Cancerogenic effect of topical calcineurin inhibitors – a real threat or invalid concerns?

Mechanizm działania i zastosowanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny

Takrolimus i pimekrolimus należą do inhibitorów kalcyneuryny. Są to leki immunomodulujące, wpływające na nieprawidłową odpowiedź immunolo-giczną leżącą u podstaw przewlekłego stanu zapalnego w wielu dermatozach. Związki te łączą się z wewnątrzkomórkowym receptorem (makrofiliną 12), blokując aktywację enzymu kalcyneuryny oraz defosforylację i translokację czynnika transkrypcyjnego (ang. nuclear factor of activated T cells – NF-AT) w zaktywowanych limfocytach T. Hamowana jest wówczas synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak: interleukiny 2, 3, 4, 5 (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5), czynnik martwicy nowotworów  (ang. tumour necrosis factor  – TNF-), czynnik pobudzający kolonie granulocytów i monocytów (ang. granulocyte monocyte colony stimulating factor – GM-CSF) oraz interferon  (IFN-) [1, 2]. Mechanizm działania opiera się również na blokowaniu wydzielania mediatorów stanu zapalnego przez mastocyty, bazofile i eozynofile. Aktywność wobec komórek Langerhansa polega na zmniejszeniu ekspresji receptorów IgE [3].

Aplikacja miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (ang. topical calcineurin inhibitors – TCIs) stanowiła przełom w terapii atopowego zapalenia skóry (AZS), które pozostaje głównym wskazaniem do stosowania tych leków. Podstawowymi miejscowymi preparatami w leczeniu zaostrzeń tej dermatozy są glikokortykosteroidy (GKS), jednak TCIs są istotną alternatywą w przypadku zmian na twarzy, szyi, okolicach zgięciowych i płciowych, gdzie aplikacja GKS jest niewskazana. Ponadto długotrwałe stosowanie GKS wiąże się z działaniami niepożądanymi, takimi jak: atrofia skóry, teleangiektazje, przebarwienia i odbarwienia skóry, rozstępy, trądzik posteroidowy, efekt odbicia oraz tachyfilaksja [4]. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny nie wywołują tych powikłań oraz charakteryzują się bardziej specyficznym działaniem, dzięki czemu ograniczają potrzebę użycia miejscowych GKS. Jest to szczególnie cenne w obliczu zauważalnego w ostatnim czasie problemu „fobii steroidowej” [5]. U pacjentów poddanych długotrwałej monoterapii takrolimusem stwierdzono zwiększenie grubości skóry i syntezy kolagenu w miejscach objętych steroidozależnymi zanikami [6].

Pimekrolimus w postaci 1% kremu przeznaczony jest dla osób dorosłych i dzieci od 2. roku życia do leczenia AZS o łagodnym i średnim przebiegu. Takrolimus, zalecany w terapii zmian o średnim i ciężkim nasileniu, dostępny jest w postaci maści w dwóch stężeniach: 0,03% maść dopuszczona do leczenia od 2. roku życia i 0,1% maść dla osób dorosłych i młodzieży powyżej 16. roku życia.

Skuteczność terapii

Omawiane leki cechują się skutecznym działaniem terapeutycznym i są zazwyczaj dobrze tolerowane przez pacjentów, dlatego stosuje się je również w innych dermatozach o podłożu immunologicznym, takich jak łuszczyca, łojotokowe zapalenie skóry i choroby pęcherzowe [7].

Skuteczność TCIs w terapii AZS wykazano w licznych badaniach wieloośrodkowych z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, porównując ich działanie z placebo i GKS [3, 4]. Korzystny efekt terapeutyczny potwierdzają badania krótkoterminowe, a także długoterminowe, takie jak czteroletnia obserwacja Reitamo i wsp. [8], określające skuteczność i bezpieczeństwo leczenia takrolimusem.

Postępem w leczeniu AZS jest terapia proaktywna zalecana w wybranych przypadkach w konsensusie Europejskiej Akademii Dermatologii i Wenerologii dotyczącym diagnozowania i leczenia AZS [9]. Stosując takrolimus 2 razy w tygodniu w okresach remisji w miejscach po ustąpieniu aktywnych zmian skórnych, uzyskuje się redukcję liczby zaostrzeń oraz krótszy czas ich leczenia w porównaniu z terapią wyłącznie zaostrzeń [10, 11]. Powyższe postępowanie uzasadniają badania wykazujące obecność zmian histopatologicznych oraz zaburzeń immunologicznych w skórze pozornie niezmienionej u pacjentów z AZS [12].

Działania niepożądane

Szacuje się, że w krajach rozwiniętych na AZS choruje 10–20% dzieci oraz 1–3% dorosłych [13]. W 85% przypadków pierwsze objawy występują przed 5. rokiem życia [14]. Przewlekły i nawrotowy charakter dermatozy powoduje konieczność długotrwałego leczenia. W związku z powyższym określenie profilu bezpieczeństwa stosowania takrolimusu i pimekrolimusu jest niezwykle istotne.

Na początku leczenia często występuje miejscowe podrażnienie skóry w formie pieczenia, świądu i zaczerwienienia o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Dolegliwości te tłumaczy się wydzielaniem pod wpływem TCIs substancji P i peptydu genu zależnego od kalcytoniny z aferentnych włókien nerwowych oraz związaną z tym degranulacją mastocytów. Objawy podmiotowe zazwyczaj ustępują po tygodniu kuracji w wyniku wyczerpania neuropeptydów w wolnych zakończeniach nerwowych oraz bezpośredniego działania leku na komórki tuczne. Wśród efektów ubocznych zaobserwo-wano również objawy grypopodobne i infekcje wirusem opryszczki (Herpes virus – HSV) [15], jednak w badaniach nie wykazano u pacjentów zwiększonej podatności na skórne zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze w trakcie przedłużonego leczenia takrolimusem w porównaniu z grupą kontrolną chorych aplikujących jedynie podłoże maściowe [16]. Powyższe wyniki uzyskano u dzieci i dorosłych podczas czteroletniej obserwacji [8]. Dodatkowo stwierdzono oddziaływanie pimekrolimusu na funkcje keratynocytów jako elementu odporności wrodzonej w skórze. W eksperymencie Buchau i wsp. uzyskano zwiększenie ekspresji białek przeciwbakteryjnych w ludzkich keratynocytach pod wpływem leku [17]. Reitamo i wsp. [8] w czteroletnim badaniu obserwacyjnym wykazali zmniejszenie częstości występowania skutków ubocznych w miarę trwania leczenia takrolimusem i poprawy stanu pacjenta, jednocześnie nie stwierdzając zmniejszenia skuteczności leku w trakcie terapii. Nie zaobserwowano również innych działań niepożądanych ponad te udokumentowane w badaniach krótkotrwałych [8].

Potencjalna kancerogenność takrolimusu i pimekrolimusu

Najwięcej kontrowersji wzbudza problem potencjalnego ryzyka rozwoju nowotworów wywołanych przewlekłym leczeniem miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny.

Szerokie stosowanie miejscowych immunomodulatorów poza zatwierdzonymi wskazaniami, zwłaszcza u dzieci poniżej 2. roku życia, skłoniło Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) do opublikowania w 2006 roku ostrzeżenia dotyczącego stosowania TCIs i ich potencjalnego efektu kancerogennego [18]. Podobny komunikat wydała Europejska Agencja Leków (ang. European Medicines Agency – EMEA), podkreślając znaczenie obowiązujących wytycznych mających na celu zmniejszenie potencjalnego ryzyka związanego z terapią takrolimusem i pimekrolimusem.

Za podstawę możliwego efektu TCIs jako czyn-nika ryzyka rozwoju nowotworów FDA uznało mechanizm działania oraz występowanie chorób nowotworowych u pacjentów po przeszczepach narządów leczonych ogólnie inhibitorami kalcyneuryny. Do sformułowania ostrzeżenia doprowadziły również wyniki badań na zwierzętach oraz pojedyncze przypadki nowotworów zdiagnozowanych podczas miejscowej terapii takrolimusem lub pimekrolimusem [19, 20].

Przesłanki przyjęte przez członków FDA spotkały się z krytyką towarzystw dermatologicznych i alergologicznych. Zwrócono wówczas uwagę na wywołanie nieuzasadnionej fobii wśród pacjentów opartej na nie do końca naukowo udowodnionych obserwacjach [19]. Niestety związek przyczynowy między miejscowo stosowanymi immunomodulatorami a występowaniem chorób nowotworowych nadal nie został jednoznacznie wykluczony, a kolejne doniesienia o przypadkach nowotworów złośliwych (raka skóry, skórnego chłoniaka z komórek T, układowych nowotworów złośliwych) są wciąż przyczyną obaw. Po weryfikacji w żadnym ze zgłoszonych do FDA przypadków nowotworów nie potwierdzono, aby TCIs były bezpośrednią przyczyną transformacji neoplastycznej [18]. Badacze podkreślają możliwość błędnego początkowego rozpoznania wyprysku atopowego i wynikającego stąd niewłaściwego zastosowania leku [19, 21, 22]. Zale-ca się stosowanie TCIs przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu AZS. Jeżeli po 2 tygodniach terapii miejscowymi immunomodulatorami nie obserwuje się poprawy stanu pacjenta, konieczna jest weryfikacja wstępnego rozpoznania. Szczególną ostrożność należy zachować zwłaszcza w przypadku rozwinięcia objawów przypominających AZS u osoby dorosłej, ponieważ wczesna postać skórnego chłoniaka z komórek T przypomina tę dermatozę [23]. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny, poprzez oddziaływanie na limfocyty T w skórze, mogą wywołać obniżenie nadzoru immunologicznego. Tym samym nie można wykluczyć ich wpływu na rozwój lub progresję zmian skórnych o charakterze przednowotworowym lub nowotworów na wczesnym etapie zaawansowania [21].

W trwającym 104 tygodnie badaniu stwierdzono zwiększoną częstość rozwoju chłoniaków u myszy, którym aplikowano TCIs. Statystycznie istotny wzrost zapadalności obserwowano jednak przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne stosowane dawki u ludzi – odpowiednio dla takrolimusu 26 razy, dla pimekrolimusu 47 razy [4]. W innych doświadczeniach na modelu mysim uzyskano sprzeczne wyniki. Miejscowe stosowanie takrolimusu wywoływało wzrost częstości rozwoju brodawczaków, co jest sprzeczne z danymi o hamowaniu kancerogenezy przez ten lek [24, 25]. Należy również mieć na uwadze różnice w budowie skóry zwierząt i możliwość większej absorpcji preparatu w porównaniu z ludźmi [26]. Próby na zwierzętach dostarczają cennych informacji, lecz ich bezpośrednie odniesienie do ludzi nie jest możliwe [20].

Wpływ połączenia TCIs i ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe (UV) na indukcję fotokancerogenezy nie jest znany. Wykazano statystycznie istotne skrócenie czasu do wystąpienia nowotworu skóry i zwiększenie liczby nowotworów u bezwłosych myszy, u których przez 40 tygodni stosowano takrolimus równocześnie z naświetlaniem promieniowaniem UV [3]. Inne próby nie potwierdzają natomiast fotokancerogennej aktywności TCIs w kombinacji z promieniowaniem UVA [27]. Na podstawie redukcji powstawania dimerów tyminy w skórze myszy stwierdzono, że TCIs zmniejszają uszkodzenia DNA indukowane przez UVB [28]. Wobec sprzeczności powyższych doniesień oraz braku długotrwałych obserwacji klinicznych zaleca się fotoprotekcję skóry leczonej takrolimusem lub pimekrolimusem. Łączenie terapii tymi preparatami z leczeniem UVB lub PUVA nie jest wskazane [4].

Farmakokinetyczne właściwości TCIs potwierdzają bezpieczeństwo miejscowego stosowania inhibitorów kalcyneuryny. Leki te mają dużą masę cząsteczkową (pimekrolimus – 810 Da, takrolimus – 822 Da), charakteryzują się wysoką lipofilnością, a co za tym idzie – znacznym powinowactwem do skóry i w związku z tym są bardzo słabo wchłaniane do krążenia ogólnego. Stężenia omawianych leków we krwi wynoszą poniżej 1 ng/ml lub są nieoznaczalne w odróżnieniu od dużych stężeń u pacjentów po przeszczepach [29]. Ponadto ustępowanie stanu zapalnego w trakcie kuracji zmniejsza przenikanie preparatu do skóry [30]. Zwiększenie wchłaniania TCIs do krwiobiegu może wystąpić w chorobach ze znacznym zaburzeniem bariery naskórkowej, takich jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, skórna postać choroby przeszczep przeciw gospodarzowi [31, 32]. W tych przypadkach nie zaleca się stosowania preparatów z omawianej grupy. W badaniach nie zaobserwowano kumulacji TCIs w organizmie. Uważa się również, że leki te nie wywołują ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego. Potwierdza to prawidłowa reakcja układu odpornościowego na infekcje oraz skuteczność szczepień ochronnych [33–35].

U pacjentów po przeszczepach leczonych ogólnie inhibitorami kalcyneuryny wykazano zwiększoną częstość zapadania na niemelanocytowe nowotwory skóry, chłoniaki nieziarnicze i mięsaka Kaposiego [36]. Nowotwory limfoproliferacyjne związane z przewlekłą systemową immunosupresją wyróżniają się pewnymi cechami. Są to zwykle chłoniaki nieziarnicze z komórek B, rozwijające się w pierwszych 2 latach po transplantacji. Charakteryzują się polimorfizmem oraz integracją materiału genetycznego wirusa Epsteina-Barr z ludzkim genomem [37, 38]. Niektórzy badacze sugerują zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaka T-komórkowego u pacjentów stosujących miejscowo takrolimus [39]. Hui i wsp. [39] objęli retrospektywnym badaniem 953 044 chorych na AZS. W grupie osób leczonych TCIs stwierdzono 16 przypadków chłoniaka z komórek T, z czego 4 zostały wykluczone z podejrzeniem obecności zmian nowotworowych przed włączeniem terapii miejscowymi immunomodulatorami. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dla takrolimusu wynosił 5,44 (95% CI 2,51–11,79;

p < 0,001), jednocześnie nie wykazano istotnego statystycznie wzrostu ryzyka dla żadnego innego nowotworu [39]. Schneeweiss i wsp. [40] na podstawie bazy danych chorych zaobserwowali zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka w związku z miejscową aplikacją pimekrolimusu, takrolimusu, a także GKS o średniej i dużej sile działania. Istotne statystycznie różnice wykazano jedynie w porównaniu z populacją osób zdrowych, nie stwierdzając ich w stosunku do grupy osób z dermatozą nieleczoną tymi preparatami. Średni czas obserwacji wynosił 1,3 roku [40]. Autorzy obu publikacji [39, 40] podkreślają możliwy wpływ wielu czynników na uzyskane dane, konieczność ostrożnej interpretacji wyników i przeprowadzenia długoterminowych obserwacji.

Uważa się, że przewlekły stan zapalny charakteryzujący AZS może predysponować do rozwoju nowotworu poprzez długotrwałą stymulację układu immunologicznego i indukcję mutacji proonkogennych [41]. Wyniki badań epidemiologicznych wykazują większą zapadalność na nowotwory złośliwe u chorych na AZS, podając nawet 2,5-krotny wzrost ryzyka zachorowania na chłoniaka. Hagströmer i wsp. obserwowali także większą częstość występowania raka przełyku, trzustki, płuc oraz guzów mózgu w porównaniu z populacją ogólną Szwecji [42]. Wiele z tych badań nie wyklucza jednak wpływu przebiegu choroby, metod leczenia o możliwym działaniu kancerogennym oraz innych czynników ryzyka (genetycznych i środowiskowych) predysponujących do rozwinięcia nowotworu [41, 42].

Arellano i wsp. [22] przeanalizowali wpływ ciężkości choroby, czasu i sposobu leczenia (TCIs, GKS podawane ogólnie, miejscowo lub w skojarzeniu z TCIs) na ryzyko rozwoju chłoniaka. W grupie 293 253 chorych na AZS stwierdzono 294 przypadki chłoniaków, w tym 81 u osób poniżej 20. roku życia. Wśród histopatologicznie sklasyfikowanych nowotworów przeważał skórny chłoniak z komórek T (18,4% wszystkich chłoniaków), natomiast w 66% przypadków nie było możliwe określenie typu rozrostu limfatycznego. Jako główny czynnik ryzyka rozwoju lymphoma wskazano nasilenie procesu chorobowego [iloraz szans (ang. odds ratio – OR) 2,4], zaznaczając jednocześnie trudność w oddzieleniu wpływu ciężkości choroby od efektu zastosowanych leków. W badaniu nie udowodniono przyczynowego związku między monoterapią TCIs i występowaniem chłoniaka (OR 0,8) [22].

Dane z piśmiennictwa nie potwierdzają, aby takrolimus lub pimekrolimus stanowiły czynnik prowokujący rozwój niemelanocytowego raka skóry [43, 44]. W jednym z badań analizowano 9813 pacjentów z AZS leczonych takrolimusem. Średni czas terapii wynosił 208 dni, natomiast maksymalny czas obserwacji – 1479 dni. U 13 osób (średni wiek 61 lat) zdiagnozowano niemelanocytowy nowotwór skóry, jednak w żadnym przypadku nie wykazano zależności z leczeniem miejscowym immunomodulatorem [44]. Potencjalnego działania kancerogennego nie stwierdzono również w czteroletnim badaniu dotyczącym terapii AZS za pomocą takrolimusu (0,1% maść) w grupie osób w wieku 2–72 lat. Średni czas obserwacji wynosił 1422 dni [8].

Z oceny bezpieczeństwa stosowania takrolimusu przeprowadzonej przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) wynika, że stosunek korzyści do ryzyka jest nadal pozytywny, jeśli przestrzegane są obowiązujące zalecenia. Sprawdzeniu podlegały wyniki badań przedklinicznych, klinicznych i epidemiologicznych oraz doniesienia o przypadkach nowotworów złośliwych po dopuszczeniu preparatu do obrotu. Na ich podstawie nie potwierdzono bezpośredniego związku między aplikacją takrolimusu a wystąpieniem nowotworu. Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające zostało zaktualizowane w czerwcu 2011 roku [45].

Niezbędne do wiarygodnego określenia występowania poważnych działań niepożądanych podczas przewlekłego stosowania takrolimusu i pimekrolimusu wydają się właściwie zaplanowane i przeprowadzone badania kliniczne IV fazy. Obecnie prowadzone są dwa długoterminowe prospektywne badania obserwacyjne wśród chorych na AZS: APPLES (ang. Prospective Pediatric Longitudinal Evaluation Study) i PEER (ang. Pediatric Eczema Elective Registry). Kryterium włączenia pacjenta do badania jest wiek poniżej 16 lat w czasie pierwszego zastosowania TCIs i czas terapii co najmniej 6 tygodni [19].

Zalecenia dotyczące zmniejszenia potencjalnego ryzyka działania kancerogennego

Podczas stosowaniu takrolimusu lub pimekrolimusu istotne jest przestrzeganie aktualnych zaleceń. W świetle obowiązujących wytycznych miejscowymi lekami pierwszego wyboru w zaostrzeniach AZS są GKS, z wykluczeniem zmian w obrębie twarzy. Miejscowe immunomodulatory stosuje się w przypadku braku skuteczności lub nietolerancji leczenia konwencjonalnego, pamiętając o dokładnym ustaleniu rozpoznania. W trakcie terapii proaktywnej po 12 miesiącach należy ocenić stan pacjenta i zweryfikować konieczność kontynuacji leczenia podtrzymującego. Omawianych preparatów nie należy stosować u osób z upośledzoną odpornością [46].

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny charakteryzują się dużą skutecznością terapeutyczną, wpływają na redukcję objawów AZS i poprawę jakości życia pacjentów. Obecnie ocena odległych skutków długotrwałego leczenia nie jest możliwa, jednak wobec braku jednoznacznych danych świadczących o działaniu kancerogennym TCIs powinny one nadal zajmować ważne miejsce w dermatologii, stanowią bowiem cenną, często jedyną alternatywę dla stosowanych zewnętrznie GKS.



Rola Małgorzaty Sokołowskiej-Wojdyło i Alicji Góralczyk w przygotowaniu pracy była równorzędna.

Piśmiennictwo

 1. Nghiem P., Pearson G., Langley R.G.: Tacrolimus and pimecrolimus: from clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2002, 46, 228-241.

 2. Meingassner J.G., Grassberger M., Fahrngruber H., Moore H.D., Schuurman H., Stutz A.: A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology. Br J Dermatol 1997, 137, 568-576.

 3. Rustin M.H.A.: The safety of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis: a review. Br J Dermatol 2007, 157, 861-873.

 4. Kalavala M., Dohil M.A.: Calcineurin inhibitors in pediatric atopic dermatitis: a review of current evidence. Am J Clin Dermatol 2011, 12, 15-24.

 5. Charman C.R., Moris A.D., Williams H.C.: Topical corticosteroids phobia in patients with atopic eczema. Br J Dermatol 2000, 142, 931-936.

 6. Kyllönen H., Remitz A., Mandelin J.M., Elg P., Reitamo S.: Effects of 1-year intermittent treatments with topical tacrolimus monotherapy on skin collagen synthesis in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2004, 150, 1174-1181.

 7. Kalb R.E., Bagel J., Korman N.J., Lebwohl M.G., Horn E.J., Van Voorhees A.S.: Treatment of intertriginous psoriasis: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2009, 60, 120-124.

 8. Reitamo S., Rustin M., Harper J., Kalimo K., Rubins A., Cambazard F. i inni: A 4-year follow-up study of atopic dermatitis therapy with 0.1% tacrolimus ointment in children and adult patients. Br J Dermatol 2008, 159, 942-951.

 9. Darsow U., Wollenberg A., Simon D.: ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. JEADV 2010, 24, 317-328.

10. Wollenberg A., Reitamo S., Girolomoni G., Lahfa M., Ruzicka T., Healy E. i inni: Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1% tacrolimus ointment. Allergy 2008, 63, 742-750.

11. Thaci D., Reitamo S., Gonzalez Ensent M.A., Moss C., Boccaletti V., Cainelli T. i inni: Proactive disease management with 0.03% tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results of a randomized, multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008, 159, 1148-1156.

12. Boguniewicz M., Leung D.Y.: Atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006, 117, 475-480.

13. Larsen F.S., Hanifin J.M.: Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am 2002, 22, 1-24.

14. Rudikoff D., Lebwohl M.: Atopic dermatitis. Lancet 1998, 351, 1715-1721.

15. Reitamo S., Wollenberg A., Schöpf E., Perrot J.L., Marks R., Ruzicka T. i inni: Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. The European Tacrolimus Ointment Study Group. Arch Dermatol 2000, 136, 999-1006.

16. Fleischer A.B., Ling M., Eichenfield L., Satoi Y., Jaracz E., Rico M.J. i inni: Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis is not associated with an increase in cutaneous infections. J Am Acad Dermatol 2002, 47, 562-570.

17. Buchau A.S., Schauber J., Hultsch T., Stuetz A., Gallo R.L.: Pimecrolimus enhances TLR 2/6-induced expression of antimicrobial peptides in keratinocytes. J Invest Dermatol 2008, 128, 2646-2654.

18. Fonacier L., Charlesworth E.N., Spergel J.M., Leung D.Y.: The black box warning for topical calcineurin inhibitors: looking outside the box. Ann Allergy Asthma Immunol 2006, 97, 117-120.

19. Thaci D., Salgo R.: Malignancy concerns of topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis: facts and controversies. Clin Dermatol 2010, 28, 52-56.

20. Ring J., Möhrenschlager M., Henkel V.: The US FDA 'black box' warning for topical calcineurin inhibitors: an ongoing controversy. Drug Saf 2008, 31, 185-198.

21. Patel T.S., Greer S.C., Skinner R.B.: Cancer concerns with topical immunomodulators in atopic dermatitis: overview of data and recommendations to clinicians. Am J Clin Dermatol 2007, 8, 189-194.

22. Arellano F.M., Wentworth C.E., Arana A., Fernandez C., Paul C.F.: Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007, 127, 808-816.

23. Berger T.G., Duvic M., Van Voorhees A.S., Frieden I.J.: The use of topical calcineurin inhibitors in dermatology: safety concerns. Report of the American Academy of Dermatology Association Task Force. J Am Acad Dermatol 2006, 54, 818-823.

24. Niwa Y., Terashima T., Sumi H.: Topical application of the immunosuppressant tacrolimus accelerates carcinogenesis in mouse skin. Br J Dermatol 2003, 149, 960-967.

25. Jiang H., Yamamoto S., Nishikawa K., Kato R.: Anti-tumor-promoting action of FK506, a potent immunosuppressive agent. Carcinogenesis 1993, 14, 67-71.

26. Simon G.A., Maibach H.I.: Relevance of hairless mouse as an experimental model of percutaneous penetration in man. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998, 11, 80-86.

27. Lerche C.M., Philipsen P.A., Poulsen T., Wulf H.C.: Topical pimecrolimus and tacrolimus do not accelerate photocarcinogenesis in hairless mice after UVA or simulated solar radiation. Exp Dermatol 2009, 18, 246-251.

28. Tran C., Lübbe J., Sorg O., Doelker L., Carraux P., Antil-le C. i inni: Topical calcineurin inhibitors decrease the production of UVB-induced thymine dimers from hairless mouse epidermis. Dermatology 2005, 211, 341-347.

29. Undre N.A., Moloney F.J., Ahmadi S., Stevenson P., Murphy G.M.: Skin and systemic pharmacokinetics of tacrolimus following topical application of tacrolimus ointment in adult with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2009, 160, 665-669.

30. Rubins A., Gutmane R., Valdmane N., Stevenson P., Foster C., Undre N.: Pharmacokinetics of 0,1% tacrolimus ointment after first and repeated application to adults with moderate to severe atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2005, 125, 68-71.

31. Allen D.M., Esterly N.B.: Significant systemic absorption of tacrolimus after topical application in a patient with lamellar ichthyosis. Arch Dermatol 2002, 138, 1259-1260.

32. Allen A., Siegfried E., Silverman R., Williams M.L., Elias P.M., Szabo S.K. i inni: Significant absorption of topical tacrolimus in 3 patients with Netherton syndrome. Arch Dermatol 2001, 137, 747-570.

33. Elias P.M.: An appropriate response to the black-box warning: corrective, barrier repair therapy in atopic dermatitis. Clin Med Dermatol 2009, 2, 1-3.

34. Hofman T., Cranswick N., Kuna P., Boznanski A., Latos T., Gold M. i inni: Tacrolimus ointment does not affect the immediate response to vaccination, the generation of immune memory, or humoral and cell-mediated immunity in children. Arch Dis Child 2006, 91, 905-910.

35. Papp K.A., Breuer K., Meurer M., Ortonne J.P., Potter P.C., de Prost Y. i inni: Long-term treatment of atopic dermatitis with pimecrolimus cream 1% in infants does not interfere with the development of protective antibodies after vaccination. J Am Acad Dermatol 2005, 52, 247-253.

36. Jensen P., Hansen S., Moller B., Leivestad T., Pfeffer P., Geiran O. i inni: Skin cancer in kidney and heart transplant recipients and different long-term immunosuppresive therapy regimens. J Am Acad Dermatol 1999, 40, 177-186.

37. Opelz G., Döhler B.: Lymphoma after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2004, 4, 222-230.

38. Ghobrial I.M., Habermann T.M., Macon W.R., Ristow K.M., Larson T.S., Walker R.C. i inni: Differences between early and late post transplant lymphoproliferative disorders in solid organ transplant patients: are they two different diseases? Transplantation 2005, 79, 244-247.

39. Hui R.L., Lide W., Chan J., Schottinger J., Yoshinaga M., Millares M.: Association between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancers. Ann Pharmacother 2009, 43, 1956-1963.

40. Schneeweiss S., Doherty M., Zhu S., Funch D., Schlienger R.G., Fernandez-Vidaurre C. i inni: Topical treatments with pimecrolimus, tacrolimus and medium- to high-potency corticosteroids, and risk of lymphoma. Dermatology 2009, 219, 7-21.

41. Arana A., Wentworth C.E., Fernandez-Vidaurre C., Schlienger R.G., Conde E., Arellano F.M.: Incidence of cancer in the general population and in patients with or without atopic dermatitis in the U.K. Br J Dermatol 2010, 163, 1036-1043.

42. Hagströmer L., Ye W., Nyrén O., Emtestam L.: Incidence of cancer among patients with atopic dermatitis. Arch Dermatol 2005, 141, 1123-1127.

43. Margolis D.J., Hoffstad O., Bilker W.: Lack of association between exposure to topical calcineurin inhibitors and skin cancer in adults. Dermatology 2007, 214, 289-295.

44. Naylor M., Elmets C., Jaracz E., Rico J.M.: Non-melanoma skin cancer in patients with atopic dermatitis treated with topical tacrolimus. J Dermatol Treat 2005, 16, 149-153.

45. Protopic: EPAR – Summary for the public. www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000374/WC500046825.pdf

46. Protopic (tacrolimus ointment): US prescribing information. Deerfield (IL): Astellas Pharma US Inc., 2006 Jan.



Otrzymano: 6 VII 2012 r.

Zaakceptowano: 25 IX 2012 r.