Bone turnover markers in rheumatoid arthritis patients

Wprowadzenie

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, zapalną chorobą układową tkanki łącznej o podłożu immunologicznym. Charakteryzuje się symetrycznym zapaleniem stawów, występowaniem nadżerek na powierzchniach stawowych kości, zmian pozastawowych i powikłań układowych. Klinicznie choroba przejawia się deformacjami i upośledzeniem funkcji narządów ruchu, prowadząc do niepełnosprawności, kalectwa i przedwczesnej śmierci [1, 2].
Szacuje się, że na RZS choruje ok. 1–3% ogółu ludności, częstość zachorowania zaś zwiększa się wraz z wiekiem, osiągając szczyt pomiędzy 25. a 60. rokiem życia [3]. Zaobserwowano również, że kobiety w wieku przedmenopauzalnym chorują 2–3 razy częściej niż mężczyźni [4].
Zmiany w strukturach stawowych i tkance łącznej zachodzące w przebiegu RZS są wynikiem przewlekłego, immunozależnego procesu zapalnego. Rozrastająca się w wyniku zapalenia błona maziowa wydziela liczne cytokiny i enzymy proteolityczne, powodujące m.in. postępującą degradację tkanki kostnej prowadzącą do osteoporozy [2, 5, 6].
Radiologiczny obraz destrukcji stawu w przebiegu RZS charakteryzuje się postępującym zwężeniem szpary stawowej, osteoporozą okołostawową oraz powstawaniem jamek kostnych otoczonych obwódką osteoporotyczną, tzw. geod zapalnych i nadżerek kostnych. Zwężenie szpary stawowej jest wynikiem postępującego ubytku chrząstki stawowej. Geody powstają jako skutek niszczenia podkorowego kości, a nadżerki kostne są spowodowane degradacją tkanki kostnej od strony stawu [3, 4, 7].

Cel pracy

Celem pracy jest ocena metabolizmu tkanki kostnej u kobiet chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z kobietami zdrowymi. Zbadano również zależność przemian metabolicznych tkanki kostnej od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego oraz stanu zapalnego wyrażonego poprzez stężenie białka C-reaktywnego w surowicy.

Materiał i metody

Grupę badaną stanowiło 31 kobiet z rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 25–75 lat. Jako grupę kontrolną przebadano 35 klinicznie zdrowych kobiet w wieku 42–62 lat.
Od wszystkich kobiet pobrano do badania 5 ml krwi żylnej, z żyły łokciowej, w warunkach standardowych, w celu uzyskania surowicy. Zastosowano suche, szklane probówki zamkniętego systemu pobierania krwi Vacutiner (Becton Dickinson). Próbki surowicy przechowywano w temperaturze minus 70°C do czasu wykonania oznaczeń.
W materiale badanym oznaczono stężenie wskaźnika resorpcji tkanki kostnej C-końcowych usieciowanych telopeptydów kolagenu typu I (CTx), wskaźnika tworzenia tkanki kostnej osteokalcyny (Oc), stężenie białka C-reaktywnego (CRP), a u kobiet chorych dodatkowo oznaczono obecność czynnika reumatoidalnego (RF). Badania wykonano w jednej serii.
Stężenie CTx oznaczono zestawem Serum Cross Laps One Step ELISA (Nordic Bioscience). Obecność czynnika reumatoidalnego w klasie IgM oceniono zestawem ELISA (IMTEC Immunodiagnostika GmbH). Stężenie białka CRP oznaczono wysoko czułą metodą immunonefelometryczną z wykorzystaniem zestawu hsCRP CardioPhase (Dade Behring). Stężenie osteokalcyny oznaczono metodą immunoluminescencyjną zestawem LUMItest Osteocalcin (BRAHMS Diagnostica).
Analizę statystyczną otrzymanych wyników przeprowadzono za pomocą testu t-Studenta dla prób niezależnych (przy przedziale ufności 95%) oraz korelacji liniowej Pearsona.

Wyniki

Średni wiek kobiet chorych na RZS i zdrowych był porównywalny. Stężenie CTx w surowicy kobiet chorych było znamiennie wyższe niż w surowicy kobiet zdrowych przy porównywalnym, w obydwu grupach, stężeniu osteokalcyny. Stężenie białka CRP było znamiennie wyższe w surowicy kobiet chorych (tab. I).
W grupie kobiet chorych na RZS nie zaobserwowano znamiennych zależności między badanymi parametrami. Stężenie osteokalcyny w surowicy kobiet zdrowych wykazywało znamienną korelację dodatnią z wiekiem tych kobiet (R=0,39; p≤0,05) oraz ze stężeniem CTx w ich surowicy (R=0,62; p≤0,05).
W surowicach ponad 45% kobiet chorych wykazano obecność czynnika reumatoidalnego (RF) w klasie IgM. Pacjentki z seropozytywną i seronegatywną postacią choroby były w porównywalnym wieku. Nie zaobserwowano, aby stężenie CTx w surowicy kobiet z obecnym czynnikiem reumatoidalnym różniło się znamiennie od obserwowanego w surowicy chorych z nieobecnym czynnikiem RF. Stężenie osteokalcyny w surowicy kobiet chorych z obydwu grup było porównywalne. Kobiety z seropozytywną postacią RZS charakteryzowało statystycznie istotnie wyższe stężenie CRP w stosunku do obserwowanego w surowicy kobiet z seronegatywną postacią choroby (tab. II).
W grupie chorych z czynnikiem reumatoidalnym w surowicy nie zaobserwowano znamiennych zależności pomiędzy badanymi parametrami. U kobiet z seronegatywną postacią RZS wykazano jedynie znamienny wzrost stężenia CRP z wiekiem (R=0,56; p≤0,05).

Dyskusja

Reumatoidalne zapalenie stawów jest heterogenną, przewlekłą, immunozależną chorobą zapalną o niewyjaśnionej ostatecznie etiologii [2, 8]. Jednym z powikłań RZS jest osteoporoza, mająca wtórny charakter pozapalny [5, 6]. Zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej, przejawiające się ubytkiem masy kostnej, mogą występować lokalnie w obszarach zapalenia lub też przyjmować postać uogólnioną [2].
Badając metabolizm tkanki kostnej u kobiet chorych na RZS, Suzuki i wsp. [9] zaobserwowali nasiloną resorpcję tkanki kostnej w stosunku do obserwowanej u kobiet zdrowych, przy podobnym tempie procesów kościotworzenia w obydwu grupach. Zależność ta była szczególnie wyraźna u kobiet przed menopauzą. Także Garnero i wsp. [10] u kobiet chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wykazali wyższe stężenie CTx w surowicy niż u kobiet zdrowych. Podobnie badania przeprowadzone w niniejszej pracy sugerują nasiloną degradację tkanki kostnej, obrazowaną przez znamiennie wyższe stężenie CTx w surowicy kobiet chorych niż u kobiet zdrowych. Biorąc pod uwagę porównywalne stężenie osteokalcyny w surowicy kobiet z obydwu grup, można przypuszczać, że u kobiet chorych procesy odbudowy tkanki kostnej nie nadążają za jej utratą. Potwierdzać to może także brak korelacji pomiędzy stężeniem CTx i osteokalcyny w surowicy kobiet chorych, przy znamiennej zależności dodatniej pomiędzy tymi parametrami, jaką zaobserwowano w grupie kobiet zdrowych. Ravn i wsp. [11, 12] również opisywali dodatnią korelację pomiędzy stężeniem osteokalcyny i CTx w surowicy zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym.
Reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą wyrażającą się uogólnionym procesem zapalnym. Jak zaobserwowano w niniejszej pracy, stężenie białka C-reaktywnego w surowicy kobiet chorych na RZS było znacznie wyższe w porównaniu ze stężeniem CRP u kobiet zdrowych. Korczowska i wsp. [17] także zanotowali zwiększone stężenie białka C-reaktywnego oraz innych białek ostrej fazy u chorych na RZS w porównaniu z grupą kontrolną, ponadto wraz z obniżeniem stężenia białek ostrej fazy stwierdza się zmniejszenie liczby zajętych chorobą stawów [17].
Aman i wsp. [18] oraz Green [15] zaobserwowali, że dla RZS charakterystyczne jest stopniowe zmniejszenie gęstości kości, korelujące z nasileniem procesów zapalnych, a stężenie CRP może być przydatne przy przewidywaniu utraty masy tkanki kostnej i koreluje dodatnio z zaawansowaniem zmian w obrazie radiologicznym. Badania przeprowadzone w niniejszej pracy nie potwierdziły tej zależności, nie zaobserwowano bowiem żadnej statystycznie znamiennej zależności pomiędzy stężeniem białka CRP a poziomem oznaczonych wskaźników przebudowy tkanki kostnej.
Szacuje się, że czynnik reumatoidalny występuje w ok. 75–85% przypadków RZS, a we wczesnej fazie choroby jedynie u 25–30% chorych, ponadto obecność tego czynnika stwierdza się także w wielu innych jednostkach chorobowych oraz u ok. 3–5% ludzi zdrowych [4, 8, 13]. Także w niniejszej pracy obecność czynnika reumatoidalnego wykazano jedynie u ok. 45% kobiet chorych.
Według Gburka [14] oraz Greena [15] zmiany metaboliczne w kościach występują częściej w seropozytywnej grupie osób chorych na RZS niż w grupie seronegatywnej. W niniejszej pracy nie stwierdzono znamiennych różnic w stężeniu CTx bądź osteokalcyny w surowicy kobiet chorych na postać seropozytywną i seronegatywną RZS. Potwierdza to obserwacje Barlanda i wsp. [16], wg których obecność lub brak czynnika reumatoidalnego w surowicy nie może stanowić ani kryterium rozpoznania RZS, ani też nie pozwala wnioskować o tempie przemian metabolicznych tkanki kostnej w przebiegu tej choroby. Także w dyskutowanej pracy stężenia wskaźników przebudowy tkanki kostnej w grupie seropozytywnej i seronegatywnej były podobne. Obecność czynnika reumatoidalnego w surowicy zdaje się zatem nie mieć wpływu na tempo przebudowy tkanki kostnej.
Wydaje się, że bardziej nasilony proces zapalny jest charakterystyczny dla osób chorych z obecnym w surowicy czynnikiem reumatoidalnym. Zdaniem Amana i wsp. [18] znacznie podwyższone stężenie CRP występuje u chorych z seropozytywną postacią RZS.
Szacuje się, że u 75% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obecne są cechy uogólnionej osteopatii. Wyniki badań własnych wskazują na występowanie rozprzężenia procesu przebudowy kości w RZS, którego cechą charakterystyczną jest znaczna przewaga resorpcji nad kościotworzeniem.

Wnioski

Wysokie stężenie CTx w surowicy kobiet chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, przy podobnym stężeniu osteokalcyny, w porównaniu ze stężeniem tych wskaźników w surowicy kobiet zdrowych przemawia za nasiloną resorpcją tkanki kostnej. Brak korelacji pomiędzy stężeniem CTx i osteokalcyny u pacjentek z RZS sugeruje rozprzężenie procesów kościotworzenia i kościodestrukcji w grupie badanej. Nie wydaje się, że tempo przebudowy tkanki kostnej w przebiegu RZS jest uzależnione od nasilenia procesu zapalnego. Otrzymane wyniki sugerują, iż jest ono niezależne od obecności czynnika reumatoidalnego w surowicy.

Piśmiennictwo

1. Filipowicz-Sosnowska A, Stanisławska-Biernat E, Zubrzycka-Sienkiewicz A. Reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia 2000; 38S: 8-12.
2. Lewicki M, Lewicka K, Goździk J, Kucharz EJ. Patogeneza powstawania zmian kostnych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Przegl Lek 2002; 59: 912-914.
3. Kokot F. Choroby wewnętrzne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000; 531-548.
4. Vikingsoon A, Graziano FM. Reumatoidalne zapalenie stawów. Wpływ wczesnego rozpoznania na odległe wyniki leczenia. Medycyna po Dyplomie 1994; 3: 141-146.
5. Musiał J, Tłustochowicz W, Lorenc RS. Osteoporoza w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Osteoforum – Terapia 1997.
6. Korczowska I, Łącki JK, Leszczyński P, Mackiewicz SH. Metabolizm tkanki kostnej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych glikokortykosteroidami. Pol Arch Med Wewn 2000; 2: 455-463.
7. Zimmermann-Górska I. Choroby reumatyczne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000; 290-295.
8. van Boekel M, Vossenaar ER, van den Hoogen FHJ, van Venrooij WJ. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Rheum 2002; 4: 87-93.
9. Suzuki M, Takahashi M, Miyomoto S, et al. The effects of menopausal status and disease activity on biochemical markers of bone metabolism in female patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 653-658.
10. Garnero P, Jouvenne P, Buchs N, et al. Uncoupling of bone metabolism in rheumatoid arthritis patients with or without joint destruction: assessment with serum type I collagen breakdown products. Bone 1999; 24: 381-385.
11. Ravn P, Rix M, Andreassen H, et al. High bone turnover is associated with low mass and spinal fracture in postmenopausal women. Calcif Tissue Int 1997; 60: 255-260.
12. Ravn P, Fledelius C, Rosenquist C, et al. High bone turnover is associated with low mass in both pre- and postmenopausal women. Bone 1996; 19: 291-298.
13. Filipowicz-Sosnowska A, Przygodzka M, Ząbek J. Wczesne reumatoidalne zapalenie stawów w aspekcie diagnostyki różnicowej. Reumatologia 2001; 39: 3-13.
14. Gburek Z. Zmiany w tkance kostnej w niektórych chorobach narządów wewnętrznych. Śląska Akademia Medyczna, Katowice 1990; 5-15, 50-54.
15. Green MJ. Bone changes in early rheumatoid arthritis. Best Practice Res Clin Rheum 2001; 15: 105-123.
16. Barland P, Lipstein E. Selection and use of laboratory tests in the rheumatic disease. Am J Med 1996; 100 (SA2): 16-22.
17. Korczowska I, Hrycaj P, Łącki JK. Zmiany wskaźników biochemicznych metabolizmu tkanki kostnej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych infliksymabem. Pol Arch Med Wewn 2004; 6: 673-677.
18. Aman S, Paimela L, Reisalo-Repo M, et al. Prediction of disease progression in early rheumatoid arthritis by ICTP, RF and CRP. A comparative 3-year follow-up study. Rheumatology 2000; 39: 1009-1012.