóch grup przydzielono 85 chorych. 42 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej oktreotyd LAR, 43 pacjentów otrzymywało w tym czasie placebo. Mediana czasu pomiędzy postawieniem diagnozy, a losowym przydziałem pacjenta wyniosła 4,3 miesiąca.
U 66% pacjentów pierwotny guz został uprzednio usunięty. U 21 pacjentów strona, po której znajdował się pierwotny guz nie była znana. 5 pacjentów w tej grupie prezentowało objawy zespołu rakowiaka.
U 73 chorych stwierdzono obecność przerzutów w wątrobie U większości pacjentów całkowita masa przerzutów wynosiła poniżej 10%. W grupie 12 pacjentów z niezajętą procesem nowotworowym wątrobą, sześcioro miało rozsiew nowotworowy w regionalnych węzłach chłonnych (nieoperacyjny), jedna osoba nieresekcyjny guz pierwotny oraz jedna szczątkowy guz pozostały po operacji chirurgicznej.
81 pacjentów prezentowało wartości Ki-67 poniżej 2%.
Efektywność
Analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT, ang. intention-to-treat analysis) wykazała istotnie statystycznie wyższy odsetek progresji w grupie przyjmującej placebo w porównaniu z grupą przyjmującą oktreotyd LAR (odpowiednio 41 oraz 26 pacjentów; HR=0.32; 95% CI, 0.19-0.55; P=000015). Przeprowadzona w okresie przejściowym analiza wykazała progresję lub zgon z powodu nowotworu w przypadku 40 pacjentów przyjmujących placebo oraz 26 pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR (HR=0.34; 95% CI, 0.20-0.59; P=.000072). Mediana czasu do progresji guza w grupie oktreotydu LAR i grupie placebo wynosiła odpowiednio 14,3 i 6 miesięcy (współczynnik ryzyka [HR]=0,34; 95% CI: 0,20–0,59; P=0,000072). Udowodniono zatem efektywność antyproliferacyjną. Analiza zgodna z protokołem wykazała natomiast progresję guza bądź zgon z powodu nowotworu w przypadku 19 pacjentów z grupy badanej, oraz w przypadku 38 pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR (HR=0.24; 95% CI, 0.13-0.45; P=.0000036). Efekt leczniczy był podobny w przypadku osób z guzami aktywnymi funkcjonalnie (HR=0.23; 95% CI, 0.09-0.57) oraz nieaktywnymi funkcjonalnie (HR=0.25; 95% CI, 0.10-0.59). Całkowity rozmiar zmian przerzutowych w wątrobie wydaje się istotnym czynnikiem prognostycznym. Podobnie resekcja pierwotnego guza jak i okres jaki upłynął pomiędzy terapią a postawieniem diagnozy może mieć wpływ na czas progresji guza.
Odpowiedź na leczenie wg kryteriów WHO
Po 6 miesiącach od losowego zakwalifikowania pacjentów do określonej grupy, progresję nowotworu stwierdzono u 10, spośród 42 chorych przyjmujących oktreotyd LAR oraz u 23 chorych spośród 43 otrzymujących placebo. Stabilizacja choroby nowotworowej została natomiast stwierdzona u 28 spośród 42 chorych przyjmujących oktreotyd LAR oraz u 16 chorych spośród 43 otrzymujących placebo. W obu grupach odnotowano również częściową remisję, podczas gdy nie odnotowano przypadków całkowitej odpowiedzi na stosowane leczenie. U sześciorga spośród 85 pacjentów odpowiedź na leczenie pozostała nieznana.
Odpowiedź kliniczna
W momencie rozpoczęcia badania 10 pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR oraz 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo prezentowało napadowe zaczerwienienie twarzy i szyi występujące co najmniej raz w tygodniu. Po 6 miesiącach tzw. epizody „flush” występowały z częstością poniżej jednego epizodu na tydzień u siedmiorga pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR oraz u trojga przyjmujących placebo.
Na biegunkę (oddawanie stolca ponad 4 razy na dobę) w momencie rozpoczęcia badania uskarżało się 6 pacjentów z grupy poddawanej terapii oktreotydem LAR oraz 7 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Po 6 miesiącach objawy te ustąpiły odpowiednio u 2 i 1 pacjenta.
Odpowiedź biochemiczna
W momencie rozpoczęcia badania u 26 spośród 41 pacjentów z grupy otrzymującej oktreotyd LAR oraz u 30 pacjentów spośród 42 z grupy otrzymującej placebo, stwierdzono podwyższony poziom CgA w surowicy. Po 6 miesiącach normalizacja poziomu CgA nastąpiła odpowiednio w 9 i 4 przypadkach.
Jakość życia
Nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy jakością życia pacjentów w obydwu grupach, w momencie rozpoczęcia badania jak i po 6 miesiącach.
Działania niepożądane
Nie stwierdzono zgonów spowodowanych stosowaną terapią. Poważne działania niepożądane stwierdzono u 11 pacjentów otrzymujących oktreotyd LAR oraz u 10 pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstsze spośród nich dotyczyły przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz ogólnego stanu zdrowia (gorączka, rozbicie). Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych miało miejsce u pięciorga pacjentów otrzymujących oktreotyd LAR. Sytuacji takiej nie odnotowano w grupie otrzymującej placebo.
Zastosowane leczenie po zakończeniu badania
Po zakończeniu badania klinicznego celem dalszej kontroli schorzenia zastosowano oktreotyd LAR (odpowiednio u 25 chorych otrzymujących oktreotyd LAR w czasie badania oraz 33 pacjentów otrzymujących wówczas placebo), chemoembolizację (odpowiednio 4 i 9 pacjentów), radioterapię celowaną na receptory (odpowiednio 4 i 6 pacjentów), oraz chemioterapię (odpowiednio 3 i 3 pacjentów).
Wnioski
Badanie dostarcza dowodów na skuteczność oktreotydu LAR w redukcji masy nowotworu u pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita. Pacjenci, których zakwalifikowano do badania stanowili grupę reprezentatywną dla populacji chorych na ten rodzaj nowotworu. Najbardziej korzystnym efektem, który uzyskano była stabilizacja wzrostu guza, przekładająca się na przedłużony okres remisji. Podczas gdy odpowiedź na leczenie u pacjentów z guzami funkcjonalnie aktywnymi i nieaktywnymi była podobna, pacjenci którzy przebyli uprzednio resekcję zmiany pierwotnej, a także ci, u których masa przerzutów w wątrobie stanowiła < 10 % lepiej odpowiadali na zastosowane leczenie antyproliferacyjne. Konieczne są dodatkowe badania z udziałem grupy badanej o większej liczebności celem określenia dodatkowych czynników, które mogą wpływać na antyproliferacyjny efekt oktreotydu LAR.
Do badania zakwalifikowano wyłącznie pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, u większości diagnoza została postawiona niedawno. Pacjenci z dużą masą przerzutów w momencie rozpoznania mieli gorsze rokowania.
Na podstawie przedstawionych wyników badania sugerujemy stosowanie oktreotydu LAR u pacjentów niedawno zdiagnozowanych z niską masą przerzutów oraz u pacjentów leczonych wcześniej metodą chirurgicznej resekcji guza pierwotnego.
Leczenie pacjentów, u których wystąpiła progresja było prowadzone odmiennie - zgodnie z decyzją lekarzy w poszczególnych ośrodków badawczych; większość pacjentów z grupy kontrolnej (leczonych placebo) otrzymała następcze leczenie analogiem somatostatyny. Z tegoż powodu długoterminowa obserwacja pacjentów, którzy nie otrzymywaliby leku była niemożliwa.
Chociaż opóźnienie wystąpienia progresji poprzez leczenie antyproliferacyjne może wpływać na wydłużenie życia pacjentów, w tym badaniu korzyści te nie zostały dokładnie określone.
Podsumowując, oktreotyd LAR jest lekiem, który hamuje wzrost masy nowotworu u pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego wywodzącymi się ze środkowej części prajelita. Przyszłe badania powinny skupić się na ocenie odpowiedzi na leczenie w grupie pacjentów z dużą masą przerzutów, a także na określeniu czy - i w jakim stopniu - stosowanie oktreotydu LAR wpływa na przedłużenie życia. Jesteśmy zdania, że bioterapia z zastosowaniem tego leku jest leczeniem z wyboru u pacjentów niedawno zdiagnozowanych niezależnie od funkcjonalnej aktywności guza, a także tych z guzami wysoko różnicowanymi i stosunkowo niewielką masą przerzutów w wątrobie. Co więcej, oktreotyd LAR może być korzystną opcją terapeutyczną dla pacjentów poddanych uprzednio chirurgicznemu leczeniu cytoredukcyjnemu z pozostałymi nielicznymi ogniskami przerzutowymi.
Anja Rinke, Hans-Helge Mu¨ller, Carmen Schade-Brittinger, Klaus-Jochen Klose, Peter Barth, Matthias Wied, Christina Mayer, Behnaz Aminossadati, Ulrich-Frank Pape, Michael Bla¨ker, Jan Harder, Christian Arnold, Thomas Gress, and Rudolf Arnold
