Bezpieczeństwo stosowania statyn w przewlekłych chorobach wątroby

Wstęp

Choroby sercowo-naczyniowe związane z miażdżycą (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD), takie jak choroba niedokrwienna serca, udar niedokrwienny mózgu czy choroba naczyń obwodowych, są najczęstszą i najważniejszą przyczyną zachorowalności, hospitalizacji i umieralności w Polsce i na świecie.
Do głównych, klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, obok nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, otyłości i palenia tytoniu, należą zaburzenia w gospodarce lipidowej, zwłaszcza zwiększone stężenie cholesterolu LDL, które jest najbardziej rozpowszechnionym i najgorzej kontrolowanym spośród nich. Częstość występowania dyslipidemii w Polsce w populacji osób dorosłych szacowana jest na 60–80%. Z tego powodu w wytycznych postępowania w zaburzeniach lipidowych rekomendowana jest intensywna terapia hipolipemizująca – nie tylko intensywne leczenie statynami o dużej sile (atorwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna), które są nadal podstawą terapii, złotym standardem i lekami pierwszego rzutu, lecz także leczenie skojarzone z innymi lekami, np. ezetymibem czy inhibitorami PCSK9. Takie postępowanie jest kluczowe dla wdrożenia leczenia o odpowiednim potencjale redukcyjnym w myśl zasady: the lower, the better; the earlier, the better; the longer, the better, i dla osiągnięcia celu terapeutycznego w zależności od oszacowanego ryzyka sercowo-naczyniowego.
Liczne badania kliniczne z randomizacją dostarczyły silnych dowodów na dużą skuteczność statyn w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych.
Wśród osób z przewlekłymi chorobami wątroby zaburzenia lipidowe, miażdżyca i choroby sercowo-naczyniowe są równie powszechne jak w populacji ogólnej, a w niektórych schorzeniach wątroby, takich jak stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (metabolic dysfunction associated steatotic liver disease – MASLD), ryzyko sercowo-naczyniowe jest większe, niż wynikałoby to z analizy występujących u tych chorych klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.Podobnie u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, które należy do nieklasycznych czynników ryzyka chorób serca i naczyń.
Choroby sercowo-naczyniowe są istotną przyczyną powikłań i zgonów u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, dlatego w tej grupie należy rozważyć intensywną korektę wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka, w tym intensywne leczenie zaburzeń lipidowych. Niestety bardzo często u pacjentów z chorobami wątroby statyny nie są w ogóle stosowane, są odstawiane, ich dawki są redukowane lub wyjściowo stosuje się zbyt małe dawki, subterapeutyczne, z obawy przed niekorzystnym wpływem na wątrobę. Przez wiele lat wzrost aktywności transaminaz był uważany przez lekarzy za przeciwwskazanie do stosowania statyn, w związku z czym nierzadko pacjenci z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym nie byli w ogóle leczeni hipolipemizująco.
Wynika to z powszechnego przekonania, że przyjmowanie statyn przez pacjentów z chorobami wątroby wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności.
Statyny mogą powodować wzrost aktywności transaminaz (alanine transaminase – ALT, aspartate transaminase – AST), co jest efektem klasy i zależy od dawki, a czasami od interakcji z innymi lekami stosowanymi przez pacjentów [1–7].

Wpływ statyn na wątrobę

Wzrost aktywności transaminaz u pacjentów leczonych statynami zazwyczaj nie jest związany z uszkodzeniem wątroby lub jej dysfunkcją, czyli nie powoduje hepatotoksyczności – polekowego uszkodzenia wątroby. W większości przypadków jest bezobjawowy i zwykle przemijający, pojawia się w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia i ustępuje samoistnie.
Objaw ten nie koreluje ze zmianami w obrazie histopatologicznym bioptatu pobranego z wątroby i dlatego nie spełnia kryteriów uszkodzenia wątroby [8, 9].

Monitorowanie bezpieczeństwa stosowania statyn w przewlekłych chorobach wątroby

Jako miernik szkodliwego wpływu statyn na wątrobę ustalono wzrost aktywności transaminaz (ALT) > 3-krotności górnej granicy normy (GGN). Należy podkreślić, że taki wzrost jest rzadko obserwowany u pacjentów leczonych małymi i umiarkowanymi dawkami statyn (< 1%) i jak wykazują metaanalizy badań klinicznych, nie różni się od placebo.
Klinicznie istotna hepatotoksyczność czy ostra niewydolność wątroby związana z leczeniem statyną jest bardzo rzadkim objawem niepożądanym.
U pacjentów, u których stwierdza się wzrost aktywności ALT > 10-krotności GGN, często występuje niezdiagnozowana choroba wątroby i/lub jednocześnie przyjmują oni leki, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje ze statynami i/lub same mogą indukować hepatotoksyczność [7–9].
U pacjentów z chorobami wątroby należy oznaczyć aktywność ALT przed rozpoczęciem terapii statyną, po 8 tygodniach leczenia oraz po zwiększeniu dawki. Jeśli aktywność ALT jest < 3-krotności GGN, to wystarczy ją badać raz w roku. Wzrost aktywności ALT w czasie terapii przy wartości < 3-krotności GGN nie wymaga przerwania leczenia, ale ponownego oznaczenia ALT po 4–6 tygodniach.
Zwiększenie aktywności ALT > 3-krotności GGN jest wskazaniem do odstąpienia od leczenia statyną, zwłaszcza jeśli towarzyszy mu wzrost stężenia bilirubiny > 2-krotności GGN, lub zmniejszenia jej dawki i ponownego pomiaru aktywności ALT po 4–6 tygodniach.
Po powrocie wartości ALT do normy można rozważyć ponowne włączenie leczenia [8, 9].
U pacjentów z MASLD mimo zwiększonej aktywności ALT > 3-krotności GGN można rozważyć włączenie statyny w niskich dawkach, z koniecznością monitorowania ALT co miesiąc przez 3 pierwsze miesiące, a następnie co 3 miesiące w ciągu pierwszego roku leczenia statyną [7].
Według rekomendacji FDA, ESC/EAS i ILEP w populacji ogólnej pacjentów bez przewlekłych chorób wątroby zalecane jest oznaczenie aktywności ALT przed rozpoczęciem terapii statyną, a także w przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby (zmęczenie, utrata łaknienia, dyskomfort w prawym podżebrzu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu) [7].

Przeciwwskazania do stosowania statyn w chorobach wątroby

Nie należy stosować statyn u pacjentów z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby, alkoholową chorobą wątroby, niewyrównaną marskością wątroby oraz ostrą niewydolnością wątroby.
Czasowe przeciwwskazanie stanowią przewlekłe choroby wątroby w okresie zaostrzenia, przebiegające z wysokimi wartościami transaminaz, np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby (autoimmune hepatitis – AIH) [7, 10].
Algorytm postępowania u osób z chorobami wątroby kwalifikowanych do leczenia statyną przedstawiono na rycinie 1.

Działanie plejotropowe statyn u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby

Leczenie satynami może wpływać korzystanie na przebieg naturalny wielu chorób wątroby oraz zmniejszać ryzyko wystąpienia powikłań przewlekłych chorób wątroby, w tym marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Wynika to z działania pozalipidowego statyn poprzez hamowanie szlaków patofizjologicznych, głównie małych GTPaz RhoA i Ras w wątrobowych komórkach gwiaździstych i komórkach śródbłonka wątroby, co przekłada się na działanie antyoksydacyjne, antyproliferacyjne, przeciwzapalne, immunomodulujące i normalizujące funkcję śródbłonka (ryc. 2, 3) [11, 12].
Liczne metaanalizy badań dotyczące pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby leczonych statynami wykazują ich korzystny wpływ polegający na:
• redukcji nasilenia zmian zapalnych,
• redukcji włóknienia,
• obniżeniu ciśnienia wrotnego,
• zmniejszeniu ryzyka krwawienia z żylaków przełyku,
• zmniejszeniu progresji choroby u pacjentów z marskością wątroby,
• redukcji epizodów dekompensacji marskości wątroby,
• zmniejszeniu ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z marskością wątroby,
• zwiększeniu przeżywalności [11, 13].
Wyniki badań dotyczących pływu terapii statynami na przebieg kliniczny przewlekłych chorób wątroby zestawiono w tabeli 1 [14].
W metaanalizie 9 badań, w których łącznie uczestniczyło 195 602 pacjentów z przewlekłymi wirusowym zapaleniami wątroby typu B i C, wykazano redukcję ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego o 53% u chorych, którzy przyjmowali statyny, a także zmniejszenie ryzyka włóknienia wątroby o 45% i ryzyka rozwoju marskości wątroby o 41% w tej grupie chorych w porównaniu z grupą nieleczoną statynami. Uzyskano również obniżenie się aktywności transaminaz (ALT, AST) u chorych przyjmujących statyny [15].

Stosowanie statyn w specjalnych grupach chorych

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C

Badania ostatnich lat wykazały, że zakażenie HCV prowadzi do rozwoju zaburzeń metabolicznych, które odgrywają istotną rolę jako czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Zauważalny wpływ zakażenia HCV na rozwój otyłości, insulinooporności, cukrzycy, zaburzeń lipidowych i stłuszczenia wątroby spowodował, że zmiany metaboliczne u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C są określane wspólnym mianem zespołu metaboliczno-wirusowego.
Zwiększona zapadalność na choroby serca i naczyń u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C przyczyniła się do tego, że w ostatnich latach HCV jest uważany za nowy, nieklasyczny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, a występujące powikłania w tym zakresie za manifestację pozawątrobową zakażenia HCV.
U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C kierowanych na leczenie anty-HCV za pomocą leków działających bezpośrednio na wirusa (direct acting antivirals – DAA) terapia powinna uwzględniać występowanie potencjalnych interakcji lekowych, które mogą wpływać na skuteczność, dawkowanie lub bezpieczeństwo zarówno DAA, jak i statyn. Z tego powodu niezwykle ważna jest każdorazowa ocena ryzyka ich wystąpienia na stronie www.hep-druginteractions.org (ocena interakcji pomiędzy DAA a lekami wg klas lub substancji czynnych).
W przypadku stwierdzenia ryzyka poważnych inter­akcji lekowych należy zmienić planowany schemat terapii DAA lub statynę na inną – taką, która nie wchodzi w interakcje lekowe z zaplanowaną terapią DAA. Jeżeli nie jest to możliwe, należy zmienić wcześniej stosowane leki na bezpieczne lub zmodyfikować ich dawkowanie w przypadku potencjalnych interakcji lekowych.
Wydaje się to szczególnie ważne w grupie pacjentów zakażonych HCV z ekstremalnym, bardzo dużym i dużym ryzkiem sercowo-naczyniowym (tabele oceniające ryzyko SCORE lub pacjenci po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym w przeszłości) stosujących przewlekle statyny lub skojarzoną terapię hipolipemizującą z ezetymibem i/lub inhibitorem PCSK9 [16–20].

Pacjenci z MASLD

Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną jest najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby na świecie i jedną z głównych przyczyn raka wątrobowokomórkowego, marskości wątroby i transplantacji wątroby w krajach rozwiniętych. Stanowi także istotny czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, które są główną przyczyną śmierci w tej grupie chorych. Większość przypadków MASLD jest powiązana z tzw. zespołem metabolicznym, czyli zbiorem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, i traktowana jako jego wątrobowa manifestacja.
Dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie MASLD i wprowadzenie odpowiedniego, kompleksowego, interdyscyplinarnego leczenia, w tym leczenia zaburzeń lipidowych, które występują u ok. 50% pacjentów.
U tych chorych stosowanie statyn zmniejsza ryzyko chorobowości i śmiertelności w porównaniu z osobami niestosującymi statyn (68% vs 39%, p = 0,007), zmniejsza stopień stłuszczenia i zapalenia. W tej grupie pacjentów mimo wyjściowej aktywności ALT > 3-krotności GGN można rozważyć włączenie statyny w niskich dawkach. W takiej sytuacji konieczne jest monitorowanie ALT co 4 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 12 tygodni w pierwszym roku terapii [21–25].

Pacjenci po transplantacji wątroby i stosujący leczenie immunosupresyjne, np. z AIH

Zaburzenia lipidowe występują u 20–60% pacjentów po transplantacji wątroby, zwłaszcza u osób z chorobą otyłościową lub cukrzycą w okresie przedtransplantacyjnym. Stosowane po transplantacji leki immunosupresyjne, takie jak inhibitory kalcyneuryny czy mTOR, dodatkowo zwiększają ryzyko hiperlipidemii. Są one metabolizowane przez CYP 3A4, co zwiększa ryzyko interakcji ze statynami [10].

Podsumowanie

Stosowanie statyn u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby jest bezpieczne, a obecność przewlekłej choroby wątroby lub stabilnie podwyższona aktywność ALT nie powinny stanowić przeciwwskazań do ich włączenia ani wskazań do odstawienia lub redukcji dawki. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, szczególnie z wielochorobowością, stosujących inne leki i suplementy należy częściej badać aktywność ALT.
Przy ocenie wskazań do stosowania statyn i określaniu docelowych wartości cholesterolu LDL należy brać pod uwagę kategorię ryzyka sercowo-naczyniowego. Działanie plejotropowe, pozalipidowe, statyn ma korzystny wpływ na funkcjonowanie wątroby i historię naturalną przewlekłych chorób wątroby, zwłaszcza MASLD, przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby i wyrównanej marskości wątroby o każdej etiologii.
U pacjentów po transplantacji wątroby i leczonych immunosupresyjnie z powodu AIH oraz u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C kwalifikowanych do leczenia za pomocą DAA przed włączeniem statyny należy sprawdzić potencjalne interakcje lekowe.

Piśmiennictwo