Blood loss during liver transplantation in relation to the patient’s clinical state

Wstęp

Wątroba jest największym narządem miąższowym człowieka. Zachodzą w niej najważniejsze ustrojowe przemiany metaboliczne: metabolizm lipidów, bilirubiny, witamin, synteza białek, także tych decydujących o homeostazie ustrojowej, w tym układu krzepnięcia. Wątroba uczestniczy w insulinozależnych przemianach węglowodanów. Bierze udział w przemianie hormonów, degradacji alkoholu oraz w procesach zachodzących w układzie odpornościowym. Jest jednym z nielicznych narządów posiadających zdolność regeneracji [1].
Długotrwałe narażenie wątroby na działanie szkodliwego czynnika, np. substancji hepatotoksycznych, wirusów hepatotropowych, alkoholu, prowadzi jednak do zaburzeń w regeneracji, zaburzenia czynności i utraty jej funkcji – marskości wątroby. Dysfunkcja tego narządu stymuluje wytwarzanie licznych swoistych i nieswoistych przeciwciał. Niewydolność wątroby w schyłkowym stadium kończy się encefalopatią, nadciśnieniem wrotnym, zaburzeniami krzepnięcia i kacheksją [2–5]. Jedynym skutecznym sposobem leczenia na tym etapie choroby pozostaje transplantacja. Opracowano nawet specyficzne skale stopniowania klinicznego stadium niewydolności wątroby, przydatne w ustalaniu wskazań i regulowaniu kolejki oczekujących na przeszczep [6, 7].
Transplantacja wątroby (liver transplantation – LT) to operacja obarczona dużym ryzykiem wystąpienia krwawienia śródoperacyjnego. Na krwawienie podczas operacji wpływa wiele różnych czynników, które mogą je nasilać i prowadzić do konieczności transfuzji. Chorzy kwalifikowani do LT stanowią zatem grupę pacjentów, u których występuje większe ryzyko intensywnego krwawienia śródoperacyjnego.
Masywne krwawienie w trakcie operacji przeszczepienia wątroby wymagające zastosowania preparatów krwi, szczególnie na etapie hepatektomii i reperfuzji, jest często nieuniknione. Może wpływać zarówno na krótko-, jak i długoterminowe przeżycie chorych po LT i nadal stanowi poważny czynnik ryzyka dla powodzenia samego zabiegu. Wiąże się również ze wzrostem ryzyka wystąpienia pooperacyjnej zachorowalności i śmiertelności [8–12].
Olbrzymi rozwój technik chirurgicznych oraz anestezjologicznych, a także lepsze zrozumienie czynników ryzyka, tworzenie uproszczonych schematów przewidywania utraty krwi w czasie LT i planowania jej optymalnych rezerw w zależności od stopnia zaawansowania marskości wątroby ograniczyły straty krwi podczas przeszczepu z kilkudziesięciu do średnio 2–3 jednostek. Zmniejszyły też ilość produktów krwiopochodnych stosowanych w trakcie zabiegu [13–17].
Celem pracy była ocena wpływu czynników klinicznych, biochemicznych, epidemiologicznych, operacyjnych oraz specyficznych skal klinicznych służących stopniowaniu niewydolności wątroby na utratę krwi podczas LT.

Materiał i metody

Badania przeprowadzono w Samodzielnym Publicznym Wojewódzkim Szpitalu Zespolonym w Szczecinie na podstawie danych dotyczących 88 pacjentów (59 mężczyzn i 29 kobiet) zakwalifikowanych i poddanych LT w ciągu 26 miesięcy. Operację przeszczepienia wątroby w ośrodku wykonywało trzech chirurgów.
Posłużono się retrospektywną analizą danych pozyskanych z protokołów kwalifikacyjnych do LT, w których zawarte były:
• informacje socjodemograficzne i epidemiologiczne, w tym: wiek, płeć, masa ciała, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), pochodzenie, wykształcenie, sytuacja rodzinna pacjentów, stan cywilny i aktywność zawodowa,
• czynniki okołozabiegowe, w tym: przebyte reoperacje, czasy operacyjne i doświadczenie chirurga,
• stan kliniczny, w tym: obecność encefalopatii, nadciśnienia wrotnego wymagającego zespolenia wrotno-systemowego, przebyte krwawienie z żylaków przełyku i stan odżywienia,
• czynniki biochemiczne, w tym: morfologia, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio – INR),
• specyficzne skale kliniczne: skala oceny stopnia niewydolności wątroby (model for end stage liver disease – MELD) i skala Childa-Turcotte’a-Pugha (Child-Turcotte-Pugh score – CTP) (tab. 1 i 2).
Z badań wykluczono pacjentów poddawanych retransplantacji oraz te przypadki, w których udostępniona dokumentacja medyczna nie zawierała wszystkich potrzebnych informacji.

Metody statystyczne

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu pakietu Statistica.pl wersja 10.0. na licencji StatSoft, Inc. USA. Normalność rozkładu badano testem Shapiro-Wilka. Zależności dotyczące cech niezależnych mierzalnych badano testami nieparametrycznymi Kołmogorowa-Smirnowa ze względu na jego inny niż normalny rozkład. Cechy policzalne badano dokładnym testem Fishera. Porównanie wartości mierzalnych przy liczbie grup większej niż dwa wykonywano przy użyciu testu Kruskala-Wallisa (odpowiednim ANOVA). Porównanie wzajemnego związku dwóch zmiennych mierzalnych przeprowadzano, wykonując analizę regresji i określając współczynniki korelacji r oraz wartości p. W celu sprawdzenia zdolności predykcyjnych zmiennych mierzalnych na wystąpienie określonej cechy zastosowano metodę ROC (receiver operating curve) z oceną AUC (area under curve). W analizie tej określono również punkty odcięcia (criterion) wraz z ich czułością i specyficznością. Wykonując porównanie wpływu wielu zmiennych (analiza wieloczynnikowa) na badany parametr, stosowano analizę dyskryminacyjną (test  Wilka) w celu usunięcia autokorelacji. Wyniki wszystkich analiz uznawano za istotne statystycznie przy p niższym niż 0,05.

Wyniki

Najczęstszą przyczyną LT była marskość wątroby w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C – 45,45% przypadków. Średnia wieku wszystkich pacjentów wyniosła 54,5 roku (zakres: 19–67 lat). We wszystkich przypadkach procedurę LT przeprowadzano według identycznego schematu. Istotnym parametrem oceny zabiegu był pomiar czasu fazy bezwątrobowej, który wynosił średnio 49,31 min (zakres: 30–125 min). Całkowity czas operacji wyniósł średnio 371,21 min (zakres: 255–405 min). Średnia utrata krwi u chorych podczas przeszczepu wątroby wyniosła 3082 ±2708 ml (zakres: 400–16000 ml). U pacjentów ze znaczną utratą (plasujących się w górnym kwantylu) odnotowano utratę ponad 3750 ml krwi.
Analizie poddano szereg czynników środowiskowych i klinicznych, w tym policzalnych (kategorycznych) oraz mierzalnych, w celu wyodrębnienia parametrów związanych ze zwiększoną utratą krwi.

Analiza jednoczynnikowa

Chorzy z większym uszkodzeniem wątroby, objawiającym się encefalopatią, nadciśnieniem wrotnym wymagającym zespolenia wrotno-systemowego i zaawansowaną kategorią w CTP (B i C) oraz wyniszczeni (prawdopodobnie także chorobą podstawową), byli narażeni na istotnie większą utratę krwi podczas LT (tab. 1). Spośród zmiennych mierzalnych słabą, dodatnią korelację z objętością utraconej krwi wykazały również parametry odzwierciedlające bezpośrednio lub pośrednio funkcje wątroby, w tym INR, bilirubina, punkty CTP i MELD. Ponadto z objętością utraconej krwi korelował pozytywnie wydłużony czas operacji (tab. 2).
Dla części z wyodrębnionych czynników możliwe jest określenie punktu odcięcia, tj. wartości badanej cechy, powyżej której spodziewane jest większe krwawienie (plasujące chorego w górnym kwantylu utraty krwi) (tab. 3). W przypadku przekroczenia specyficznego punktu odcięcia (kolumna 4. w tab. 3) można się spodziewać istotnie większej utraty krwi.

Analiza regresji wielokrotnej

Na podstawie analizy jednoczynnikowej nie udało się ustalić, które z mierzalnych parametrów związanych z wydolnością wątroby niezależnie od innych wpływają na zwiększenie utraty krwi. Przeprowadzono zatem analizę regresji wielokrotnej, projektując wielowymiarowy model matematyczny (R2 = 0,36840203, p < 0,00002, błąd standardowy estymacji: 2288,5), według którego tylko dwa parametry korelowały z utratą krwi: wartość MELD i czas operacji (tab. 4).

Wielowymiarowa analiza dyskryminacyjna

Wielowymiarowa regresja wielokrotna zmniejszyła liczbę parametrów potencjalnie związanych z ryzykiem większej utraty krwi, nie wyeliminowała jednak możliwości wzajemnej korelacji (autokorelacji) pozostałych zmiennych policzalnych (kategorycznych). Przeprowadzono więc wielowymiarową analizę dyskryminacyjną, tworząc matematycznie prawidłowy model ( Wilka: 0,63076; przybl. F (11,74) = 3,9381, p < 0,0002) ze wszystkich czynników podejrzanych w uprzednio wykonanych analizach (tab. 5).
Stwierdzono, że niezależnie od innych zmiennych jedynie trzy parametry (encefalopatia, niedożywienie i czas operacji) korelują z utratą krwi. Potwierdzono to w zweryfikowanym modelu analizy dyskryminacyjnej (przygotowanym tylko dla trzech wymienionych parametrów). Model okazał się prawidłowy przy  Wilka: 0,74669; przybl. F (3,84) = 9,4990, p < 0,00001 (tab. 6).
Potwierdzono, że encefalopatia i złe odżywienie (brak anabolizmu zależnego od funkcji wątroby) są pierwotnymi czynnikami świadczącymi o funkcji wątroby. W takim przypadku należy spodziewać się również głębokich zaburzeń krzepnięcia. Wszystkie inne zmienne, w tym INR, bilirubina oraz wartość CTP i MELD, są wielkościami wtórnymi.
Z logicznego punktu widzenia (niezależnie od funkcji wątroby) na wielkość utraty krwi musi mieć wpływ czas trwania zabiegu.

Dyskusja

Przeprowadzona analiza, zarówno jedno- jak i wieloczynnikowa, nie potwierdziła wpływu żadnego z czynników socjoekonomicznych czy epidemiologicznych na wielkość utraty krwi. W przeciwieństwie do danych zawartych w doniesieniach innych autorów również wiek nie był czynnikiem ryzyka [18–20]. Istnieją co prawda doniesienia sugerujące wpływ BMI na utratę krwi, ale nie potwierdzają tego nasze obserwacje [23]. Według Mangusa i wsp. pacjenci, których BMI było równe lub wyższe niż 35, wymagali prawie dwa razy więcej świeżo mrożonego osocza (FFP) niż chorzy, których wartość BMI mieściła się poniżej 25 [23].
Zauważyliśmy natomiast silną ujemną korelację pomiędzy stanem odżywienia a liczbą jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) podanych podczas i po operacji. Podobne obserwacje poczynili inni autorzy [21]. Możliwe, że zły stan odżywienia jest związany z zespołem złego wchłaniania, katabolizmem i żylakami przełyku w schyłkowej niewydolności wątroby, w których zarówno niewydolność układu krzepnięcia, jak i nadciśnienie wrotne nasilają utratę krwi w czasie operacji [21].
Uważa się, że doświadczenie chirurga jest niezależnym czynnikiem mającym wpływ na przebieg i czas trwania operacji [20, 24–26]. W naszym przypadku chirurdzy wykonywali podobną liczbę LT rocznie (> 20), dlatego ich wyniki nie różniły się od siebie.
Według niektórych doniesień z literatury niezależnym czynnikiem wpływającym na utratę krwi są przebyte zabiegi chirurgiczne w nadbrzuszu [25, 27]. Nie potwierdziło się to w naszej obserwacji, podobnie jak w doniesieniu Findlaya i Rettke [18].
Istotnym i niezależnym czynnikiem warunkującym utratę krwi okazał się w naszej analizie całkowity czas operacji. Potwierdzają to doniesienia innych autorów [23, 26]. Operacje trwające mniej niż 6 godzin skutkowały o połowę mniejszym zapotrzebowaniem na KKCz niż zabiegi trwające 6 i więcej godzin (2,5 vs 9,5 jednostek). Transplantacje trwające poniżej 4 godzin wymagały prawie cztery razy mniej KKCz i dwukrotnie mniej FFP [23]. Operacje trwające średnio 227 min (135–320 min) miały zerowe zużycie KKCz, natomiast średnio 2 jednostki KKCz zużywano, gdy operacje trwały ok. 240 min (150–420 min) [26].
Czas trwania transplantacji, a szczególnie czas fazy bezwątrobowej, wpływa na ryzyko krwawienia. Nasze wyniki potwierdzają badania Donohue i wsp. [15], aczkolwiek w analizie dyskryminacyjnej istotniejszy okazał się całkowity czas trwania operacji. Ponadto w piśmiennictwie podkreśla się, że na wielkość krwawienia mają też wpływ INR i poziom płytek krwi, co w naszej obserwacji nie okazało się niezależnym czynnikiem determinującym utratę krwi [8].
Według doniesień z ośrodków wykonujących dużo operacji średnie krwawienie podczas LT wyniosło 1000 ml. Wartość ta rosła u chorych z wyższym wynikiem MELD i w przypadku reoperacji [23, 29]. W naszym badaniu CTP i MELD miały jednak wtórne znaczenie. Podobne spostrzeżenia dotyczące MELD odnotowali także inni autorzy [30]. O ile w analizie jednoczynnikowej skale te istotnie nadają się do przewidywania wielkości utraty krwi, o tyle w ocenie wieloczynnikowej schodzą na dalszy plan. Nie ma w tym nic dziwnego, zważywszy na fakt, że wykazywane w nich wartości są miarą stanu klinicznego, w tym encefalopatii. Ta zaś okazała się niezależnym i silnym czynnikiem związanym z ryzykiem nasilonego krwawienia. Nasze spostrzeżenia potwierdzają badania Findlaya i Rettke [18]. Wśród osób bez encefalopatii średnia utrata krwi była mniejsza o ponad 1,5 l w porównaniu z pacjentami, u których występowała encefalopatia. Ma to decydujące znacznie przy zabezpieczaniu preparatów krwiopochodnych, ponieważ encefalopatia wątrobowa wystąpiła u ponad połowy naszych chorych. Encefalopatia w 3. i 4. stadium odzwierciedla głęboką dysfunkcję wątroby objawiającą się utratą zdolności anabolicznych i detoksykacyjnych tego narządu, niezależnie od wydolności pozostałych układów. Dlatego też w naszym badaniu – obok stanu odżywienia i czasu operacji – okazała się ona niezależnym czynnikiem wpływającym na wielkość utraty krwi.

Ograniczenia

Podstawowymi ograniczeniami badania były stosunkowo mała grupa badana oraz fakt, że zabiegi wykonywało trzech różnych chirurgów. Nawet niewielkie różnice w technice operacyjnej mogły bowiem mieć wpływ na wielkość utraty krwi.

Wnioski

Kacheksja i encefalopatia stanowią niezależne czynniki kliniczne podwyższonego ryzyka krwawienia śródoperacyjnego.
Czas operacji jest niezależnym czynnikiem warunkującym wielkość utraty krwi podczas LT.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Rowiński W, Wałaszewski J, Pączek L. Transplantologia kliniczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004.
2. Atluri DK, Asgeri M, Mullen KD. Reversibility of hepatic encephalopathy after liver transplantation. Metab Brain Dis 2010; 25: 111-113.
3. Bajaj JS. Review article: The modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 537-547.
4. Hartleb M. Hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis. Gastroenterol Klin 2013; 2: 106-122.
5. Suk KT, Kim DJ. Staging of liver fibrosis or cirrhosis: The role of hepatic venous pressure gradient measurement. World J Hepatol 2015; 7: 607-615.
6. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Vangeli M i wsp. Systematic review: The model for end-stage liver disease – Should it replace Child-Pugh’s classification for assessing prognosis in cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 1079-1089.
7. Lee DH, Son JH, Kim TW. New scoring systems for severity outcome of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma: current issues concerning the Child-Turcotte-Pugh score and the Model of End-Stage Liver Disease (MELD) score. Taehan Kan Hakhoe Chi 2003; 9: 167-179.
8. Massicotte L, Sassine MP, Lenis S i wsp. Transfusion Predictors in Liver Transplant. Anesth Analg 2004; 98: 1245-1251.
9. Feltracco P, Brezzi M, Barbieri S. Blood loss, predictors of bleeding, transfusion practice and strategies of blood cell salvaging during liver transplantation. World J Hepatol 2013; 5: 1-15.
10. Massicotte L, Denault A, Beaulieu D i wsp. Transfusion rate for 500 consecutive liver transplantations: experience of one liver transplantation center. Transplantation 2012; 93: 1276-1281.
11. Solves P, Carpio N, Moscardo F i wsp. Transfusion Management and Immunohematologic Complications in Liver Transplantation: Experience of a Single Institution. Transfus Med Hemother 2015; 42: 8-14.
12. Starczewska MH, Giercuszkiewicz D, Niewiński G i wsp. Perioperative bleeding in patients undergoing liver transplantation. Anaesthesiol Intensive Ther 2016; 48: 34-40.
13. Chidananda Swamy MN. Blood transfusion practices in liver transplantation. Indian J Anaesth 2014; 58: 647-651.
14. Clevenger B, Mallett S. Transfusion and coagulation management in liver transplantation. World J Gastroenterol 2014; 20: 6146-6158.
15. Donohue CI, Mallett SV. Reducing transfusion requirements in liver transplantation. World J Transplant 2015; 4: 165-182.
16. Findlay JY, Long TR, Joyner MJ i wsp. Changes in transfusion practice over time in adult patients undergoing liver transplantation. J Cardiothorac Vasc Anesth 2013; 27: 41-45.
17. Rybicka A, Bessas M, Gałek J i wsp. Przewidywanie śródoperacyjnej utraty krwi na podstawie skal oceny stopnia niewydolności wątroby. Piel Chir Angiol 2017; 11: 147-152.
18. Findlay JY, Rettke SR. Poor prediction of blood transfusion requirements in adult liver transplantations from preoperative variables. J Clin Anesth 2000; 12: 319-323.
19. McCluskey SA, Karkouti K, Wijeysundera DN i wsp. Derivation of a risk index for the prediction of massive blood transfusion in liver transplantation. Liver Transplant 2006; 12: 1584-1593.
20. Cywinski JB, Alster JM, Miller C i wsp. Prediction of intraoperative transfusion requirements during orthotopic liver transplantation and the influence on postoperative patient survival. Anesth Analg 2014; 118: 428-437.
21. Makroo R, Walia R, Aneja S i wsp. Preoperative predictors of blood component transfusion in living donor liver transplantation. Asian J Transfus Sci 2013; 7: 140-146.
22. Nair S, Cohen DB, Cohen C i wsp. Postoperative morbidity, mortality, costs, and long-term survival in severely obese patients undergoing orthotopic liver transplantation. Am J Gastroenterol 2001; 96: 842-845.
23. Mangus RS, Kinsella SB, Nobari MM i wsp. Predictors of Blood Product Use in Orthotopic Liver Transplantation Using the Piggyback Hepatectomy Technique. Transplant Proc 2007; 39: 3207-3213.
24. Hendriks HGD, Van Der Meer J, Klompmaker IJ i wsp. Blood loss in orthotopic liver transplantation: A retrospective analysis of transfusion requirements and the effects of autotransfusion of cell saver blood in 164 consecutive patients. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 87-93.
25. Steib A, Freys G, Lehmann C i wsp. Intraoperative blood losses and transfusion requirements during adult liver transplantation remain difficult to predict. Can J Anesth 2001; 48: 1075-1079.
26. Ozier Y, Pessione F, Samain E i wsp. Institutional Variability in Transfusion Practice for Liver Transplantation. Anesth Analg 2003; 97: 671-679.
27. Palomo JC, Jimenez C, Moreno E i wsp. Effects of intraoperative blood transfusion on rejection and survival after orthotopic liver transplantation. Hepatogastroenterology 1998; 45: 1026-1033.
28. Goldaracena N, Méndez P, Quińonez E i wsp. Liver Transplantation without Perioperative Transfusions Single-Center Experience Showing Better Early Outcome and Shorter Hospital Stay. J Transplant 2013; 2013: 649209.
29. Sobreira Fernandes D, Real CCP, Sá Couto Romão PA i wsp. Pre-operative predictors of red blood cell transfusion in liver transplantation. Blood Transfus 2017; 15: 53-56.
30. De Santis GC, Brunetta DM, Nardo M i wsp. Preoperative variables associated with transfusion requirements in orthotopic liver transplantation. Transfus Apher Sci 2014; 50: 99-105.