Bevacizumab plus irinotecan in treatment of recurrent brain gliomas

Wstęp

Glejaki mózgu III i IV stopnia złośliwości wg klasyfikacji WHO stanowią rzadką grupę wśród wszystkich nowotworów – 0,5–1% [1]. Według Krajowego Rejestru Nowotworów w 2006 r. w Polsce rozpoznano u mężczyzn 1445 oraz u kobiet 1405 nowych przypadków pierwotnych nowotworów mózgu (2,3% u obojga płci wśród wszystkich zachorowań na nowotwory) [2]. W 2006 r. pierwotne nowotwory mózgu były przyczyną 1372 zgonów u mężczyzn oraz 1384 zgonów u kobiet (2,65% u mężczyzn i 3,47% u kobiet wśród wszystkich zgonów na nowotwory) [2].
Mediana czasu przeżycia w glejakach IV stopnia złośliwości wg WHO (glioblastoma multiforme – GBM – glejak wielopostaciowy) po standardowej terapii – leczeniu chirurgicznym oraz chemioradioterapii – wynosi ok. 15 mie- sięcy [3]. Mediana czasu przeżycia chorych na glejaki III stopnia złośliwości wg WHO (najczęściej: astrocytoma anaplasticum – AA, oligodendroglioma anaplasticum – AO, oligoastrocytoma anaplasticum – AOA) jest dłuższa i wynosi ok. 24 miesięcy [4].
W przypadku nawrotu choroby obecnie nie ma żadnego standardowego postępowania. Większość chorych jest leczonych w ramach badań klinicznych, z czasem przeżycia całkowitego 25–30 tygodni w przypadku GBM oraz do 36 tygodni w przypadku glejaków III stopnia złośliwości [5, 6].
Komórki glejaków mózgu charakteryzuje nadekspresja w porównaniu z prawidłową tkanką mózgową naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor – VEGF) [7], który jest odpowiedzialny za „promocję” angiogenezy nowotworowej [8–10]. Zahamowanie aktywności VEGF mogłoby zastopować lub zmniejszyć angiogenezę nowotworową oraz zwiększyć efekt leczenia cytotoksycznego [8, 10].
Bewacizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, którego działanie polega na połączeniu z VEGF i zahamowaniu jego aktywności. Wykazuje synergistyczne działanie z lekami cytotoksycznymi, m.in. irinotekanem w leczeniu raka jelita grubego [11].
Irinotekan należy do grupy cytostatyków fazowo specyficznych działających poprzez zahamowanie topoizomerazy I (wykazuje największą aktywność w fa­zie „S” cyklu komórkowego) [12]. Lek ten charakteryzuje się bardzo dobrą penetracją do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz umiarkowaną skutecznością w przypadku leczenia nawrotowych, pierwotnych nowotworów mózgu [13, 14].
Przedmiotem pracy jest przegląd badań retrospektywnych oraz badań fa­zy II dotyczących zastosowania chemioimmunoterapii opartej na bewacizumabie oraz irinotekanie w leczeniu nawrotowych glejaków mózgu III i IV stopnia złośliwości oraz próba przełożenia wyników na możliwości leczenia w Polsce.

Omówienie

Analizy retrospektywne

W analizie retrospektywnej opublikowanej przez Nghiemphu i wsp. [15] 123 chorych z nawrotowym GBM podzielono na dwie grupy:
• grupę badaną – 44 chorych leczonych bewacizumabem w połączeniu z chemioterapią (irinotekanem 31 chorych, karboplatyną 8 chorych, lomustyną 3 chorych oraz etopozydem 2 chorych); po progresji 27 chorych konty­nuowało terapię bewacizumabem w połączeniu z innym cytostatykiem,
• grupę kontrolną – 79 chorych leczonych wyłącznie chemioterapią zawierającą irinotekan (2 chorych), lomustynę (25 chorych), karboplatynę (8 chorych), karmustynę (1 chory) lub leki w ramach badań klinicznych (43 chorych).
Interpretując wyniki w zakresie skuteczności na podstawie analizy jednoczynnikowej, stwierdzono, że dodanie bewacizumabu do leczenia cytotoksycznego w porównaniu z grupą kontrolną bez bewacizumabu powoduje:
• wydłużenie mediany czasu do progresji choroby (4,25 vs 1,82 miesiąca, p = 0,01),
• wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego (9,01 vs 6,11 miesiąca, p = 0,04).
W analizie wieloczynnikowej wykazano wpływ bewacizumabu jedynie na czas do progresji choroby (HR = 0,624), bez wpływu na czas przeżycia całkowitego (HR = 1,51).
Analiza podgrup wykazała, że terapia bewacizumabem jest korzystniejsza dla chorych w wieku  55 lat w porównaniu z < 55 lat [poprawa w zakresie PFS (p = 0,02) i OS (p = 0,03)] oraz dla chorych w stanie ogólnym wg Karnofsky’ego  80% (poprawa tylko PFS).
W 2009 r. Poulsen i wsp. [16] opublikowali wyniki kolejnej analizy retrospektywnej 52 chorych z nawrotem nowotworów pierwotnych mózgu o wysokim stopniu złośliwości. Wszyscy chorzy zostali pierwotnie poddani leczeniu standardowemu wg międzynarodowych zaleceń, obejmującemu chirurgię z radioterapią oraz z chemioterapią lub bez niej w zależności od rozpoznania histopatologicznego.
Schemat leczenia obejmował podawanie bewacizumabu w dawce 10 mg/kg m.c. oraz irinotekanu w dawce 125 lub 340 mg/m² w zależności od stosowania przez chorych leków przeciwpadaczkowych, które indukują enzymy związane z metabolizmem irinotekanu w cytochromie CYP3A (tab. 1.) (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital).
Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą rezonansu magnetycznego na podstawie kryteriów Macdonalda [17].
Częstość występowania obiektywnych odpowiedzi na leczenie w całej populacji wyniosła 25%, mediana czasu do progresji choroby wyniosła 22 tygodnie, a mediana czasu przeżycia całkowitego 30 tygodni. Na uwagę zasługuje fakt 3-krotnego wydłużenia czasu przeżycia całkowitego w grupie chorych z glejakami IV stopnia złośliwości, którzy uzyskali całkowitą (complete response – CR) lub częściową (partial response – PR) odpowiedź na leczenie, w porównaniu z grupą chorych, którzy uzyskali jedynie SD lub PD (69 tygodni vs 22 tygodnie; p < 0,0001). Takiej zależności w grupie chorych z glejakami III stopnia złośliwości nie zaobserwowano (p = 0,409).

Badania prospektywne II fazy

Skuteczność połączenia bewacizumabu z irinotekanem w leczeniu nawrotowych glejaków III stopnia złośliwości potwierdzono badaniem fazy II opublikowanym przez Desjardins i wsp. [18].
Chorych podzielono na dwie kohorty:
• I kohorta otrzymała bewacizumab w dawce 10 mg/kg m.c. oraz irinotekan w dawce 125 mg/m² lub 340 mg/m² w cyklach 28-dniowych (9 chorych),
• II kohorta otrzymała bewacizumab w dawce 15 mg/kg m.c. w rytmie co 21 dni oraz irinotekan w dawce 125 lub 340 mg/m² w cyklach 42-dniowych (24 chorych).
Częstość obiektywnych odpowiedzi na leczenie (oceniano na podstawie kryteriów Macdonalda) wyniosła w całej grupie 61% (3 chorych uzyskało odpowiedź całkowitą; 17 chorych uzyskało odpowiedź częściową). Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 30 tygodni, natomiast mediana czasu przeżycia całkowitego dla całej populacji chorych 65 tygodni. Podobnie jak w przypadku analizy retrospektywnej chorzy, którzy uzyskali PR lub CR na leczenie, charakteryzowali się znacznie dłuższą medianą zarówno czasu do progresji choroby, jak i medianą czasu przeżycia całkowitego w porównaniu z grupą chorych ze stabilizacją lub progresją choroby w trakcie leczenia, ale bez uzyskania znamienności statystycznej (odpowiednio 50 vs 18 tygodni, p = 0,09; 80 vs 31 tygodni, p = 0,1).
W 2009 r. Kreisl i wsp. [19] opublikowali wyniki kolejnego badania klinicznego fazy II oceniającego skuteczność zastosowania bewacizumabu i irinotekanu w leczeniu nawrotowych glejaków mózgu.
Chorzy w pierwszym etapie leczenia otrzymywali jedynie immunoterapię (bewacizumab), natomiast w przypadku wystąpienia progresji choroby dołączano do bewacizumabu irinotekan.
Odpowiedź na leczenie oceniano zarówno wg kryteriów Macdonalda, jak również wg historycznych i subiektywnych kryteriów Levina (ocena odpowiedzi na podstawie efektu masy i obrzęku mózgu) [20].
Częstość obiektywnych odpowiedzi na leczenie wg kryteriów Macdonalda wyniosła 35% (u 1 chorego uzyskano CR, a u 16 chorych PR), a wg kryteriów Levina 71% (u 34 chorych uzyskano PR). Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 16 tygodni, natomiast mediana czasu przeżycia całkowitego 31 tygodni.
Grupa chorych, u których stwierdzono odpowiedź częściową wg kryteriów Macdonalda, w porównaniu z grupą chorych ze stabilizacją choroby stwierdzono wydłużenie czasu do progresji choroby, ale bez uzyskania znamienności statystycznej (p = 0,07). Chorzy, którzy uzyskali częściową odpowiedź na leczenie wg kryteriów Levina, w porównaniu z chorymi ze stabilizacją choroby po tym samym czasie od pierwszego wlewu z bewacizumabu charakteryzowali się natomiast znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu do progresji choroby (p = 0,03).
Ciężkie objawy niepożądane związane z immunoterapią bewacizumabem dotyczyły 6 chorych (12,5%), u których zakończono leczenie (u 5 chorych z powodu incydentów zatorowych, u 1 chorego z powodu perforacji jelita).
Aktywność schematu bewacizumabu z irinotekanem w nawrotowych glejakach mózgu została potwierdzona przez Vredenburgha i wsp. [21].
Trzydziestu dwóch chorych z nawrotowymi glejakami mózgu III stopnia i IV stopnia złośliwości po wcześniejszym leczeniu opartym na chirurgii, radioterapii i chemioterapii zakwalifikowano do leczenia systemowego chemioimmunoterapią: bewacizumab plus irinotekan.
Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 63% (u 20 z 32 chorych: 14 z 23 chorych na glejaka IV stopnia złośliwości oraz u 6 z 9 chorych na glejaka III stopnia złośliwości). Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 23 tygodnie (20 tygodni u chorych na glejaka IV stopnia złośliwości oraz 30 tygodni u chorych na glejaka III stopnia złośliwości). Sześć miesięcy wolnych od progresji choroby uzyskano u 38%, a 6 miesięcy przeżycia całkowitego u 72% chorych.
Poważne działania niepożądane (zatorowość płucna, głęboka zakrzepica żylna, udar niedokrwienny) związane bezpośrednio z leczeniem stwierdzono u 4 chorych.
Aktywność zastosowania bewacizumabu w nawrotowych glejakach mózgu potwierdzono również w badaniu fazy II z losowym doborem chorych [22], w którym porównano leczenie chemioimmunoterapią w jednej grupie chorych z wyłączną immunoterapią w drugiej grupie. Ze względu na liczbę chorych zakwalifikowanych do tego badania, jak również dobór losowy chorych, badanie to jest obecnie najbardziej wiarygodnym źródłem wiedzy dotyczącej roli bewacizumabu i irinotekanu u chorych na nawrotowe glejaki mózgu.
Podstawowe kryteria włączenia do badania klinicznego obejmowały:
• histologicznie potwierdzonego glejaka,
• obecność pierwszej lub drugiej wznowy choroby potwierdzonej w badaniu rezonansem magnetycznym,
• przebyte standardowe leczenie oparte na radioterapii i chemioterapii temozolomidem.
Stu sześćdziesięciu siedmiu chorych w wyniku randomizacji zostało podzielonych na dwie grupy:
• I (n = 85) otrzymująca monoterapię bewacizumabem w dawce 10 mg/kg m.c. podawanego w cotygodniowych wlewach dożylnych,
• II (n = 82), która otrzymała terapię skojarzoną bewacizumabem w dawce 10 mg/kg m.c. w cotygodniowych wlewach dożylnych i irinotekanem w dawce 125 mg/m² p.c. lub 340 mg/m² p.c. (w zależności od stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy związane z metabolizmem irinotekanu), w cyklach 6-tygodniowych.
Charakterystykę chorych zakwalifikowanych do badania przedstawiono w tabeli 2.
W grupie chorych leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią bewacizumabem wykazano wydłu­żenie mediany czasu do progresji choroby (5,6 miesiąca vs 4,2 miesiąca) (95% CI: 4,4–6,2 miesiąca vs 95% CI: 2,9–5,8 miesiąca) oraz większą częstość występowania obiektywnych odpowiedzi (37,8 vs 28,2%) bez wydłużenia czasu przeżycia całkowitego (8,7 vs 9,2 miesiąca) (95% CI: 7,8–10,9 miesiąca vs 95% CI: 8,2–10,7 miesiąca; tab. 3.).
Analizując działania niepożądane, w grupie chorych leczonych bewacizumabem w porównaniu z grupą chorych poddanych leczeniu skojarzonemu stwierdzono mniejszą częstość występowania poważnych działań niepożądanych (26,2 vs 43%). Z powodu działań iepożądanych terapię przerwano u 4 chorych leczonych bewacizumabem oraz u 14 chorych leczonych bewacizumabem z połączeniu z irinotekanem. Pełne zestawienie toksyczności podano w ta­be­li 4., natomiast zestawienie wszystkich badań w tabeli 5.
Na podstawie przedstawionych analiz retrospektywnych (służą do formułowania hipotez zerowych i alternatywnych, które są weryfikowane w badaniach prospektywnych) oraz badań klinicznych fazy II bewacizumab w połączeniu z irinotekanem stanowią aktywne leczenie skojarzone w nawrotowych glejakach mózgu III i IV stopnia złośliwości wg WHO. Stanowią również ciekawą opcję terapeutyczną dla wybranych chorych w przypadku nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu standardowym opartym na leczeniu chirurgicznym, radioterapii oraz w zależności od rozpoznania histopatologicznego chemioterapii.
W celu ostatecznego umiejscowienia terapii opartej na bewacizumabie w leczeniu nawrotowych glejaków mózgu konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań klinicznych (III fazy) z losowym doborem chorych.

Piśmiennictwo

 1. Nieder C, Andratschke N, Wiedenmann N, Busch R, Grosu AL, Molls M. Radiotherapy for high-grade gliomas: does altered fractionation improve the outcome? Strahlenther Onkol 2004; 180: 401-7.  
2. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2006 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie 2008. Rozdział 8 i 9.  
3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolamide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 987-96.  
4. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 1011-8.  
5. Carson KA, Grossman SA, Fisher JD, Shaw EG. Prognostic factors for survival in adult patients with recurrent glioma enrolled onto the new approaches to brain tumor therapy CNS consortium phase I and II clinical trials. J Clin Oncol 2007; 25: 2601-6.  
6. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ, Jaeckle KA, Kyritsis AP, Prados MD, Levin VA, Yung WK. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572-8.  
7. Salmaggi A, Eoli M, Frigerio S, Silvani A, Gelati M, Corsini E, Broggi G, Boiardi A. Intracavitary VEGF, bFGF, IL-8, IL-12 levels in primary and recurrent malignant glioma. J Neurooncol 2003; 62: 297-303.  
8. Jain RK, di Tomaso E, Duda DG, Loeffler JS, Sorensen AG, Batchelor TT. Angiogenesis in brain tumors. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 610-22.  
9. Jain RK, Duda DG, Clark JW, Loeffler JS. Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: 24-40.
10. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: An emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005; 307: 58-62.
11. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-42.
12. Omyła-Staszewska J, Deptała A. Inhibitory topoizomerazy I – unikalna grupa leków przeciwnowotworowych. Współcz Onkol 2003; 7: 45-53.
13. van den Bent MJ, Hegi ME, Stupp R. Recent developments in the use of chemotherapy in brain tumors. Eur J Cancer 2006; 42: 582-8.
14. Prados MD, Lamborn K, Yung WK, et al.; North American Brain Tumor Consortium. A phase 2 trial of irinotecan (CPT-11) in patients with recurrent malignant glioma: A North American Brain Tumor Concortium study. Neuro Oncol 2006; 8: 189-93.
15. Nghiemphu PL, Liu W, Lee Y, et al. Bevacizumab and chemotherapy for recurrent glioblastoma. Neurology 2009; 72: 1217-22.
16. Poulsen HS, Grunnet K, Sorensen M, Olsen P, Hasselbalch B, Nelausen K, Kosteljanetz M, Lassen U. Bevacizumab plus irinotecan in the treatment patients with progressive recurrent malignant brain tumors. Acta Oncol 2009; 48: 52-8.
17. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Response criteria for phase II studies supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990; 8: 1277-80.
18. Desjardins A, Reardon DA, Herndon JE 2nd, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent WHO grade 3 malignant gliomas. Clin Cancer Res 2008; 14: 7068-73.
19. Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27: 740-5.
20. Levin VA, Crafts DC, Norman DM, Hoffer PB, Spire JP, Wilson CB. Criteria for evaluating patients undergoing chemotherapy for malignant brain tumors. J Neurosurg 1977; 47: 329-35.
21. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 2007; 13: 1253-1259.
22. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4733-40.


Adres do korespondencji

dr n. med. Rafał Stec
Klinika Onkologii
Wojskowy Instytut Medyczny
ul. Szaserów 128
00-909 Warszawa
tel./faks +48 22 681 84 37
e-mail: drrafals@wp.pl