Calcinosis in rheumatic diseases

Klasyfikacja zwapnień

Depozyty wapnia i fosforanów w tkankach miękkich mogą być klasyfikowane w pięciu kategoriach:
• zwapnienia metastatyczne,
• zwyrodnienie wapniowe,
• wapnica,
• zwapnienia idiopatyczne,
• skłonność do zwapnień na podłożu uszkodzenia tkanek.
Zwapnienia metastatyczne pojawiają się wówczas, gdy stężenie wapnia i fosforanów jest podwyższone. Obejmują zdrowe tkanki i zwykle towarzyszą chorobom, takim jak nadczynność tarczycy, nowotwory, zespół mlekowo-alkaliczny oraz przedawkowaniu witaminy D. Ze zwyrodnieniem wapniowym mamy do czynienia przy normalnym metabolizmie wapniowo-fosforanowym, gdy dochodzi do uszkodzenia tkanek. Obserwuje się je zwykle w przypadku zespołu Ehlersa-Danlosa, w żółtakach rzekomych, w zarostowym zapaleniu żył oraz w niektórych chorobach neurologicznych.
Wapnica pojawia się także u osób z prawidłowym metabolizmem wapniowo-fosforanowym, jednak bez towarzyszących uszkodzeń tkanek. Szczególnie często zlokalizowana jest w tkance podskórnej, skórze i występuje zwykle w chorobach tkanki łącznej. Wapnicę w chorobach układowych tkanki łącznej obserwuje się głównie w toczniu rumieniowatym układowym, twardzinie układowej i zapaleniu skórno-mięśniowym, natomiast zwapnienia idiopatyczne występują u osób zdrowych z prawidłowym metabolizmem wapniowo-fosforanowym i mogą mieć charakter miejscowy lub rozsiany. Skłonność do zwapnień występuje zaś szczególnie często u osób z przewlekłą niewydolnością nerek i nieprawidłowym stężeniem wapnia i fosforanów. Jeżeli dojdzie do zmian w obrębie drobnych naczyń krwionośnych, to może wtórnie nastąpić niedokrwienie i martwica tkanek [1].

Patogeneza

Zwapnienia tkankowe nie zawsze są uzależnione od stężeń jonów wapnia i fosforanowych w surowicy krwi. Przykładem tego może być zwyrodnienie wapniowe, do którego dochodzi w przypadku prawidłowych stężeń tych pierwiastków. Do tworzenia się zwapnień w tkankach może predysponować uszkodzenie strukturalne tkanek, ich niedokrwienie, zmiany zwyrodnieniowe związane z wiekiem oraz predyspozycje genetyczne. Do zwapnień może także dochodzić w przypadku niedoboru inhibitorów albo nadmiaru promotorów wapnienia, np. jąder krystalizacji [2].
U chorych ze zwapnieniami obserwuje się zwykle podwyższone stężenie białka wiążącego wapń. Obecność zwiększonej liczby makrofagów oraz wzrost stężenia IL-6, IL-1 i TNF- w miejscu zwapnień sugeruje, że aktywowane makrofagi odgrywają ważną rolę w rozwoju tego procesu [3]. Wapnienie może być także zapoczątkowane przez apoptozę komórek.

Ogólne właściwości wapnicy w chorobach reumatycznych

Wapnica może mieć charakter miejscowy, w postaci małych depozytów w skórze lub tkance podskórnej. Zwykle występuje w okolicy wyprostnej stawów, szczególnie w obrębie palców rąk (ryc. 1.). Może mieć także charakter rozsiany i obejmować nie tylko skórę i tkankę podskórną, ale również głębsze okolice okołostawowe i miejsca powtarzających się urazów (ryc. 2.).

Rozmiary złogów wapnia są zróżnicowane – od małych, poprzez średnie, do dużych. Te ostatnie mogą powodować w rezultacie atrofię mięśni i/lub ich przykurcze. U części chorych wapnica prowadzi do miejscowych odczynów zapalnych, naśladujących ostry proces zapalny. Złogi wapniowe mogą także być przyczyną owrzodzeń skóry [2].

Twardzina układowa

Wapnica jest jednym z objawów twardziny układowej, szczególnie zespołu CREST. Występuje u 10–20% chorych. Zwykle jest zlokalizowana w okolicy wyprostnej palców oraz w tkankach okołostawowych [4]. W piśmiennictwie istnieje zaledwie kilka opisów przypadków twardziny z zajęciem przez wapnicę kręgosłupa i wtórnym uciskiem rdzenia kręgowego, z poważnymi powikłaniami neurologicznymi [5]. Wapnica w twardzinie układowej występuje szczególnie często u osób z obecnymi przeciwciałami przeciwcentromerowymi [6].

Toczeń rumieniowaty układowy

Wapnica w toczniu układowym jest obserwowana nawet u 40% pacjentów. U 7% chorych może obejmować tętnice obwodowe, u 33% okolice okołostawowe, a u 17% inne tkanki, w tym mięśnie [7]. Wapnica w toczniu może być zlokalizowana okołostawowo, z obrazem klinicznym przypominającym twardzinę, ale może też zajmować tkankę podskórną, prowadząc do owrzodzeń, lokalnych infekcji i przykurczów [8].
Zwapnienia w tętnicach wieńcowych przyspieszają wystąpienie choroby wieńcowej objawowej bądŸ wykrywanej badaniami dodatkowymi. Toczeń układowy ze zwapnieniami w tętnicach wieńcowych powoduje pojawienie się choroby wieńcowej średnio o 10 lat wcześniej w porównaniu z grupą kontrolną [9, 10], natomiast zwapnienia ośrodkowego układu nerwowego były opisywane u pacjentów już we wczesnym okresie choroby [11].

Zapalenie skórno-mięśniowe

Zwyrodnienie wapniowe jest obserwowane u ok. 50% dzieci z zapaleniem skórno-mięśniowym i wykazuje tendencję do spontanicznego ustępowania u części chorych. Wapnica tkanek miękkich występuje często w zapaleniu skórno-mięśniowym, szczególnie u dzieci, i jest niezależna od czasu trwania choroby [12, 13]. Wapnica u dzieci rzadko ulega regresji [4]. W młodzieńczym zapaleniu skórno-mięśniowym pojawia się ona od 6 mies. do 10 lat od początku choroby [15].
Złogi wapnia mogą występować śródskórnie, podskórnie, w obrębie powięzi albo mięśni, ze szczególną predyspozycją do umiejscowiania się w obrębie mikrourazów. Kłopotliwe powikłania to owrzodzenia skóry z przetokami i wtórne zakażenia. Duże złogi wapniowe zlokalizowane okołostawowo mogą ograniczać czynność stawów i być przyczyną tkliwości w miejscu ich obecności.

Leczenie wapnicy w chorobach układowych tkanki łącznej

Dotychczas żadne leczenie nie zostało ostatecznie zaakceptowane w zapobieganiu i leczeniu wapnicy. Nie przeprowadzono także wieloośrodkowych badań klinicznych nad skutecznością obecnie stosowanych leków. Warfaryna, kolchicyna, probenecid, bisfosfoniany i diltiazem są stosowane w leczeniu z różnym skutkiem (tab. I).
Chirurgiczne usuwanie zwapnień może być korzystne przy zmianach rozległych, natomiast małe i powierzchowne złogi zwykle poddaje się leczeniu laserem. Dodatkowe możliwości terapii dają: minocyklina, wodorotlenek glinu oraz salicylany.
Małe dawki warfaryny (niezaburzające parametrów krzepnięcia) są skuteczne u wybranych pacjentów, którzy mają niewielkie i stosunkowo niedawno powstałe zwapnienia [16]. Kolchicyna jest użyteczna w prewencji zapalenia wywołanego przez depozyty wapniowe [17]. U chorych z zaawansowaną wapnicą zlokalizowaną podskórnie i w obrębie mięśni w przebiegu zapalenia skórno-mięśniowego skuteczny okazał się probenecid [18]. Bisfosfoniany są stosowane w leczeniu wapnicy w chorobach tkanki łącznej, szczególnie w przypadku zwapnień metastatycznych [19]. Diltiazem wykazuje dobry efekt terapeutyczny w leczeniu wapnicy w przebiegu twardziny układowej i zapalenia skórno-mięśniowego. Jego działanie zmniejszające wapnicę zostało zaobserwowane u pacjentów leczonych tym preparatem z powodu nadciśnienia tętniczego [20, 21]. Kolejnym lekiem wykorzystywanym w leczeniu wapnicy skóry w przebiegu twardziny układowej jest minocyklina. W badaniu klinicznym przeprowadzonym w latach 1994–2000 zaobserwowano zmniejszenie wapnicy skóry i związanych z nią odczynów zapalnych oraz owrzodzeń [22]. Podawanie chorym bisfosfonianów w leczeniu wapnicy w twardzinie układowej i zapaleniu skórno-mięśniowym powodowało częściową resorpcję zmian [23, 24].
Metody chirurgiczne wykorzystuje się u pacjentów z twardziną układową i rozległą wapnicą rąk, z przykurczami palców i uszkodzeniem ich czynności. Z uwagi na obecność rozległych owrzodzeń niekiedy konieczna jest amputacja palców. Rewaskularyzacja chirurgiczna i sympatektomia mogą poprawiać krążenie w palcach i zmniejszać ból [25]. Wodorotlenek glinu może być wykorzystywany do zmniejszenia wapnicy tkanek u pacjentów z twardziną i zapaleniem skórno-mięśniowym [26]. Stosuje się także iniekcje z kortykosteroidów – głównie w celu zmniejszenia wtórnego odczynu zapalnego towarzyszącego wapnicy.
Obecnie są prowadzone obserwacje skuteczności innych leków, takich jak cyklosporyna A, immunoglobuliny podawane dożylnie, inhibitory TNF-, takrolimus, mykofenolat mofetilu, leflunomid [27].

Piśmiennictwo

1. Black AS, Kanat IO. A review of soft tissue calcifications. Foot Surg 1985; 24: 243-250. 2. Wong AC, Asai M, Masuda K, et al. Calcinosis circumscripta. J Bone Joint Surg 1986; 68: 297-299. 3. Mukamel M, Horev G, Mimouni M. New insight into calcinosis of juvenile dermatomyositis: a study of composition and treatment. J Pediatr 2001; 138: 763-766. 4. Lima IV, Galrao LA, Maia TS, et al. Spinal cord compression by ectopic calcinosis in scleroderma. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 704-706. 5. Smucker JD, Heller JG, Bohlman HH, et al. Surgical treatment of destructive calcific lesions of the cervical spine in scleroderma: case series and review of the literature. Spine 2006; 31: 2002-2008. 6. Respaldiza N, Wichmann I, Ocana C, et al. Anti-centromere antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 2006; 35: 290-294. 7. Okada J, Nomura M, Shirataka M, et al. Prevalence of soft tissue calcifications in patient with SLE and effects of alfacarcidol. Lupus 1996; 5: 123-128. 8. Tristano AG, Villarroel JL, Rodriguez MA, et al. Calcinosis cutis universalis in a patient with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2006; 25: 70-74. 9. Von Feldt JM, Scalzi LV, Cucchiara AJ, et al. Homocysteine levels and disease duration independently correlate with coronary artery calcification in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006; 54: 2220-2227. 10. Manger K, Kusus M, Forster C, et al. Factors associated with coronary artery calcification in young female patients with SLE. Ann Rheum Dis 2003; 62: 846-850. 11. Raymond AA, Zariah AA, Samad SA, et al. Brain calcification in patients with celebral lupus. Lupus 1996; 5: 123-128. 12. Rutsch F, Terkeltaub R. Parallels between arterial and cartilage calcification: what understanding artery calcification can teach us about chondrocalcinosis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 302-310. 13. Bowyer SL, Blane CE, Sullivan DB, et al. Childhood dermatomyositis: factors predicting functional outcome and development of dystrophic calcification. J Pediatr 1983; 103: 882-888. 14. Ostrov BE, Goldsmith DP, Eichenfield AH, et al. Hypercalcemia during the resolution of calcinosis universalis in juvenile dermatomyositis. J Rheumatol 1991; 18: 1730-1734. 15. Truckenbrodt H, Hafner R. Vasculitis and calcinosis in juvenile dermatomyositis. Acta Univ Carol [Med] (Praha) 1991; 37: 8-15. 16. Cukierman T, Elinav E, Korem M, et al. Low dose warfarin treatment for calcinosis in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1341-1343. 17. Spilberg I, McLain D, Simchowitz L, et al. Colchicine and pseudogout. Arthritis Rheum 1980; 23: 1062-1063. 18. Skuterud E, Sydnes OA, Haavik TK. Calcinosis in dermatomyositis treated with probenecid. Scand J Rheumatol 1981; 10: 92-94. 19. Fujii N, Hamano T, Isaka Y, et al. Risedronate: a possible treatment for extraosseous calcification. Clin Calcium 2005; 15 Suppl 1: 75-78. 20. Ichiki Y, Akiyama T, Shimozawa N, et al. An extremely severe case of cutaneous calcinosis with juvenile dermatomyositis, and successful treatment with diltiazem. Br J Dermatol 2001; 144: 894-897. 21. Dolan AL, Kassimos D, Gibson T, et al. Diltiazem induces remission of calcinosis in scleroderma. Br J Rheumatol 1995; 34: 567-568. 22. Robertson LP, Marshall RW, Hickling P. Treatment of cutaneous calcinosis in limited systemic sclerosis with minocycline. Ann Rheum Dis 2003; 62: 267-269. 23. Rabens SF, Bethune JE. Disodium etidronate therapy for dystrophic cutaneous calcification. Arch Dermatol 1975; 111: 357-361. 24. Green JR. Bisphosphonates: preclinical review. Oncologist 2004; 9: 3-13. 25. Bogoch ER, Gross DK. Surgery of the hand in patients with systemic sclerosis: outcomes and considerations. J Rheumatol 2005; 32: 642-648. 26. Park YM, Lee SJ, Kang H, et al. Large subcutaneous calcification in systemic lupus erythematosus: treatment with oral aluminium hydroxide administration followed by surgical excision. J Korean Med Sci 1999; 14: 589-592. 27. Reed AM, Lopez M. Juvenile dermatomyositis: recognition and treatment. Paediatr Drugs 2002; 4: 315-321.