CASE REPORT
Neuroendocrine tumor of RA patient – a case report

Guz neuroendokrynny (NET) został po raz pierwszy opisany w 1888 r. przez Lubarscha [1]. Termin
Karzinoide wprowadził kilka lat później Oberndorfer [2].
NET wywodzi się z komórek srebrno- i chromochłonnych należących do układu APUD. Wspólną cechą tych komórek jest synteza i magazynowanie w postaci ziaren sekrecyjnych różnorodnych amin katecholowych i hormonów, m.in. serotoniny, ACTH, histaminy, dopaminy, peptydu P, neurotensyny, prostaglandyn, kalikreiny [3]. Najlepiej poznano metabolizm serotoniny, która jest syntezowana z hydroksytryptofanu przez kwaśną dekarboksylazę i rozkładana przez monoaminooksydazę do kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA), który jest wydzielany do moczu. Uwolnienie serotoniny i innych naczynioruchowych mediatorów do krążenia układowego objawia się tzw. zespołem rakowiaka: napadowym zaczerwieniem twarzy i górnej połowy tułowia, kaszlem, dusznością, biegunką.
Tradycyjna klasyfikacja rakowiaków oparta była na ich prawdopodobnym embrionalnym pochodzeniu z poszczególnych odcinków jelita [4]: przedniego (foregut), środkowego (midgut) i końcowego (hindgut), z typową lokalizacją – płuca, oskrzela, żołądek; jelito cienkie, wyrostek robaczkowy i proksymalny odcinek jelita grubego; dystalny odcinek jelita grubego i odbytnicy. Obecnie obowiązuje nowy podział na podstawie cech histopatologicznych – stopnia zróżnicowania, syntezy specyficznych białek, atypii, indeksu mitotycznego, występowania ognisk martwicy, neoangiogenezy, naciekania okolicznych tkanek [5]. Wyróżnia się guzy endokrynne dobrze zróżnicowane (w tym łagodne i o niskiej złośliwości), dobrze zróżnicowane raki endokrynne o niskiej złośliwości oraz nisko zróżnicowane raki endokrynne o dużej złośliwości.
Częstość występowania szacuje się w Stanach Zjednoczonych na 1,5 przypadku na 100 tys. [6], aczkolwiek statystyki szwedzkie dowodzą znacznie częstszego występowania, tj. 8,4 przypadku na 100 tys. [7], tłumacząc tę różnicę zbyt małą wykrywalnością i rozpoznawalnością choroby.
Objawy kliniczne zależne są w głównej mierze od umiejscowienia i stopnia zaawansowania choroby. Zestawiono je w tabeli I.
Guzom neuroendokrynnym stosunkowo często (ok. 60% pacjentów z zespołem rakowiaka) towarzyszy niewydolność serca, przebiegająca z niedomykalnością zastawki trójdzielnej, stenozą mitralną, zastojem płucnym. Postuluje się udział serotoniny w etiopatologii, aczkolwiek mechanizm nie jest do końca wyjaśniony [10].
Diagnostyka jest zwykle długa, gdyż objawy są niespecyficzne, a postęp choroby z reguły powolny. Opiera się głównie na badaniach obrazowych i endoskopowych, z histopatologiczną weryfikacją. W przypadku guzów wyrostka robaczkowego rozpoznanie jest zwykle stawiane na podstawie pooperacyjnego badania histopatologicznego. Pomocne może być oznaczanie w dobowej zbiórce moczu 5-HIAA [11], jednak metodą znacznie bardziej czułą i specyficzną – odpowiednio 81 i 100% – jest oznaczanie chromograniny A (CgA), białka magazynowanego i wydzielanego wraz z innymi ziarnistościami komórkowymi [12]. Ponadto udowodniono przydatność scyntygrafii receptorów somatostatynowych w szybkim i bezpiecznym lokalizowaniu guza, ewentualnych przerzutów [13] oraz przewidywaniu odpowiedzi na leczenie analogami somatostatyny [14].
Najczęściej stosowane jest leczenie operacyjne. W przypadkach małych guzów przewodu pokarmowego preferowane są zabiegi endoskopowe [15]. Ponadto podejmowano próby leczenia cytostatykami – cyklofosfamidem, streptozocyną, fluorouracylem, doksyrubicyną, cisplatyną [16]. W leczeniu pacjentów z licznymi przerzutami stosowano embolizacje tętnic wątrobowych. Podejmowano też próby przeszczepienia wątroby [17]. W przypadku przerzutów z powodzeniem stosuje się analogi somatostatyny, która – łącząc się z receptorem występującym na powierzchni komórek NET – hamuje wydzielanie ziarnistości i czynników wzrostu, tym samym skutecznie niwelując objawy zespołu rakowiaka [18].
Rokowanie zależy od stopnia zróżnicowania, wielkości guza, występowania przerzutów i możliwości radykalnego leczenia.

Opis przypadku
Pacjentka, wiek 74 lata, z 8-letnim wywiadem reumatoidalnego zapalenia stawów (st. II/III, f2), z posteroidową cukrzycą leczoną dietą, nadciśnieniem tętniczym, przewlekłą wyrównaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ok. 35 ml/min), po cholecystektomii. Chora była leczona kortykosteroidami (Encortolon 15 mg), krótkotrwale azatiopryną, leflunomidem i metotreksatem (leki odstawione ze względu na złą tolerancję). Z powodu białkomoczu (ok. 300 mg/dobę) pacjentka 6 lat temu była diagnozowana w kierunku wtórnej amyloidozy – histopatologicznie potwierdzono złogi w obrębie tętniczek błony śluzowej jelita grubego, dające dodatni odczyn w barwieniu na amyloid. Podjęto wówczas leczenie cyklofosfamidem z bardzo dobrym rezultatem.
Pacjentka została przyjęta na Oddział Reumatologii z powodu osłabienia, pogorszenia tolerancji wysiłku, nasilenia dolegliwości bólowych stawów, zmniejszenia masy ciała (ok. 15 kg w ciągu pół roku) oraz niedokrwistości (Hb 9 mg/dl). Ponadto od kilku miesięcy u chorej występowały zasłabnięcia bez utraty przytomności, z towarzyszącym dyskomfortem w klatce piersiowej, które tłumaczono najpierw niedokrwieniem mięśnia sercowego w przebiegu utrzymującej się głębokiej, uznawanej jako polekowa (leflunomid) niedokrwistości, następnie – zaburzeniami krążenia mózgowego w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów kręgosłupa szyjnego (ultrasonografia tętnic dogłowowych i tomografia komputerowa mózgu – bez istotnych odchyleń od stanu prawidłowego). Od ok. 8 mies. u chorej utrzymywały się także wodniste biegunki. W związku z tym pacjentka miała wykonywane liczne badania obrazowe – ultrasonografię jamy brzusznej, endoskopową ultrasonografię, gastroskopię i kolonoskopię z oceną histopatologiczną wycinków błony śluzowej. Poza zapaleniem błony śluzowej żołądka i opuszki dwunastnicy, poszerzeniem dróg żółciowych (PŻW ok. 16 mm, w odcinku trzustkowym 9 mm bez obecności złogów) oraz rozproszonym naciekaniem z limfocytów, w błonie śluzowej jelita krętego, poprzecznicy i odbytnicy nie stwierdzono zmian patologicznych. Dwukrotnie wykonywane barwienia w kierunku obecności złogów amyloidu były negatywne. W posiewie kału nie wyhodowano bakterii chorobotwórczych (Salmonella, Shigella, C. difficile).
Przy przyjęciu stwierdzono znaczną bladość powłok, suchość skóry i błon śluzowych, tachykardię ok. 100/min, RR 160/90 mmHg, brzuch miękki, bez oporów patologicznych, z żywą perystaltyką, badanie per rectum nie wykazało nieprawidłowości.
W badaniach laboratoryjnych:
• niedokrwistość makrocytarna, niewielka leukocytoza (14,2 tys./ml) bez przesunięcia w rozmazie,
• OB 49 mm/godz., CRP 7,4 mg/dl,
• biochemiczne markery wątrobowe w normie,
• kreatynina 1,5 mg/dl, mocznik 46 mg/dl,
• elektrolity w prawidłowym stężeniu,
• glukoza na czczo od 115 do 72 mg/dl,
• badanie ogólne moczu – prawidłowe,
• próba na krew utajoną w kale – ujemna,
• w proteinogramie białek osocza niewielka hipoalbuminemia z hipergammaglobulinemią poliklonalną,
• TSH 0,536 mj. /ml, witamina B12 107,3 pg/ml,
• markery nowotworowe (CEA, CA 19.9, CA125) w normie,
• posiewy krwi i moczu były jałowe.

W badaniach obrazowych:
• rentgen klatki piersiowej – obraz prawidłowy,
• ultrasonografia i tomografia komputerowa jamy brzusznej z opcją jelitową – 18-milimetrowe poszerzenie dróg żółciowych, głównie PŻW, w mniejszym stopniu dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych oraz zwapnienia ściany aorty brzusznej,
• ultrasonografia tarczycy – 5 mm hipoechogeniczny guzek w prawym płacie, bez powiększonych okolicznych węzłów chłonnych,
• biopsja szpiku – bez istotnych nieprawidłowości,
• w densytometrii szyjki kości udowej cechy osteoporozy,
• echokardiograficznie bez istotnych odchyleń od stanu prawidłowego.

W trakcie hospitalizacji obserwowano jednodniowe epizody gorączki do 39^oC. Zmniejszenie masy ciała, osłabienie, biegunka mogły sugerować, że dolegliwości te są objawami skrobiawicy. Jednak brak pierwszoplanowych objawów, czyli białkomoczu i hepatosplenomegalii, oraz występowanie wodnistych biegunek, głębokiej niedokrwistości i epizodów gorączki nakazywały uwzględnienie innych mechanizmów patofizjologicznych.
Ze względu na długotrwały wywiad chorobowy, zmniejszone, ale stabilne parametry morfologii krwi, przy braku istotnych odchyleń od stanu prawidłowego w dotychczas wykonanych badaniach obrazowych, w różnicowaniu uwzględniono chorobę trzewną, chłoniaka jelita cienkiego oraz rakowiaka.
Niewielka w stosunku do czasu trwania objawów hipoalbuminemia, brak zaburzeń elektrolitowych oraz brak zmian makro- i mikroskopowych dwunastnicy i jelita grubego czyniły rozpoznanie choroby trzewnej mało prawdopodobnym. Zlecono jednak oznaczenie przeciwciał przeciwendomysialnych, uzyskując negatywny wynik.
W celu wykluczenia choroby limfoproliferacyjnej jelita cienkiego zlecono wykonanie badania enteroskopowego, które odroczono ze względu na pogorszenie się stanu ogólnego pacjentki w przebiegu wewnątrzszpitalnego zapalenia oskrzeli. Pacjentka była konsultowana hematologicznie – pierwotne zmiany patologiczne układu krwiotwórczego były wątpliwe, a suplementacja witaminy B₁₂ wydawała się niecelowa.
Obraz USG i CT pozwalał z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć obecność NET. Jednak stężenie chromograniny A (CgA) wyniosło 174,26 j./l (wartości referencyjne od 2 do 18), czyli wielokrotnie przekroczyło dopuszczalne stężenie. Mimo że poza wodnistymi biegunkami nie występowały typowe objawy zespołu rakowiaka, rozpoczęto dalszą diagnostykę w kierunku NET. Dwukrotnie kontrolowany poziom kwasu 5-hydroksyindolooctowego w dobowej zbiórce moczu był w normie. Ze względu na poszerzenie dróg żółciowych podejrzewano lokalizację guza w pobliżu brodawki Vatera. W wykonanym badaniu scyntygraficznym receptorów somatostatynowych z octreotydem In 111 uwidoczniono jednak tylko śladowe gromadzenie znacznika w okolicach wnęk obu płuc. Mimo że obraz scyntygraficzny był niecharakterystyczny, bardzo wysokie stężenie CgA (narastające w kolejnych pomiarach) oraz objawy kliniczne sugerowały, że dolegliwości występujące u pacjentki są wyrazem rozwijającego się NET. Ze względu na brak weryfikacji histopatologicznej nie można było postawić ostatecznej diagnozy i rozpocząć leczenia. Pacjentka w stanie ogólnym dość dobrym, po przetoczeniu 3 jednostek masy erytrocytarnej, została wypisana do domu z zaleceniem kontrolnej hospitalizacji za 3 mies.

Dyskusja
Mimo że NET jest jednostką chorobową znaną od wielu lat, jego wykrywalność jest jednak nadal mała. Średni czas diagnozowania wynosi ok. 2 lat. Przedstawiony przypadek zasługuje na uwagę z kilku powodów.
Po pierwsze, poza wodnistymi biegunkami, nie występowały typowe objawy kliniczne, tj. napadowe zaczerwienienie twarzy, kaszel, duszność, bóle brzucha. Być może jest to wynikiem stosunkowo krótkiego czasu od wystąpienia pierwszych objawów oraz długotrwałej terapii kortykosteroidami, która mogła wpłynąć na ekspresję receptorów komórkowych i nietypowy przebieg.
Po drugie, mimo stwierdzonego bardzo wysokiego stężenia CgA i zastosowania radioizotopowej metody wizualizacji, nie udało się zlokalizować ogniska pierwotnego. Brak lub znaczne zmniejszenie ilości receptorów występuje w przypadku raków niskozróżnicowanych, jednak powolny przebieg choroby i brak przerzutów w omawianym przypadku pozwala z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć ten typ NET. Receptor somatostatynowy ma 5 podtypów (sst1, sst2, sst3, sst4, sst5) [19]. Jednoczesnej ekspresji może ulec kilka podtypów. Wykorzystywany w scyntygrafii analog somatostatyny jest bardzo słabo wiązany z podtypami sst1 i sst4, a więc z dużym prawdopodobieństwem możemy przypuszczać, że to jest przyczyną tak niespecyficznego obrazu scyntygraficznego.
Po trzecie, mimo tak rozległej wiedzy na temat guzów neuroendokrynnych, nadal nie ma pewnych danych, w jaki sposób choroby o podłożu immunologicznym, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, oraz stosowane leczenie immunosupresyjne mogą wpływać na wystąpienie, przebieg i rokowanie.
Nie można wykluczyć, że w opisanym przypadku obserwujemy koincydencję dwóch jednostek chorobowych – amyloidozy wtórnej w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz guza neuroendokrynnego. Pacjentka pozostaje pod stałą opieką Oddziału Reumatologii, gdzie będzie miała regularnie wykonywane badania kontrolne.
Opisany przypadek pokazuje również, jak ważna jest wnikliwa analiza i diagnostyka, wykraczająca poza schematy, zmuszająca lekarza klinicystę do szerokiej diagnostyki różnicowej i spojrzenia poza pryzmat własnej specjalności.

Piśmiennictwo
1. Lubarsch O. Ueber den primaren Krebs des Ileum, nebst Bemerkungen uber das gleichzeitige Vorkommen von Krebs und Tuberkulose. Virchows Arch 1888; 111: 280-317.
2. Oberndorfer S. Karzinoide Tumoren des Dunndarms. Frankf Z Pathol 1907; 1: 425-9.
3. Sandler M, Karim SM, Williams ED. Prostaglandins in amine-peptide-secreting tumors. Lancet 1968; 2: 1053-4.
4. Williams ED, Sandler M. The classification of carcinoid tumors. Lancet 1963; 1: 238-9.
5. Rindi G, Bordi C. Highlights of the biology of endocrine tumors of the gut and pancreas. Endocrinol Rel Cancer 2003; 10: 427-36.
6. Godwin J. Carcinoid tumors: an analysis of 2837 cases. Cancer 1975; 36: 560-9.
7. Berge T, Linell F. Carcinoid tumours; frequency in a defined population during a 12-year period. Acta Pathol Microbiol Scand [A] 1976; 84: 322-30.
8. Kulke MH, Mayer R. J. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999; 340: 858-68.
9. Barham M. Carcinoid tumors-correspondence. N Engl J Med 1999; 341: 453-5.
10. Robiolio PA, Rigolin VH, Wilson JS, et al. Carcinoid heart disease: correlation of high serotonin levels with valvular abnormalities detected by cardiac catheterization and echocardiography. Circulation 1995; 92: 790-5.
11. Feldman JM, O’Dorisio TM. Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors. Am J Med 1986; 81 (Suppl 6B): 41-8.
12. O’Connor DT, Deftos LJ. Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms. N Engl Med 1986; 314: 1145-51.
13. Lamberts SW, Bakker WH, Reubi JC, et al. Somatostatin-receptor imaging in the localization of endocrine tumors. N Engl J Med 1990; 323: 1246-9.
14. Janson ET, Westlin JE, Eriksson B, et al. [111In-DTPA-D-Phe1]octreotide scintigraphy in patients with carcinoid tumours: the predictive value for somatostatin analogue treatment. Eur J Endocrinol 1994; 131: 577-81.
15. Sjoblom SM, Sipponem P, Jarvinen H. Gastroscopic follow-up of pernicious anaemia patients. Gut 1993; 34: 28-32.
16. Moertel CG, Hanley JA. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials 1979; 2: 327-34.
17. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Metastatic endocrine tumors: medical treatment, surgical resection, or liver transplantation. World J Surg 1996; 20: 908-14.
18. Otte A, Mueller-Brand J, Dellas S, et al. Yttrium-90-labeled somatostatin-analogue for cancer treatment. Lancet 1998; 351: 417-8.
19. Hoyer D, Lubbert H, Bruns C. Molecular pharmacology of somatostatin receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1994; 350: 441-53.