Bone marrow transplantation – current indications

WSTĘP


W ostatnich latach rejestr międzynarodowy IBMTR notuje ponad 50 tys. różnego rodzaju przeszczepień szpiku rocznie [1]. Podstawą niewątpliwego sukcesu tej metody jest jej skuteczność w sytuacjach, gdy zawodzą wszystkie inne sposoby leczenia. Dokładniejsza analiza wskazuje na co najmniej 3 różne mechanizmy, warunkujące efektywność transplantacji szpiku. Pierwszym jest możliwość bezpiecznego przeprowadzenia chemio/radioterapii wysokodawkowej o sile nieodwracalnie niszczącej szpik. Pozwala to wyleczyć nowotwory charakteryzujące się wrażliwością na leczenie w zależności od dawki. Drugim atutem jest wykorzystanie immunologicznego oddziaływania przeszczepu przeciw nowotworowi. Ten mechanizm dotyczy alloprzeszczepów, a szczególnie ciekawe są stosowane od niedawna odmiany z niepełną mieloablacją. Trzecia grupa przyczyn sukcesu transplantacji szpiku to możliwość tworzenia różnych form rozwojowych tej metody oraz kojarzenia ich z najnowszymi zdobyczami nauki. Dotyczy to różnych sposobów pozyskiwania komórek krwiotwórczych, ich oczyszczania, prób namnażania in vitro oraz kojarzenia przeszczepiania z nowymi koncepcjami leczenia, takimi jak np. genoterapia.

Potocznie, również w nazwach międzynarodowych towarzystw i rejestrów, używane jest określenie transplantacja szpiku (angielski akronim BMT). Ściśle rzecz biorąc – określeniem lepiej oddającym istotę sprawy jest przeszczepianie komórek krwiotwórczych (angielski akronim HCT – haematopoetic cell transplantation), które można pozyskać nie tylko ze szpiku, ale i z krwi [2–4]. Termin HCT ma więc szerszy zakres i obejmuje oba sposoby transplantacji:

1) klasyczny przeszczep szpiku pobranego operacyjnie – BMT,

2) przeszczepienie komórek z krwi obwodowej PBSCT (akronim od peripheral blood stem cell transplantation).



Przedmiotem tego artykułu jest przedstawienie współczesnych wskazań do transplantacji szpiku i próba odpowiedzi na pytanie, czy metoda ta pozostanie w fazie dynamicznego rozwoju pomimo wprowadzania konkurencyjnych sposobów terapii opartych na postępach biologii molekularnej i immunologii.



ROZWÓJ TRANSPLANTACJI SZPIKU

I WSKAZAŃ DO LECZENIA TĄ METODĄ


Kliniczne zastosowanie transplantacji szpiku poprzedzone było ważnymi badaniami eksperymentalnymi nad ochronną rolą komórek krwiotwórczych po śmiertelnym napromienieniu zwierząt, przeprowadzonymi ponad 50 lat temu, badaniami nad układem HLA oraz badaniami nad techniką samego przeszczepiania [przegl. 3, 5]. Początkowo próbowano wykonywać przeszczepianie komórek do jam szpikowych. Wśród pionierów byli Polacy – Groer i Raszek, którzy prowadzili badania na uniwersytecie we Lwowie w roku 1938, publikując je jednak dopiero po zakończeniu wojny [6]. Ostatecznie skuteczne okazało się przeszczepianie oparte na podawaniu komórek dożylnie, co stało się podstawą aplikacji klinicznej. Najważniejsze fakty zestawiono w tab. 1. [7–16].

W Polsce pierwsze transplantacje szpiku z użyciem współcześnie akceptowanych zasad wykonano w 1983 i 1984 r. [17, 18]. Rozwój transplantacji szpiku w Polsce opierał się długo głównie na entuzjazmie lekarzy. W 1992 r. Ministerstwo Zdrowia rozpoczęło finansowanie programu transplantacji. W chwili obecnej istnieje w Polsce 14 ośrodków wykonujących transplantacje szpiku, a 2 kolejne są w fazie organizacji. Mimo postępu wskaźnik liczby transplantacji w przeliczeniu na liczbę mieszkańców równy 165/10 mln (w tym autologiczne 109, allogeniczne 56) jest prawie 2-krotnie niższy niż wartość mediany dla krajów wysoko rozwiniętych, raportujących do EBMT, gdzie wynosi 325/10 mln (221 autologicznych, 104 allogeniczne). Aktualnie ważne jest rozwijanie krajowego systemu pozyskiwania dawców niespokrewnionych, doskonalenia pracowni badających antygeny HLA i poprawa finansowania zabiegów oraz poszukiwania dawców [5].



PODSTAWY FIZJOLOGICZNE

TRANSPLANTACJI SZPIKU


Istotą zabiegu jest przeszczepienie komórek krwiotwórczych w ilości zapewniającej trwałe odtworzenie się hematopoezy [2, 3, 4]. Przy przeszczepianiu materiału pobranego ze szpiku, za wartość progową przyjmuje się >1 x 10⁶ komórek CD34+/kg wagi ciała biorcy, lub w uproszczeniu >1-2 x 10⁸ komórek jądrzastych/kg. Przy przeszczepach z niemieloablacyjnym kondycjonowaniem (tzw. miniprzeszczepy) liczby te winny być ok. 2-krotnie wyższe. Wśród komórek krwiotwórczych CD34+, można wyróżnić: prawdziwe komórki macierzyste zdolne do odtworzenia trwałej hematopoezy (tzw. LTCIC) oraz bardziej zróżnicowane progenitory poszczególnych linii krwiotwórczych, które zapewniają szybką, ale tylko przejściową hematopoezę, ułatwiającą przeżycie wczesnego okresu po transplantacji. W materiale pobranym z krwi obwodowej odsetek progenitorów jest wyższy niż w szpiku, ale mniej jest komórek macierzystych. Dlatego po przeszczepieniu takiego materiału występuje już po tygodniu pierwsza przejściowa faza rekonstytucji. Dla uzyskania trwałego krwiotworzenia trzeba jednak przeszczepić w sumie większą liczbę komórek CD34+ niż ze szpiku; optymalna liczba >2,5 x 10⁶ /kg [3, 19, 20]. Istotne znaczenie ma też liczba limfocytów w przeszczepionym materiale. Za minimalną wartość konieczną dla zapewnienia wszczepu przyjmuje się 0,3 x 106 limfocytów/kg masy ciała biorcy [21]. Wysoka liczba limfocytów może natomiast sprzyjać silniejszej reakcji GvH.



ŹRÓDŁA KOMÓREK

KRWIOTWÓRCZYCH


Podstawowym źródłem był szpik, w którym komórki macierzyste stanowią ok. 0,1 proc. wszystkich komórek. Pobranie szpiku wykonuje się w znieczuleniu ogólnym, nakłuwając wielokrotnie trepanem kość biodrową, rzadziej inne kości, tak aby uzyskać
1–8 x 108 komórek jądrzastych/kg masy ciała biorcy. Powikłania zabiegu są bardzo rzadkie, związane ze znieczuleniem, wyjątkowo infekcyjne lub wynikłe z wadliwej techniki zabiegu. Sam fakt pobrania szpiku nie szkodzi dawcy, ponieważ szpik regeneruje się. W pobranym materiale ocenia się liczbę komórek CD34+.


Dalsze postępowanie z pobranym szpikiem zależy od sytuacji:

· przy zgodności grup krwi pobrana treść może być przetoczona bezpośrednio biorcy;

· w razie niezgodności grup krwi usuwa się erytrocyty i przeszczepia same komórki jądrzaste, natomiast w przypadku zwiększonego ryzyka GVHD z przeszczepianego materiału usuwa się część komórek T (tzw. T-deplecja). Innym rozwiązaniem jest wyosobnienie z materiału samych komórek CD34+ (tzw. selekcja pozytywna);

· w przypadku autotransplantacji szpik musi być przechowany przez okres kondycjonowania; wymaga to wyosobnienia komórek jądrzastych i krioprezerwacji;

· w celu usunięcia resztkowych komórek nowotworowych przed autotransplantacją, szpik poddawany może być różnym procesom oczyszczania [2, 3, 4].



· W ostatnich latach źródłem komórek krwiotwórczych jest coraz częściej krew. Normalnie zawiera ich ok. 100-krotnie mniej niż szpik, jednak liczbę tę można wielokrotnie podwyższyć, podając cytokiny (G-CSF, GM-CSF i inne), które uruchamiają komórki hematopoetyczne ze szpiku do krwi. Jeszcze lepszą mobilizację uzyskuje się podając cytostatyki i następnie cytokiny. Po mobilizacji przeprowadza się zwykle w czasie 3 kolejnych dni leukaferezy, wyizolowując w trakcie każdej z nich komórki jądrzaste z 10–12 litrów krwi [3, 4, 19].

· Alternatywnym źródłem może być krew pępowinowa, uzyskiwana przy porodach. Zaletą tego sposobu jest duża zdolność repopulacyjna i mniejsza skłonność do rozwijania reakcji GVH, wadą zazwyczaj niska liczba komórek [3].

· Inżynieria szpiku. Zarówno szpik, jak i komórki uzyskane drogą leukafarezy mogą być poddawane różnym zabiegom, takim jak: wyizolowywanie komórek jądrzastych (np. gdy jest niezgodność grup krwi lub gdy szpik trzeba zamrozić), izolowanie komórek CD34+ (tzw. selekcja pozytywna), usuwanie komórek nowotworowych przez inkubację z cytostatykami lub przeciwciałami monoklonalnymi (tzw. selekcja negatywna), obniżanie zawartości limfocytów T (tzw. T-deplecja), krioprezerwacja oraz utrzymywanie komórek w hodowli w celu ich namnożenia [3] itp.



RODZAJE TRANSPLANTACJI

KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH – HCT


Transplantacje komórek krwiotwórczych dzieli się zazwyczaj w zależności od sposobu ich pobrania oraz układu dawca-biorca [2, 3, 19]:

· transplantacja szpiku pobranego operacyjnie (BMT):

– allogeniczna (aktualnie standardowe postępowanie)

– autologiczna (ABMT) – obecnie rzadziej używana, głównie w białaczkach,

· transplantacja komórek z krwi (PBSCT, BCT):

– autologiczna, używana aktualnie jako standardowa metoda w guzach litych, chłoniakach, szpiczaku,

– allogeniczna, która jest w fazie ocen. Do zalet należy szybsza regeneracja, do wad – większa częstość przewlekłej choroby GvH (N. Schmitz – doniesienie ustne 2001).



Biorąc pod uwagę stopień zgodności w zakresie antygenów HLA, wśród transplantacji allogenicznych wyróżnić można:

· transplantacje od rodzeństwa o pełnej zgodności,

· o częściowej zgodności,

· transplantacje haploidentyczne,

· transplantacje od dawców niespokrewnionych (URD BMT). W transplantacjach od dawców niespokrewnionych wymagana jest pełna zgodność w układzie HLA A, B (badanie biomolekularne o niskiej rozdzielczości lub serologiczne) i w układzie DRB1 zbadanej na poziomie wysokiej rozdzielczości. Z kolej uwzględnia się zgodność w Cw, DO, DP, DRB3, DRB5 [przegl. w 3].



MECHANIZMY

PRZECIWNOWOTWOROWEGO

DZIAŁANIA PRZESZCZEPU KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH


Transplantacje autologiczne umożliwiają podanie biorcy bardzo silnej chemio/chemioradioterapii (tzw. megaterapii), która przekracza dawkę progową niezbędną do usunięcia nowotworu i wyleczenia, ale uszkadza nieodwracalnie hematopoezę. Bezpieczne przeprowadzenie takiego leczenia wymaga koniecznie autotransplantacji odpowiedniej liczby komórek krwiotwórczych, przechowywanych in vitro w czasie megaterapii.

Allotransplantacja poza efektem megaterapii daje unikalną szansę wyleczenia nowotworu na drodze adoptywnej immunoterapii. W związku z wytworzeniem się chimeryzmu, cytotoksyczne komórki dawcy są w stanie zniszczyć też te komórki nowotworu, które przetrwały terapię o sile mieloablacyjnej. Dzieje się to na drodze reakcji przeszczep przeciwko nowotworowi; GVT, GVL [22, 23, 24, 25].


Biorąc pod uwagę siłę leczenia kondycjonującego wyróżnić można:

· przeszczepy po kondycjonowaniu mieloablacyjnym, tzn. wywołującym całkowite zniszczenie szpiku biorcy. W okresie przeszczepienia występuje duże zagrożenie toksycznością i infekcjami, chorzy muszą więc przebywać w jednostkach przeszczepowych, spełniających wysokie wymogi sterylności i intensywnej opieki. Przy takich przeszczepach szybko rozwija się chimeryzm całkowity typu dawcy;

· przeszczepy po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym (NST), zwane też allotransplantacją ze zredukowanym kondycjonowaniem (RIC) lub potocznie miniprzeszczepami [24, 25]. Ten rodzaj leczenia polega na wykonaniu alloprzeszczepu po podaniu biorcy osłabionego kondycjonowania (zredukowane dawki cytostatyków lub RTG) i bardzo silnego leczenia immunosupresyjnego (fludarabina, 2CDA). Hematopoeza biorcy jest wtedy tylko częściowo usunięta i w rezultacie po przeszczepieniu występuje mieszany chimeryzm. W tych warunkach limfocyty cytotoksyczne dawcy na zasadzie reakcji przeszczep przeciw nowotworowi usuwają ewentualną resztkową chorobę nowotworową, stopniowo następuje też wyeliminowanie hematopoezy biorcy. Miniprzeszczepy mają zastosowanie jako mniej toksyczna alternatywa normalnego alloprzeszczepu. Mogą być zastosowane u chorych w starszym wieku i w gorszym stanie biologicznym. Wymagają jednak dobrej organizacji służby zdrowia i współpracy z chorym i rodziną.



Szczególną formą postępowania, mającą cechy przeszczepu, jest DLI (donor lymphocyte infusion), czyli leczenie przetaczaniem limfocytów dawcy [22]. Metoda ta polega na podawaniu biorcy kontrolowanych ilości limfocytów dawcy, które działają leczniczo na zasadzie przeszczep przeciw nowotworowi (GVL). Metodę tę stosuje się u pacjentów po alloprzeszczepach, w razie pojawienia się wczesnych cech nawrotu. Typowym przykładem jest podanie DLI, gdy w przewlekłej białaczce szpikowej pojawia się populacja Ph lub bcr/abl dodatnia.



AKTUALNE WSKAZANIA DO

TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH


Wskazania do transplantacji szpiku ulegają zmianom. Ilustrują to następujące zmiany w częstości zabiegów zgłoszonych do rejestru EBMT w najważniejszych grupach rozpoznań w okresie od 1983 do 1997 r.: chłoniaki z 25 proc. na 53 proc., białaczki z 33 proc. na 13 proc., nowotwory lite z 42 proc. na 34 proc. Odpowiednie zmiany proporcji allotransplantacji przedstawiały się następująco: w chłoniakach wzrost z 2 proc. do 9 proc., w białaczkach 76 proc. i 79 proc., w anemii aplastycznej spadek z 14 proc. do 5 proc. i wrodzone zespoły 8 proc. i 7 proc. Na podstawie bieżących analiz wyników i przy uwzględnieniu konkurencyjnych sposobów leczenia aktualizowane są zalecenia odnośnie wskazań do transplantacji [1, 25–29].



Ustalając wskazania do transplantacji szpiku trzeba wziąć pod uwagę: rozpoznanie z uwzględnieniem fazy choroby, czasu trwania i poprzedniego leczenia; wiek i stan biologiczny; choroby współistniejące.



Według aktualnych poglądów głównym wskazaniem do transplantacji szpiku są:

· nowotwory cechujące się wyraźną i dawkozależną wrażliwością na chemio/radioterapię: białaczka przewlekła szpikowa, białaczka ostra szpikowa, niektóre postacie MDS, białaczka ostra limfoblastyczna, chłoniaki złośliwe nieziarnicze, ziarnica złośliwa, szpiczak mnogi, nowotwory lite: neuroblastoma, rak piersi, niektóre postacie raka jądra i jajnika, czerniak, rak nerki. Niektóre wskazania są już dobrze udokumentowane racjonalnymi badaniami, inne, głównie w odniesieniu do nowotworów litych, są w fazie oceny;

· nienowotworowe dysfunkcje szpiku, a mianowicie: ciężka anemia aplastyczna, popromienne i toksyczne uszkodzenia szpiku;

· choroby wrodzone: talasemia, defekty immunologiczne i metaboliczne.



W tab. 2. i 3. przedstawiono wskazania oparte na opracowaniach EBMT [26]. Bardziej szczegółowe ustosunkowanie się wymaga uwzględnienia wyników randomizowanych badań klinicznych.



Skuteczność transplantacji szpiku w chorobach stanowiących najważniejsze wskazania (tab. 4.) przedstawiono poniżej.

· Przewlekła białaczka szpikowa. W wieku do 40 lat za optymalne leczenie uznawana jest allotransplantacja szpiku [1, 30, 27, 28]. Najlepsze wyniki, z 67-procentowym prawdopodobieństwem wieloletniego przeżycia, uzyskuje się po transplantacjach wykonanych w pierwszym roku od rozpoznania, w pierwszej fazie przewlekłej. W kolejnych fazach przewlekłych prawdopodobieństwo przeżycia wynosi 37 proc., a w fazie zaostrzenia blastycznego <20 proc. Jeżeli chory nie ma dawcy rodzinnego, wskazany jest przeszczep od dawcy niespokrewnionego. Wieloletnie przeżycie uzyskuje się w ostatnich latach u >50 proc. chorych w fazie przewlekłej w pierwszym roku i u 40 proc. przy później wykonanych zabiegach [1, 30]. W ostatnich latach u osób w starszym wieku lub z innymi ograniczeniami wydolności stosowane są alloprzeszczepy z niemieloablacyjnym kondycjonowaniem – NST (tzw. miniprzeszczepy). Leczenie oparte jest wtedy na silnym działaniu mechanizmu immunologicznego GvL w wyniku powstałego mieszanego chimeryzmu [24, 25].



Do niedawna tylko u osób starszych, w złym stanie biologicznym, za właściwe uznać było można ograniczenie się do objawowego leczenia hydroksykarbamidem, który nie wydłużał czasu przeżycia. Dla tej grupy pacjentów ważną alternatywę przyniosło wprowadzenie interferonu alfa, który u 15-30 proc. chorych powoduje eliminację klonu Ph (bcr/abl) i poprawia czas przeżycia. W ostatnim czasie zarejestrowany został nowy lek STI571 (Glyvec), który blokuje kodowaną przez gen bcr/abl kinazę tyrozyny [33]. Badania międzynarodowe, również z udziałem polskich ośrodków, wykazały jego skuteczność w fazie przewlekłej, opornej na leczenie interferonem, w fazie akceleracji i w okresie zaostrzenia blastycznego. Udowodnienie możliwości wyleczenia wymaga jeszcze dłuższych obserwacji, nie ulega jednak wątpliwości, że ten rodzaj leczenia celowanego na zmiany biologiczno-molekularne, otwiera nowe możliwości. Na razie trudno jest przewidzieć, czy środek ten spowoduje ograniczenie w leczeniu transplantacją, czy też rozszerzy stosowanie różnych form transplantacji komórek krwiotwórczych. Bloker kinazy tyrozyny może, np. umożliwiać wykonanie transplantacji po opanowaniu nim kryzy blastycznej lub znaleźć zastosowanie do hamowania początków nawrotu po allotransplantacji, gdy brak jest GvL. Autotransplantacja stosowana jest w ramach programów badawczych, a jej wartość znajduje się w fazie ocen [34].

· Ostre białaczki szpikowe. Transplantacja szpiku w ostrych białaczkach jest częścią kompleksowego postępowania. Postacie o wysokim ryzyku, w wieku <40–50 lat, kwalifikują się do leczenia z użyciem alloprzeszczepu już w pierwszej remisji. Alloprzeszczep od dawców rodzinnych pozwala uzyskać 60-procentowe prawdopodobieństwo 3–5-letniego przeżycia [1, 35, 36, 37, 38, 39]. W kolejnych remisjach i w przypadkach opornych na standardowe leczenie prawdopodobieństwo przeżycia >3 lat wynosi odpowiednio 40 i 25 proc. Nowe możliwości stwarza też transplantacja allogeniczna ze zredukowanym kondycjonowaniem (NST, RIC). W postaciach o niskim stopniu ryzyka z t(15:17), t(8:21) i inv(16), nie mających innych obciążeń rokowniczych, w CR1 stosowane bywa leczenie podtrzymujące, a przeszczep zalecany jest w razie stwierdzenia uaktywniania się choroby resztkowej w badaniach biologiczno-molekularnych.



W razie braku dawcy rodzinnego, u osób <40 lat trzeba rozważyć przeszczep allogeniczny od dawcy niespokrewnionego, dający szansę >3-letniego przeżycia ponad 40 proc. w CR1 i ponad 30 proc. w kolejnych remisjach [1, 40]. Zaleca się stosowanie jej w ramach programów leczniczych.

Ważną alternatywą jest autotransplantacja, która jest tańsza, nie grozi tak licznymi komplikacjami, pozwala w pierwszej remisji uzyskać ok. 55 proc. prawdopodobieństwa >3-letniego przeżycia, a w CR2 35 proc. [1, 40, 41, 42]. Do zalet tej metody należą: możliwość zastosowania w starszym wieku i nieobecność GVH.



· Zespoły mielodysplastyczne. Wskazania są podobne, jak w ostrych białaczkach, ale wyniki na ogół gorsze, z wyjątkiem postaci RA i RARS, w których rejestry notują 53 proc. prawdopodobieństwa >3-letniego przeżycia [1]. Autotransplantacja stosowana jest w warunkach kontrolowanych badań klinicznych.

· Ostra białaczka limfoblastyczna. W CR1 wskazania do allotransplantacji są niewątpliwe w przypadkach z obecnością Ph(t (9: 22). Przy stwierdzeniu innych wskaźników zwiększonego ryzyka; leukocytoza >30 g/l, niekorzystny fenotyp (null, pre-T, pre-B), t(8:14), t(4:11), t(9:22), wiek >30 lat, długi czas do uzyskania remisji, można brać pod uwagę allotransplantację i autotransplantacje [1, 2, 3, 26]. Po allotransplantacji od rodzeństwa prawdopodobieństwo >3-letniego przeżycia dla różnych grup wieku w I remisji wynosi 52 proc. [1]. Lepsze wyniki, do 80 proc. DFS uzyskuje się u dzieci, natomiast mniej korzystne, do 40 proc. w podgrupach z ekspresją bcr/abl. W CR2 uzyskuje prawdopodobieństwo >3-letniego przeżycia rzędu 40 proc., natomiast w przypadkach bez całkowitej remisji efekt nie przekracza 20 proc. Leczenie alloprzeszczepem ze zredukowanym kondycjonowaniem wydaje się mieć w ALL mniejszą skuteczność niż w białaczkach szpikowych.



Przeszczep allogeniczny od dawców niespokrewnionych pozwala uzyskać prawdopodobieństwo >3-letniego przeżycia w 44 proc. w CR1, a w kolejnych remisjach u 33 proc. leczonych [1, 40]. Wskazania do tej formy przeszczepu uzasadnione są więc w CR2 i w CR1 w przypadkach ekspresji bcr/abl, obecności czynników ryzyka oraz przy objawach zagrożenia wznową.

Autotransplantacja pozwala uzyskać wieloletnie przeżycie u ponad 43 proc. leczonych w CR1, w CR2 w 37 proc., a przy niepełnej remisji u 15 proc. [1]. Wg własnych doświadczeń przy dobrym przygotowaniu do autoprzeszczepu, połączonym z monitorowaniem choroby resztkowej, uzyskać można u dorosłych z wysokim ryzykiem 7-letnie przeżycie u >50 proc. dorosłych w CR1 [43, 44].

· Chłoniaki złośliwe nieziarnicze – NHL są heterogenną grupą o różnym przebiegu i trudnej klasyfikacji. Raporty dużych rejestrów przeszczepień uwzględniają uproszczony podział NHL, co utrudnia szczegółowe omówienie wskazań. Należy tu rozróżniać wskazania do leczenia przypadków nawrotowych i wskazania do leczenia o charakterze konsolidacji u chorych w pierwszej remisji z wysokim wskaźnikiem ryzyka. NHL o pośredniej i wysokiej złośliwości. W tej grupie dane IBMTR wykazują prawdopodobieństwo >3-letniego przeżycia po autotransplantacji rzędu 67 proc. w CR1, 55 proc. w CR2/>2 i 46 proc. przy braku pełnej remisji [1].



W nawrotach wskazania do megaterapii połączonej z autotransplantacją komórek krwiotwórczych potwierdzone zostały w randomizowanym badaniu PARMA; 5-letnie EFS 46 proc., w porównaniu z 12 proc. w grupie leczonej powtarzanymi kursami DHAP [45].

Skuteczność AHCT w pierwszej remisji u pacjentów z wyższych grup ryzyka wg IPI została potwierdzona w randomizowanym badaniu GELA-LNH-87 [46]. Podobne wyniki uzyskała grupa włoska [47] i niemiecka [48]. Szczególnie efektywne wydają się być wyniki uzyskane przy sekwencyjnym podaniu wysokodawkowej terapii wspomaganej autoprzeszczepem komórek krwiotwórczych; EFS 76 proc. [49, 3].



Wykazano też skuteczność AHCT w randomizowanym badaniu chorych z częściową opornością.; EFS >70 proc. [50]. Inne podobne badania dały wynik kontrowersyjny [51], a grupa SWOG wskazuje na skuteczność tylko w przypadku, gdy resztkowa masa węzłów jest mała. Allotransplantacja od rodzeństwa, wg danych rejestru IBMTR umożliwia >40-procentowe prawdopodobieństwo przeżycia w CR1 i >25 proc. w przypadku, gdy jest wykonana u pacjentów bez całkowitej remisji [1]. Allotransplantacja po zredukowanym kondycjonowaniu jest w fazie badań.



· Chłoniaki z komórek płaszcza z t(11:14), nadekspresją cykliny D1, CD5+, 20+, CD23-ujemne. Leczenie standardowe daje tylko 30-procentową szansę 3-letniego przeżycia, natomiast AHCT pozwala uzyskać przeżycie 2-krotnie dłuższe, rzędu 54–80 proc. [52].



· Mniej agresywne (indolentne) postacie NHL. Ostatnio stosowane są różne odmiany autotransplantacji szpiku, a ostatnio szersze zastosowanie znajduje też allotransplantacja. Wskazania do AHCT opierają się na jednoośrodkowych badaniach wskazujących na wydłużenie przeżycia bez objawów choroby [53, 54], krzywa przeżycia nie osiąga jednak plateau [55]. Nadzieją są metody oczyszczania komórek do przeszczepu i wykorzystanie rekombinowanych przeciwciał anty-CD20. U osób młodych z indolentną postacią NHL skuteczny okazuje się przeszczep allogeniczny [3, 57], spodziewać się też można efektywności alloprzeszczepu ze zredukowanym kondycjonowaniem.


· Ziarnica złośliwa. Po standardowym leczeniu u 10–40 proc. chorych występują nawroty i wieloletnie przeżycie nie przekracza 50 proc. Zastosowanie transplantacji może być brane pod uwagę w następujących sytuacjach:

1) po uzyskaniu remisji częściowej lub całkowitej, ale z obecnością czynników ryzyka,

2) przy niepowodzeniu leczenia indukującego remisję,

3) w pierwszym nawrocie lub w drugiej remisji,

4) w kolejnych nawrotach i remisjach.



Wg danych IBMTR z lat 1991–97 (ponad 2 700 chorych) prawdopodobieństwo 3-letniego przeżycia po autotransplantacji wynosiło: 82 proc. po transplantacji w CR1, 53 proc. przy nieuzyskaniu CR po leczeniu standardowym, 59 proc. u pacjentów transplantowanych po nawrocie, 76 proc. w drugiej lub kolejnych CR [1]. Obecnie uważa się, że wskazania do autotransplantacji w ziarnicy złośliwej są najlepiej udokumentowane w postaciach nawrotowych wrażliwych na leczenie, co potwierdzono w randomizowanych badaniach [57, 58]. Przegląd 8 badań klinicznych wskazuje na to, że w pierwszym nawrocie prawdopodobieństwo 3–5-letniego przeżycia bez progresji (PFS) wynosi 40–60 proc., natomiast śmiertelność związana z przeszczepem zaledwie 3–5 proc. [3, 59]. Jeszcze lepsze wyniki osiąga się u pacjentów w drugiej remisji. W przypadku całkowitej oporności na leczenie autotransplantacja jest nieuzasadniona. Są natomiast potwierdzenia skuteczności przy częściowej oporności na standardowe leczenie [61, 58, 60].



W zaawansowanej ziarnicy z czynnikami ryzyka są przesłanki do zastosowania AHCT jako leczenia konsolidującego [62], wymaga to jednak potwierdzenia racjonalnymi badaniami. Allotransplantacja stosowana jest wyjątkowo w przypadkach opornych na leczenie.

· Szpiczak plazmocytowy. Skuteczność AHCT potwierdza przegląd badań klinicznych i badania randomizowane, wskazujące na znamiennie wyższą częstość remisji, długość przeżycia i EFS w grupie leczonej autotransplantacją w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym [3, 63, 64, 65]. Wskaźnik 5-letniego przeżycia wolnego od choroby i ogólnego wynosił po autotransplantacji odpowiednio 28 proc. i 52 proc., podczas gdy po polichemioterapii tylko 10 i 12 proc. [63]. Wskazaniem do AHCT jest duża masa guza (II i IIIo. zaawansowania), progresywny przebieg, wiek <65 lat [66, 67]. Dane z rejestru IBMTR dowodzą, że krzywe przeżycia po autotransplantacjach nie osiągają jednak plateau [1].



Allotransplantacja od rodzeństwa daje 40-procentowe prawdopodobieństwo 3-letniego przeżycia [1]. Jest wskazana przy oporności na standardowe leczenie i u ludzi młodych, u których powikłania są rzadsze [68, 69, 64]. Wprowadzona w ostatnich latach allotransplantacja ze zredukowanym kondycjonowaniem (NST) może być stosowana również u osób starszych.



· W ciężkiej anemii aplastycznej BMT pozwala uzyskać ponad 60 proc. 5-letnich wyleczeń [1].



· Rak piersi był w USA do 1998 r. najczęstszą przyczyną stosowania AHCT [1]. Wynikało to z wiary w wysoką skuteczność, opartej na podstawach teoretycznych i na wstępnych ocenach klinicznych. W ostatnim czasie przeważają opinie o konieczności przeprowadzenia racjonalnych badań nad ustaleniem efektywności i szczegółowych wskazań. Potencjalne zastosowanie AHCT dotyczy 3 grup klinicznych:

1) postać przerzutowa,

2) zaawansowana postać lokoregionalna o dużym ryzyku,

3) postać zapalna.



Dane z rejestru amerykańskiego ABMTR z lat 1991–97, obejmujące ponad 12 tys. kobiet wykazały po leczeniu autotransplantacją następujące prawdopodobieństwa 3-6-letniego przeżycia: postać zapalna 57±5 proc. (krzywa wydaje się osiągać plateau), stopień kliniczny II – 74 proc., stopień III – 70 proc., postać przerzutowa – 35 proc. [1].



Wyniki 3 prospektywnych badań w postaci przerzutowej i 4 w umiejscowionej wysokiego ryzyka nie dały jednoznacznych wyników, ale większość z tych obserwacji budzi zastrzeżenia metodyczne [przegląd w 3]. Konieczne jest więc przeprowadzenie dalszych racjonalnych badań klinicznych w celu aktualnej oceny wartości tej metody i ustalenia szczegółowych wskazań.



· Rak jajnika. AHCT po megaterapii stosowana jest głównie w postaciach nawrotowych lub wykazujących oporność na standardowe leczenie. W nawrotach lepsze rokowanie mają chore ze wznową po okresie dłuższym niż 6 mies. i wykazujące wrażliwość na platynowce. Potwierdza to przegląd 6 badań klinicznych, w których używano różnych zestawów leków do kondycjonowania [3]. Przeprowadzono również pilotowe próby nad wykorzystaniem AHCT do leczenia konsolidującego. Te dane uzasadniają prowadzenie kontrolowanych prób klinicznych dla uzyskania racjonalnych ocen i opracowania wskazań.



· Rak drobnokomórkowy płuca charakteryzuje się dużą aktywnością proliferacyjną i wykazuje reakcję na leczenie zależną od dawki. W związku z tym prowadzone są badania kliniczne nad zastosowaniem wysokodawkowego leczenia z następową AHCT. Wieloośrodkowe badanie europejskie potwierdziło wstępnie, że skuteczność tego leczenia wydaje się być większa od leczenia standardowego; mediana przeżycia wynosiła 13,5 mies. Kontynuowane jest badanie randomizowane [3].


· Nowotwory zarodkowe zlokalizowane w jądrze, przestrzeni zaotrzewnowej i śródpiersiu wykazują dużą i dawkozależną podatność na leczenie i dlatego od dawna prowadzone są próby nad megaterapią z AHCT w postaciach opornych na standardowe leczenie, nawrotowych i postaciach de novo o wysokim stopniu ryzyka [przegląd w 70]. Różnorodność stosowanych programów przy małej liczebności grup nie pozwala na wiążące wnioski, nie ulega jednak wątpliwości, że ten kierunek winien być rozwijany na podstawie prospektywnych programów badawczych.



· Nowotwory lite u dzieci, takie jak neuroblastoma, mięsak Ewinga i rabdomyosarcoma są również podatne na wysokodawkową terapię z AHCT. Jak dotąd, trudno jest jednak udowodnić jej wyższość nad leczeniem konwencjonalnym, gdyż badane grupy chorych są małe [71]. Z tego powodu zastosowanie AHCT w nowotworach litych u dzieci winno być prowadzone w ramach prospektywnych programów klinicznych.



· Allotransplantacja komórek krwiotwórczych jest dotąd rzadko stosowana do leczenia nowotworów litych. W drugiej połowie lat 90. pojawiły się dowody istnienia mechanizmu przeszczep przeciw nowotworowi – GVT w raku piersi [72, 73], płuc, okrężnicy, nerki [74] i w czerniaku. Równocześnie nastąpił postęp metodyczny, gwarantujący mniej powikłań potransplantacyjnych [75, 76] i wprowadzono nowe odmiany transplantacji. Z końcem 2000 r. opublikowano wyniki allotransplantacji ze zredukowanym kondycjonowaniem u 19 chorych na przerzutowego raka nerki, uzyskując w ponad 50 proc. odpowiedź korelującą z objawami reakcji GVH [74]. Uzasadnia to uwzględnienie allotransplantacji jako metody leczenia w niektórych nowotworach litych, w ramach kontrolowanych badań.


PIŚMIENNICTWO

1. Horowitz MM. Raport on state of the art on blood and marrow transplantation. IBMTR/ABMTR Newsletter 2000. Forman SJ, Blume KG, Thomas ED. Bone marrow transplantation. Blackwell Sc. Publicat. Boston 1994.

2. Forman SJ, Blume KG, Thomas ED. Haematopoietic cell transplantation. Blackwell Sc. Publishers Inc., London, NY 1998.

3. Ball ED, Lister J, Law P. Hematopoetic Stem Cell Therapy. Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia 2000.

4. Hołowiecki J. Przeszczepianie szpiku i komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej w nowotworach. W: Podręcznik onkologii klinicznej, red. M. Krzakowski, Volumed, Warszawa 2001 (w druku).

5. Hołowiecki J. Przegląd Lekarski 2000; 57, Supl. 1: 17-23.

6. Raszek J, Groer F. Ann Pediatr-Basel 1949; 173: 90-102.

7. Kurnick NB, Montano A, Gerdes JC, et al. Ann Intern Med 1958; 49: 973-86.

8. Thomas ED, Lochte HL Jr, Cannon JH, et al. J Clin Invest 1959; 38: 1709-16.

9. Santos GW, Owens AH Jr. Bulletin Hopkins Hospital 1965; 116: 327-40.

10. Mathe G, Amiel JL, Schwarzenberg L, et al. Cancer Res 1965; 25: 1525-31.

11. Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, et al. Lancet 1968; 2: 1366-9.

12. Bach FH, Albertini RJ, Joo P, et al. Lancet 1968; 2: 1364-6.

13. Buckner CD, Epstein RB, Rudolph RH, et al. Blood 1970; 35: 741-50.

14. Thomas ED, Buckner CD, Storb R, et al. Lancet 1972; 1: 284-9.

15. Thomas ED, Buckner CD, Banaji M, et al. Blood 1977; 49: 511-33.

16. Bortin MM, Bach FH, van Bekkum DW, et al. Bone Marrow Transplant 1994; 14: 211-12.

17. Kaftanski R, Radwanska U. Abstr. PTHiT 1983; 106.

18. Jedrzejczak WW, Szczylik C, Pojda Z, et al. Eur J Haematol 1987; 38: 404.

19. Turner ML, Franklin IM, McClelland DBL. British Journal of Haematology 1997; 99: 715-18.

20. Hołowiecki J, Wojciechowska M, Giebel S, et al. Transplantation Proceedings 2000; 32 (6): 1412-15.

21. Urbano-Ispizua A, Rozman C, Pimentel P, et al. Blood 2001; 97: 383-7.

22. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm CH, et al. Blood 1990; 76: 2462-5.

23. Naparstek E, Or R, Nagler A, et al. Br J Haematol 1995; 89: 506-15.

24. Slavin S, Naparstek E, Nagler A, et al. Blood 1996; 87: 2195-204.

25. Storb R, Yu C, Wagner JL, et al. Blood 1997; 89: 3048-54.

26. Apperley J, Gluckman E, Gratwohl A. Blood and marrow transplantation. EBMT/European School of Haematology 2000.

27. Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H. et al. Bone Marrow Transpl 2000; 1: 333-50.

28. Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H, et al. Bone Marrow Transpl 2001; 27: 899-916.

29. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A, et al. New England Journal of Medicine 1997; 337: 373-5.

30. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al. Blood 1999; 94: 1517-21.

31. Hansen JA, Gooley T, Clift R, et al. Blood 1995; 86 (suppl 1): 123a.

32. Devergie A, Apperley JF, Labopin M, et al. Bone Marrow Transplantation 1997; 20: 11-19.

33. Drucker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. New Englan Journal of Medicine 2001; 344: 1031-7.

34. Bhatia R, Verfaillie CM, Miller JS, et al. Blood 1997; 89: 2623-5.

35. Socie G, Stone JV, Wingard JR, et al. New England Journal of Medicine 1999; 14: 341-6.

36. Appelbaum FR. Semin Oncol 1997; 24: 114-23.

37. Frassoni F, Labopin M, Gluckman E, et al. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 13-18.

38. Labar B, Masszi T, Morabito F, Mistrik M, Holowiecki J, Bogdanic V, Nemet D, Mrsic M, Krieger O, Lutz D. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 1009-12.

39. Mehta J, Powles R, Treleaven J, et al. Bone Marrow Transplant 1997; 19: 709-19.

40. Busca A, Anasetti C, Anderson G, et al. Blood 1994; 83: 3077-84.

41. Gorin NC, Aegerter P, Auvert B, et al. Blood 1990; 75: 1606.

42. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze RN. Engl J Med 1995; 332: 260.

43. Hołowiecki J, Wojnar J, Krawczyk M, et al. W: Acute Leukemias VII. Eds. Hiddemann et al. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1998; 790-6.

44. Holowiecki J, Giebel S, Krawczyk M, et al. Blood 2000; 96: 428a

45. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. N Engl J Med 1995; 333: 1540.

46. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 1131.

47. Santini G, Salvagno L, Leoni P, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 2796-802.

48. Kaiser U, Uebelacker I, Birkman J, et al. Blood 1999; 94: 611a-2716, Abstracts.

49. Gianni AM, Bregni M, Siena S, et al. N Engl J Med 1997; 336: 1290.

50. Martelli M, Vignetti M, Zinzani PL, et al. J Clin Oncol 1996; 14: 534.

51. Verdonck LF, Van Putten WLJ, Hagenbeek A, et al. N Engl J Med 1995; 332: 1045.

52. Nademanee A, Molina A, Smith E, et al. Proc ASCO 1997; 16: 474a.

53. Bierman PJ, Vose JM, Anderson JR, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 445.

54. Rohatiner AZS, Johnson PWM, Price CGA, et al. J Clin Oncol 1994; 12: 1177.

55. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, et al. Blood 1999; 94: 3325-33.

56. EHA 5 Educational Book, ed. AE Green, 2000.

57. Schmitz N, Sextro M, Hasenclever D, et al. Blood 1997; 90, 10, suppl 1, 115a.M

58. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Blood 1997; 814.

59. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Bone Marrow Transplantation 1997; 20: 21-6.

60. Andre M, Henry-Amar M, Pico JL, et al. J Clin Oncol 1999; 17: 222.

61. Peniket AJ, Kottaridis PD, Perry AR, et al. Blood 1997; 90, 10, suppl 1, 114a.

62. Schmitz N, Hasenclever D, Goldstone AH, et al. XIV-th Meeting of the ISH, Stockholm 30.08-04.09.1997. Abstract Book, 13.

63. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. New Engl J Med 1996; 335: 91-7.

64. Jagannath S, Barlogie B. Multiple myeloma. W: Hematopoetic Stem Cell Therapy, edit. Ball ED, Lister J, Law P. Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia 2000.

65. Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR, et al. Blood 1999; 93: 55-65.

66. Gahrton G, Bjorkstrand B. 21-st ESMO Congress, Vienna 1-5.11.1996. Educational Book 165-70.

67. Guba SC, Vesole DH, Jagannath S. Bone Marrow Transplantation 1997; 20: 1-3.

68. Russel JA. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 703-9.

69. Verdonck LF, Lockhorst HM, Dekker AW, et al. Lancet 1996; 347: 800-1.

70. Nichols CR. Germ cell tumors. W: Hematopoetic Stem Cell Therapy, edit. Ball ED, Lister J, Law P. Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia 2000.

71. Koehler MM, Krance R. Childchood solid tumors. W: Hematopoetic Stem Cell Therapy, edit. Ball ED, Lister J, Law P. Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia 2000.

72. Eibl B, Scgweighofer H, Nachbaur D, et al. Blood 1996; 88: 1501-08

73. Ueno NT, Rondon G, Mirza NQ, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 986-93.

74. Childs R, Chernoff A, Contentin, et al. N Engl J Med. 2000; 343: 750-8.

75. Hołowiecki J, Kopera M, Gaciong Z, et al. Acta Haematol Pol 1998; 29, 2: 281-90.

76. Guaidelines for Preventing Oppotunistic Infections Among HSCT Recipients. Recommendations of CDC and ASBMT. Biology of BMT 2000; 5: 659-734.


ADRES DO KORESPONDENCJI

prof. dr hab. Jerzy Hołowiecki

Katedra i Klinika Hematologii

i Transplantacji Szpiku

Śląskiej Akademii Medycznej

ul. Reymonta 8

40-029 Katowice