COVID-19: zaburzenia krzepnięcia i leczenie przeciwzakrzepowe u pacjentów hospitalizowanych na oddziale intensywnej terapii

Zagadnienia związane z zaburzeniami hemostazy i ich leczeniem są obecnie szeroko dyskutowane w piśmiennictwie dotyczącym diagnostyki i terapii chorych, u których stwierdzono zakażenie wirusem SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus) [1–3]. Na podstawie wyników licznych badań prowadzonych na całym świecie w tej grupie pacjentów można stwierdzić, że jednym z najważniejszych układów, który ulega istotnemu zaburzeniu w wyniku infekcji wirusowej i prowadzi do ciężkich powikłań zagrażających życiu chorych, jest układ hemostazy [4–6]. Obecnie wiadomo, że dominującą koagulopatią u chorych zakażonych SARS-CoV-2 jest nadkrzepliwość [7, 8]. Jej następstwa w postaci zakrzepów i zatorów w naczyniach krwionośnych różnych narządów, które w połączeniu z trombocytopatią prowadzą u części pacjentów do ciężkich zaburzeń homeostazy, wymagają leczenia w warunkach oddziału intensywnej terapii (OIT)[9–11]. Według danych literaturowych częstość incydentów zakrzepowo-zatorowych w tej grupie chorych sięga 43% i zwiększa się wraz z czasem trwania hospitalizacji [12, 13]. Najczęstsza z nich – zatorowość płucna – występuje 6-krotnie częściej w grupie pacjentów z ARDS (acute respiratory distress syndrome) w przebiegu COVID-19 (coronavirus disease 2019) w porównaniu z pacjentami z ARDS o innej etiologii [14]. W związku z powyższym optymalna diagnostyka zaburzeń hemostazy i skuteczne leczenie koagulopatii są elementami postępowania terapeutycznego mogącymi wpłynąć na poprawę rokowania u pacjentów w najcięższym stanie. Celem pracy było podsumowanie wiedzy na temat procesu diagnostyczno-terapeutycznego zaburzeń hemostazy u chorych zakażonych SARS-CoV-2 wymagających intensywnej terapii. Autorzy nie przedstawili własnych rekomendacji, wytycznych czy zaleceń w tym zakresie, a jedynie podjęli próbę podania w sposób uporządkowany dotychczasowych informacji w zakresie omawianej tematyki.

EPIDEMIOLOGIA COVID-19 W POLSCE I NA ŚWIECIE

W marcu 2020 r. Światowa Organizacja Zdrowia ogłosiła pandemię COVID-19 wywołaną przez nowy rodzaj koronawirusa – SARS-CoV-2. W przebiegu zakażenia dochodzi do zapalenia płuc, którego głównymi objawami są gorączka, suchy kaszel i postępująca duszność. Pierwsze doniesienia o przypadkach zapalenia płuc pojawiły się w grudniu 2019 r. w mieście Wuhan w prowincji Hubei w Chinach. W Polsce pierwszy przypadek potwierdzono 4 marca 2020 r. u osoby powracającej z zagranicy. Na początku grudnia 2020 r. liczba zakażeń na świecie przekroczyła 66 milionów, z czego ponad 1,5 miliona osób zmarło; w Polsce liczba zakażeń przekroczyła milion przypadków i zanotowano ponad 19 tysięcy zgonów [15].

PATOFIZJOLOGIA I PATOMORFOLOGIA

W patogenezie powikłań zakrzepowo-zatorowych w COVID-19 biorą udział wszystkie elementy triady Virchowa: uszkodzenie śródbłonka, zaburzenia krzepnięcia oraz zaburzenia przepływu krwi. Inwazja wirusa SARS-CoV-2 do komórek śródbłonka prowadzi do ich aktywacji, co zapoczątkowuje lokalny stan zapalny. Promuje to zwiększoną przepuszczalność naczyń, a zaburzenie wytwarzania tlenku azotu oraz prostacykliny I upośledza ich właściwości przeciwzakrzepowe. Aktywacja neutrofili prowadzi do formowania zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (neutrophil extracellular traps – NETs), które mogą sprzyjać zakrzepicy [16]. Aktywacja śródbłonka powoduje również większą ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor type 1 – PAI-1), czynnika tkankowego (tissue factor – TF) i uwalnianie czynnika von Willebranda (von Willebrand factor – vWF). Zmniejsza się aktywność trombomoduliny i tkankowego aktywatora plazminogenu (tissue plasminogen activator – t-PA) [17]. Trzecim elementem triady Virchowa jest nieprawidłowy przepływ krwi w naczyniach krwionośnych. U chorych na OIT występuje on z powodu unieruchomienia oraz na skutek angiopatii powstających w wyniku zaostrzenia chorób przewlekłych układu krążenia, cukrzycy, niewydolności nerek oraz związanej z wiekiem kruchości. Na problemy z zaburzoną perfuzją narządową wynikającą z obecności zmian zakrzepowo-zatoro­wych wskazali w pracy Shah i wsp. [12]. W analizowanej grupie autorzy stwierdzili występowanie licznych powikłań zakrzepowo-zatorowych w postaci udarów mózgu, zawału mięśnia sercowego oraz zmian niedokrwiennych jelit. Opisali również incydenty wykrzepiania układów do technik leczenia pozaustrojowego u ponad 12% pacjentów. Badania anatomopatologiczne płuc pacjentów, którzy zmarli na COVID-19, wykazały obecność masywnego uszkodzenia śródbłonka i rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych (diffuse alveolar damage – DAD) u 67% badanych [18]. Stwierdzano wewnątrzpęcherzykowe odkładanie fibryny i obecność błon szklistych. Obserwowano również rozsiane zmiany zakrzepowe oraz mikrozatory w kapilarach płucnych – 9 razy częściej niż u pacjentów z zakażeniem wirusem grypy [10]. Wykazano także obecność mikrozatorów w tętnicach o średnicy 1–2 mm bez całkowitego zamknięcia ich światła. Powyższe znaleziska histologiczne potwierdzono w badaniach mikro­tomograficznych (micro-CT 3D) płuc, w których wykazano prawie całkowitą niedrożność naczyń pre- i postkapilarnych. Stwierdzono również zwiększoną angiogenezę, która występowała prawie 3-krotnie częściej niż u pacjentów z grypą. W badaniach autopsyjnych Wichmann i wsp. [18] wykazali obecność zakrzepicy żył głębokich u 58% pacjentów. Zatorowość płucna była bezpośrednią przyczyną zgonu 1/3 osób z analizowanej grupy. Cechy rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation – DIC) i małe zakrzepy z fibryny były stwierdzane w kłębuszkach nerkowych chorych z COVID-19 [19].

CHARAKTERYSTYKA KOAGULOPATII ZWIĄZANEJ Z COVID-19

Koagulopatia związana z COVID-19 (COVID-19-associated coagulopathy – CAC) charakteryzuje się stanem nadkrzepliwości [20], który jest istotnym czynnikiem wpływających na gorsze rokowanie [3]. W CAC w badaniach laboratoryjnych obserwuje się nieznaczne wydłużenie czasu protrombinowego (prothrombin time – PT) i czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time – APTT), duże stężenie D-dimeru oraz zwiększone stężenie fibrynogenu, czynnika VIII i vWF [21]. Zaburzenia krzepnięcia opisywane w przypadku CAC różnią się od powszechnie występujących na OIT koagulopatii, które najczęściej przyjmują formę DIC lub koagulopatii wywołanej sepsą (sepsis induced coagulopathy – SIC). Charakterystykę tych trzech typów koagulopatii wraz ze skalami umożliwiającymi ich opisanie przedstawiono w aktualizacji zaleceń Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT) z dnia 27.11.2020 r. [22]. Główne cechy różnicujące CAC i DIC przedstawiono w tabeli 1.

Badania laboratoryjne układu krzepnięcia D-dimer

W przebiegu zakażenia COVID-19 obserwuje się zwiększenie stężenia D-dimeru. Han i wsp. [23] w badaniu przeprowadzonym na 94 pacjentach z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 stwierdzili wyższe wartości D-dimeru w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą 40 zdrowych ochotników. Zaobserwowali również, że wyższe wartości korelowały z cięższym przebiegiem COVID-19. Dotyczy to również chorych hospitalizowanych na OIT w stanie skrajne ciężkim. Wysokie wartości D-dimeru są jednym z czynników pogarszających rokowanie w COVID-19 [9]. Tę obserwację potwierdziły badania Tang i wsp. [3], którzy stwierdzili istotnie wyższe wartości tego markera u chorych, którzy zmarli. Prospektywne badanie obserwacyjne dotyczące polskiej populacji chorych leczonych na OIT wykazało znamiennie wyższe stężenie D-dimeru w grupie pacjentów, u których rozwinęła się ostra niewydolność oddechowa z PaO2/FiO2 ≤ 300 mm Hg, w porównaniu z osobami niespełniającymi kryteriów ARDS według definicji berlińskiej [24]. W piśmiennictwie podawane są różne wartości punktu odcięcia stężenia D-dimeru, powyżej którego ryzyko zgonu wzrasta istotnie. Według Zhanga i wsp. [25] jest to stężenie ≥ 2000 ng mL–1. Natomiast Zhou i wsp. [9] podają wartość dwukrotnie niższą. W odniesieniu do postępowania leczniczego, w zaleceniach AOTMiT za istotny przyjęto 6-krotny wzrost stężenia D-dimeru powyżej górnej granicy normy (500 ng mL–1), czyli 3000 ng mL–1 [22].

Fibrynogen

Fibrynogen jest czynnikiem krzepnięcia, który bierze udział w ostatniej fazie powstawania skrzepu po przekształceniu w fibrynę i związaniu z płytkami, tworząc ostateczny skrzep stabilizowany czynnikiem XIII. Jednocześnie jest białkiem ostrej fazy produkowanym w wątrobie, co powoduje, że jego stężenie w surowicy krwi wzrasta istotnie w procesach zapalnych [26]. Duże stężenie fibrynogenu jest jednym z czynników pogarszających rokowanie w COVID-19 ze względu na wysokie ryzyko nasilenia powikłań zakrzepowo-zatorowych [27]. Istotne zmniejszenie jego stężenia obserwowano w przypadku krytycznie chorych, u których prawdopodobnie w wyniku występowania DIC w końcowym stadium choroby dochodziło to znacznego zużycia tego czynnika krzepnięcia [3].

Płytki krwi

W przebiegu zakażenia COVID-19 obserwuje się zarówno małopłytkowość, jak i prawidłową liczbę płytek krwi. W przeprowadzonej przez Lippiego i wsp. [28] metaanalizie stwierdzono zmniejszoną liczbę płytek krwi u pacjentów z ciężkim przebiegiem zakażenia. Zhou i wsp. [9] w badaniu retrospektywnym obejmującym 191 chorych z COVID-19 zanotowali istotnie niższe wartości liczby płytek u chorych, którzy zmarli. Mimo tej różnicy w porównaniu z chorymi, którzy przeżyli, liczba trombocytów w obu grupach nie odbiegała znacząco od wartości referencyjnych, a ciężka małopłytkowość występowała sporadycznie. Liu i wsp. [29] potwierdzili znaczenie zmniejszonej liczby trombocytów jako niezależnego czynnika ryzyka zgonu w ciężkich przypadkach COVID-19. Stwierdzili, że małopłytkowość wiąże się z 3-krotnie większym ryzkiem zgonu w stosunku do chorych z prawidłową liczbą płytek. Zwiększenie liczby płytek o 50 G L–1 było związane z 40-procentową redukcją ryzyka zgonu.

Czasy krzepnięcia

W badaniach koagulologicznych wśród kolejnych 183 pacjentów przyjętych do szpitala z SARS-CoV-2 wykazano prawidłowe lub nieznacznie wydłużone czasy krzepnięcia. Wydłużone PT obserwowano częściej u chorych hospitalizowanych na OIT oraz u pacjentów, którzy zmarli [3]. Tę obserwacje potwierdziła późniejsza metaanaliza obejmująca 6320 pacjentów z COVID-19. Wydłużenie PT przy jednoczesnym częściej stwierdzanym APTT w granicach wartości referencyjnych może świadczyć, że zaburzenia hemostazy przy zakażeniu SARS-CoV-2 są związane głównie z zewnątrzpochodnym szlakiem krzepnięcia [30].

Globalne testy hemostazy

Tromboelastometria (ROTEM) oraz tromboelastografia (TEG) są metodami diagnostycznymi określanymi jako globalne testy hemostazy (GTH). Pozwalają na szybką, przy łóżku chorego, ocenę dynamiki tworzenia, właściwości fizycznych oraz procesu lizy skrzepu krwi. Wyniki GTH umożliwiają również diagnostykę nadkrzepliwości i fibrynolizy, co w przypadku standardowych badań koagulologicznych nie jest możliwe [31]. Obecnie brakuje jednoznacznych wyników badań wskazujących na zasadność rutynowego wykorzystywania tych metod w monitorowaniu leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z COVID-19. Globalne testy hemostazy – zaburzenie formowania skrzepu W badaniach ROTEM przeprowadzonych u chorych z SARS-CoV-2 Spiezia i wsp. [32] wykazali skrócenie czasu tworzenia się skrzepu oraz jego większą maksymalną spójność, co wskazywało na występowanie stanu nadkrzepliwości. Podobne obserwacje w prospektywnym badaniu obserwacyjnym w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną zanotowali Almskog i wsp. [33]. Również Pavoni i wsp. [34] u pacjentów krytycznie chorych na COVID-19 hospi­talizowanych na OIT stwierdzili, że wyniki ROTEM u ponad 50% pacjentów sugerowały wzmożenie procesu krzepnięcia. Powyższe badania wskazują, że GTH mogą być wykorzystane w czasie pandemii SARS-CoV-2 jako narzędzie diagnostyczne pozwalające na szybką identyfikację chorych, u których występuje koagulopatia zwiększająca ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Globalne testy hemostazy – zaburzenie procesu fibrynolizy, wygaszona fibrynoliza

W związku z tym, że zaburzenie procesu fibrynolizy, a szczególnie jej wygaszona postać stanowią czynnik ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych, niewydolności wielonarządowej i zwiększonej śmiertelności [35–37], badany jest wpływ tego zjawiska na zaburzenia hemostazy w grupie pacjentów z COVID-19. Tang i wsp. [3] opisali zaburzenia krzepnięcia u 449 pacjentów z ciężkim COVID-19 i stwierdzili, że wygaszona fibrynoliza wraz z nadmierną generacją trombiny może być przyczyną obserwowanej nadkrzepliwości. Natomiast w badaniu TEG przeprowadzonym u pacjentów z COVID-19 przy przyjęciu na OIT Wright i wsp. [38] zaobserwowali całkowity brak lizy skrzepu w 30. minucie u 57% badanych, co sugeruje wystąpienie wygaszonej fibrynolizy. Podobne doniesienie przedstawili Bakchoul i wsp [39]. Dalsze badania powinny objąć ocenę aktywatorów i inhibitorów fibrynolizy oraz kompleksów plazmina–antyplazmina w celu pełnego scharakteryzowania dynamiki procesu fibrynolizy u chorych z COVID-19. Może to pozwolić na pełniejszą ocenę, czy wykazane w GTH zaburzenia fibrynolizy mają potwierdzenie w aktywności białek biorących udział w tym procesie i która z jego składowych ma istotny wpływ na jego występowanie.

TERAPIA PRZECIWZAKRZEPOWA U PACJENTÓW Z COVID-19 NA OIT

Istnieje zgodność co do zwiększonego ryzyka występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z COVID-19, które dotyczą 20–43% leczonych na OIT. Występują one głównie w postaci zakrzepicy żył kończyn dolnych oraz zatorowości płucnej, nawet pomimo stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej [40, 41]. Dlatego też w wielu ośrodkach na świecie trwają badania kliniczne mające na celu określenie najbardziej optymalnego schematu postępowania przeciwzakrzepowego.

Wybór optymalnej formy antykoagulacji

Wśród rekomendacji, zaleceń i wytycznych o wysokim stopniu oddziaływania znajdują się publikacje opracowane przez: International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH), National Institutes of Health (NIH), Anticoagulation Forum (ACF), American Society of Hematology (ASH), American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), European Society of Cardiology (ESC) [42–47]. Analizując wymienione dokumenty, należy stwierdzić, że nie istnieje jeden powszechnie zaakceptowany i rekomendowany algorytm terapii przeciwzakrzepowej. Na ich podstawie można jednak wskazać kluczowe zagadnienia kliniczne przyczyniające się do minimalizacji ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w trakcie leczenia pacjentów z COVID-19 na OIT.
Należą do nich: określenie optymalnej dawki leczenia przeciwkrzepliwego (dawka profilaktyczna, pośrednia lub terapeutyczna), określenie najkorzystniejszej formy dawkowania leku (podaż podskórna lub ciągły wlew dożylny), określenie czynników wpływających na konieczność modyfikacji dawki, określenie najskuteczniejszej metody monitorowania leczenia heparynami. Powszechną praktyką w postępowaniu przeciwzakrzepowym u pacjentów hospitalizowanych na OIT jest stosowanie profilaktycznych dawek heparyn drobnocząsteczkowych (HDCz). Ogólnie przyjętymi przeciwwskazaniami do takiej terapii są: ciężka małopłytkowość (< 25 G L-1), aktywne krwawienie lub wysokie ryzyko krwawienia przy liczbie płytek krwi < 50 G L–1 [47–49]. W wytycznych ASH i AHA w ogólnej populacji pacjentów w stanach krytycznych istnieje silna rekomendacja dla stosowania HDCz, które są preferowane względem heparyn niefrakcjonowanych (HNF), oraz dla mechanicznych form tromboprofilaktyki [50, 51]. Potwierdzają to wyniki badania PROTECT z 2011 r., w którym wykazano, że w grupie pacjentów, u których stosowano HDCz, występowało mniej incydentów zatorowości płucnej niż w grupie otrzymującej HNF. W odniesieniu do częstości występowania zakrzepicy żył głębokich nie wykazano takich różnic [52].
Również w grupie pacjentów z COVID-19 Tang i wsp. [53] potwierdzili skuteczność HDCz u chorych, u których stwierdzano duże stężenie D-dimeru (≥ 6-krotność górnej granicy normy) lub punktację SIC ≥ 4. Charakteryzowali się oni niższą względem osób bez tromboprofilaktyki 28-dniową śmiertelnością. 21 kwietnia 2020 r. ESC wydało stanowisko dotyczące opieki nad chorymi ze schorzeniami kardiologicznymi w czasie pandemii. W przypadku stwierdzenia ostrej zatorowości płucnej należy postępować zgodnie z dotychczasowymi wytycznymi. W odniesieniu do pacjentów z COVID-19 podkreśla się brak istotnych interakcji między heparynami a lekami stosowanymi w terapiach eksperymentalnych. Ostrożność zaleca się natomiast przy stosowaniu doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulant – NOAC). Możliwe są interakcje z niektórymi swoistymi lekami przeciwwirusowymi, tj. lopinawirem i rytonawirem, zwiększającymi ryzyko krwawienia [54, 55]. Dlatego też zdecydowana większość z analizowanych wytycznych nie zaleca stosowania NOAC u tych pacjentów na OIT, rekomendując terapię z wykorzystaniem heparyn. Zgodnie z zaleceniami ISTH terapia NOAC powinna być rozważona po wypisaniu pacjenta z OIT [47].
Jedynym obowiązującym w Polsce dokumentem stanowiącym kompleksowe zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne w zakresie opieki nad pacjentami z COVID-19, który powstał na zlecenie Ministra Zdrowia, są wytyczne AOTMiT z dnia 25.04.2020 r. W części poświęconej profilaktyce przeciwzakrzepowej znajduje się zalecenie rutynowego stosowania HDCz w dawkach profilaktycznych u wszystkich pacjentów w stanach ciężkich [56]. Dokument ten doczekał się aktualizacji 27 listopada 2020 r. [22]. Z analizy porównawczej europejskich i amerykańskich zaleceń oraz wytycznych, opublikowanej w Critical Care przez Flaczyka i wsp. [57], wynika, że w celu określenia szczegółowych wskazań oraz optymalizacji dawkowania heparyn w profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych z COVID-19 należy brać pod uwagę: funkcję nerek, masę ciała, liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu, wyniki APTT oraz anty-Xa, W wymienionej powyżej analizie oraz aktualizacji zaleceń AOTMiT pojawia się pojęcie dawki pośredniej HDCz. Pomimo zwiększonego ryzyka pojawienia się powikłań zakrzepowo-zatorowych żadna z analizowanych rekomendacji nie zaleca rutynowego stosowania w profilaktyce przeciwzakrzepowej dawek terapeutycznych heparyn. Na ryzyko związane ze stosowaniem wyższych dawek HDCz zwracają także uwagę Longhitano i wsp. [58]. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym na grupie 74 pacjentów autorzy nie zaobserwowali zmniejszenia częstości występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych w grupie pacjentów otrzymujących dawki pośrednie oraz lecznicze. Stwierdzili jednocześnie większą częstość ciężkich powikłań krwotocznych w tej grupie chorych. Na wysoką częstość incydentów zakrzepowo-zatorowych pomimo stosowania dawek terapeutycznych wskazali również w swojej analizie Llitjos i wsp. [8]. Liczba stwierdzanych powikłań była jednak istotnie mniejsza niż w grupie otrzymującej HDCz w dawkach profilaktycznych. Najbardziej konserwatywne podejście prezentuje NIH, który jakiekolwiek zmiany w standardowym schemacie profilaktyki przeciwzakrzepowej dopuszcza jedynie w sytuacji prowadzenia badań klinicznych [59]. Podsumowanie powyższych zaleceń przedstawiono na rycinie 1 [43, 46, 48, 57, 60].
W listopadzie 2020 r. na stronie Ministerstwa Zdrowia w ramach Strategii 3.0 zostały opublikowane zalecenia dotyczące opieki nad pacjentem z chorobą koronawirusową (COVID-19) wymagającym hospitalizacji [61]. W części dokumentu dotyczącej profilaktyki i leczenia przeciwzakrzepowego autorzy potwierdzają zasadność stosowania dawek pośrednich HDCz u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 ze stężeniem D-dimeru ≥ 1500 ng mL–1 oraz wynikiem w skali padewskiej ≥ 3 punktów. Większe dawki HDCz powinny być rozważone w przypadku pacjentów otyłych. Brakuje jednak szczegółowych informacji dotyczących sposobu dostosowania terapii przeciwzakrzepowej do tak powszechnych na OIT problemów, jak ostra niewydolność nerek wymagająca ciągłej terapii nerkozastępczej, małopłytkowość czy ekstremalna masa ciała. Na podstawie przedstawionych informacji z polskich i międzynarodowych rekomendacji i wytycznych, uzupełnionych o najnowsze zalecenia AOTMiT z 27 listopada 2020 r., autorzy niniejszej pracy przedstawiają na rycinie 2 propozycję postępowania przeciwzakrzepowego u pacjentów z COVID-19 leczonych na OIT [22, 57, 62, 63].

Monitorowanie terapii przeciwzakrzepowej (APTT, anty-Xa)

Powszechnie przyjętą praktyką u pacjentów leczonych wlewami HNF jest oznaczanie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji APTT. Ta forma terapii przeciwzakrzepowej jest szczególnie zalecana u pacjentów z COVID-19 z wysokim ryzykiem powikłań prozakrzepowych, w sytuacji współwystępowania schyłkowej niewydolności nerek oraz otyłości [63]. Standardowa profilaktyka przeciwzakrzepowa HDCz nie wymaga rutynowego monitorowania. Natomiast stosowanie dawek pośrednich oraz terapeutycznych, szczególnie u pacjentów z ekstremalną masą ciała lub gdy występuje wzmożone ryzyko krwawienia, obecne są zaburzenia hematologiczne czy podejrzewana jest oporność na heparynę, powinno być monitorowane [62, 64]. W przypadku HDCz optymalną metodą oceny skuteczności terapii jest oznaczenie anty-Xa [65, 66]. Prowadzi to w konsekwencji do bardzo pożądanego zjawiska indywidualizacji terapii przeciwzakrzepowej, co jest szczególnie ważne w postępowaniu przeciwzakrzepowym u pacjentów z COVID-19. Istotnym problemem w praktyce klinicznej może okazać się jednak osiągnięcie adekwatnego zakresu wartości anty-Xa. Dutt i wsp. [67] na podstawie wyników w grupie pacjentów z COVID-19 otrzymujących tromboprofilaktykę HDCz wykazali niską aktywność (< 0,1 IU mL-1) anty-Xa u 95% chorych leczonych na OIT w porównaniu z 27% pacjentów niewymagających leczenia w warunkach intensywnej terapii. W związku z powyższym część autorów wskazuje na zasadność oznaczania aktywności anty-Xa również w sytuacji stosowania dawek profilaktycznych u chorych z COVID-19, z docelową wartością na poziomie 0,2–0,4/0,5 IU mL-1 [68]. Doniesienia o niewystarczającej aktywności anty-Xa w sytuacji stosowania dawek profilaktycznych przyczyniły się do uwzględnienia w schematach leczenia przeciwzakrzepowego wyższych (pośrednich lub terapeutycznych) dawek heparyn jako sposobu na osiągnięcie oczekiwanych wartości anty-Xa u pacjentów z COVID-19 leczonych na OIT [13, 41].

Leczenie przeciwpłytkowe

Część ośrodków w schemacie postępowania uwzględnia uzupełnienie leczenia HDCz lub HNF dodatkowo o lek przeciwpłytkowy. Najczęściej jest nim kwas acetylosalicylowy. Chow i wsp. [69] przeprowadzili retrospektywną analizę w grupie 412 pacjentów i stwierdzili, że zastosowanie ASA zmniejszyło konieczność stosowania wentylacji mechanicznej, przyjęcia na OIT oraz wewnątrzszpitalną śmiertelność, nie wpłynęło natomiast na częstość występowania ciężkich krwotoków oraz epizodów zakrzepowo-zatorowych. Obecnie analizowane wytyczne i zalecenia nie rekomendują rutynowego stosowania leczenia przeciwpłytkowego, o ile nie było ono stosowane przewlekle przez zaistnieniem konieczności hospitalizacji z powodu COVID-19 [22, 59].

PODSUMOWANIE

Uzyskane dane na temat COVID-19 wskazują, że jest to choroba ściśle związana z zaburzeniami hemostazy, których wynikiem jest nadkrzepliwość. Obraz kliniczny tej koagulopatii, w postaci niewydolności oddechowej i częstych zaburzeń czynności innych układów, jest skutkiem powstających w naczyniach mikro- i makrozatorów. W tym kontekście wdrożenie optymalnej profilaktyki lub leczenia przeciwzakrzepowego staje się kluczowym zagadnieniem w opiece nad chorymi z COVID-19. Pacjenci zakażeni SARS-CoV-2 z ekstremalną masą ciała czy hospitalizowani na OIT wymagają szczególnej uwagi podczas profilaktyki lub leczenia heparynami. Na podstawie przedstawionego w niniejszej pracy podsumowania informacji z aktualnych wytycznych i zaleceń można wnioskować, że w tych grupach chorych należy indywidualizować dawki HDCz na podstawie wyników monitorowania aktywności anty-Xa, a stosując HNF, oznaczać anty-Xa lub APTT. Dotychczasowa wiedza na temat wszystkich procesów patofizjologicznych wynikających z zakażenia SARS-CoV-2 i z odpowiedzi immunologicznej gospodarza jest jednak niepełna i wymaga dalszych badań. Autorzy mają nadzieję, że podany w niniejszej pracy algorytm dawkowania heparyn u chorych na OIT, w którym starali się zebrać najbardziej aktualne informacje w tym zakresie, będzie pomocny w optymalizacji terapii przeciwzakrzepowej.

PODZIĘKOWANIA

1. Autorzy artykułu dziękują prof. dr. hab. n. med. Piotrowi Pruszczykowi, kierownikowi Kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii z Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej WUM, za merytoryczne wsparcie i krytyczną ocenę.
2. Źródła finansowania: brak.
3. Konflikt interesów: brak.

Piśmiennictwo