Capecitabine in palliative chemotherapy of colorectal cancer – efficacy and toxicity

Wstęp

Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych na świecie. Rocznie rozpoznaje się prawie milion nowych zachorowań na ten nowotwór i stwierdza ok. pół miliona zgonów z tej przyczyny [1]. W Polsce każdego roku rozpoznaje się ok. 13 tys. nowych zachorowań. Zwiększenie zachorowalności na raka jelita grubego obserwuje się z wiekiem, począwszy od 40. roku życia, natomiast gwałtowny wzrost następuje od 50. roku życia. Po 65. roku życia notuje się 62% zachorowań u mężczyzn oraz 66% u kobiet. Liczba zgonów po 65. roku życia dotyczy 70% mężczyzn oraz 77% kobiet [2, 3].
W I stopniu zaawansowania wg skali TNM 5-letnie przeżycie można uzyskać u 90% chorych, w II stopniu zaawansowania u 70–85% chorych (IIA: 80–85%, IIB: 70–80%), w III stopniu u 25–80% chorych (IIIA: 65–80%, IIIB: 50–65%, IIIC: 25–50%), a w IV u 5–8% chorych [4, 5].
Szacuje się, że u 40–50% chorych na raka jelita grubego po potencjalnie radykalnym leczeniu chirurgicznym pojawią się przerzuty w narządach odległych [6, 7].
Przedmiotem niniejszej pracy jest przegląd badań fazy II, III oraz badań rejestracyjnych dotyczących chemioterapii paliatywnej zawierającej kapecytabinę w raku jelita grubego oraz próba przełożenia wyników na możliwości leczenia w Polsce.

Omówienie

Farmakologia kapecytabiny
Kapecytabina jest doustnym karbaminianem fluoropirymidyny, prekursorem 5-fluorouracylu, należącym do grupy antymetabolitów. Aktywacja kapecytabiny odbywa się w następujący sposób:
• I etap: wątroba ® 5’-deoxy-5’-fluorocytydyna przy użyciu esterazy karbo-ksylowej,
• II etap: wątroba + komórki guza ® 5’-deoxy-5’-fluorourydyna przy użyciu dezaminazy cytydyny,
• III etap: głównie komórki nowotworowe ® 5-fluorouracyl (5-FU) przy użyciu fosforylazy tymidynowej (aktywność fosforylazy tymidynowej jest czterokrotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego w stosunku do otaczających tkanek).
Mimo ostatecznego przekształcenia do 5-FU, kapecytabina ma odmienny od niego profil toksyczności. Podstawowe różnice polegają na:
• obniżonej toksyczności hematologicznej (neutropenia),
• obniżonej toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (uszkodzenie błon śluzowych przewodu pokarmowego),
• częstszej toksyczności skórnej w postaci erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej (zespół ręka-stopa).
Czynnikami znacząco wpływającymi na zwiększenie toksyczności kapecytabiny są obniżona aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) oraz znacznie obniżony klirens kreatyniny związany z niewydolnością nerek [8].

Leczenie paliatywne

W leczeniu raka jelita grubego stosuje się następujące schematy paliatywnej chemioterapii paliatywnej zawierające kapecytabinę:
• monoterapia kapecytabiną,
• XELIRI (kapecytabina + irynotekan),
• XELOX (kapecytabina + oksaliplatyna),
• CAPLRI/Bev (bewacyzumab + kapecytabina/irynotekan),
• CAPOX/Bev (bewacyzumab + kapecytabina/oksaliplatyna).
Monoterapia kapecytabiną
Aktywność monoterapii kapecytabiną w pierwszej linii leczenia rozsianego raka jelita grubego została potwierdzona przez Buildinga i wsp. [9] w pracy opublikowanej w 2002 r. Autorzy zestawili dane z dwóch dużych badań klinicznych III fazy z randomizacją, przeprowadzonych przez Hoffa i wsp. [10] oraz Van Cutsema i wsp. [11]. W grupie chorych, u których zastosowano kapecytabinę w porównaniu z grupą leczoną schematem zawierającym leukoworynę i 5-fluorouracyl (schemat Kliniki Mayo – LF w bolusie) uzyskano porównywalne wyniki: 25,7 vs 16,7% obiektywnych odpowiedzi, medianę czasu do progresji choroby 4,6 vs 4,7 mies., mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła zaś 12,9 vs 12,8 mies. (tab. 1.).
Chemioterapia oparta na kapecytabinie była obarczona mniejszą toksycznością w porównaniu z chemioterapią prowadzoną wg schematu LF (w bolusie) w zakresie biegunek (wszystkie stopnie toksyczności wg CTC AE) – 48 vs 58%, zapaleń błon śluzowych jamy ustnej (wszystkie stopnie toksyczności) – 24 vs 62%, podobną toksycznością w zakresie wymiotów (wszystkie stopnie toksyczności) oraz większą w zakresie zmian skórnych w postaci zespołu ręka-stopa (wszystkie stopnie toksyczności) – 53 vs 6% (tab. 2.).
Schemat XELIRI (kapecytabina + irynotekan)
Efektywność schematu XELIRI wykazano na postawie dwóch badań – II i III fazy.
W badaniu II fazy, do którego włączono 52 chorych, potwierdzono, że schemat XELIRI jest schematem porównywalnym ze schematami zawierającymi irynotekan, 5-FU i leukoworynę zarówno w zakresie skuteczności (czas trwania odpowiedzi – 7,8 vs 6,5–6,7 mies., czas przeżycia całkowitego – 16,8 vs 15–17,4 mies.). Schemat XELIRI wiązał się z mniejszą częstością występowania neutropenii 3. i 4. stopnia (25 vs 29–40%) oraz biegunek 3. i 4. stopnia (20 vs 28–44%) [12–14] (tab. 3.).
W badaniu III fazy CAIRO (Sequential versus combination chemotherapy with Capecitabine, Irinotecan, and Oxaliplatin in advanced colorectal cancer) podjęto zagadnienie optymalizacji leczenia rozsianego raka jelita grubego na podstawie sposobu doboru cytostatyków i wartości monoterapii sekwencyjnej w stosunku do wykorzystania schematów wielolekowych w leczeniu pierwszej linii. Do badania zakwalifikowano 820 chorych, których losowo przydzielano do leczenia do dwóch ramion:
• leczonych sekwencyjnie (monoterapie w dwóch pierwszych liniach):
• I linia chemioterapii – monoterapia kapecytabiną (2 × 1250 mg/m² przez 14 dni),
• II linia chemioterapii – monoterapia irynotekanem (350 mg/m² co 21 dni),
• III linia chemioterapii – skojarzenie kapecytabiny (2 × 1000 mg/m² przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m² przez 1. dobę);
• leczonych schematami wielolekowymi:
• I linia chemioterapii – skojarzenie kapecytabiny (2 × 1000 mg/m² przez 14 dni) z irynotekanem (350 mg/m² w dniu 1. co 21 dni) – schemat XELIRI,
• II linia chemioterapii – skojarzenie kapecytabiny (2 × 1000 mg/m² przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m² w dniu 1.) – schemat XELOX.
W badaniu III fazy CAIRO porównano dwa schematy chemioterapii:
• schemat sekwencyjny:
• I linia chemioterapii – kapecytabina 2 × 1250 mg/m² przez 14 dni,
• II linia chemioterapii – irynotekan 350 mg/m² co 21 dni,
• III linia chemioterapii – kapecytabina 2 × 1000 mg/m² przez 14 dni + oksaliplatyna 130 mg/m² w dniu 1.;
• schemat wielolekowy:
• I linia chemioterapii – kapecytabina 2 × 1000 mg/m² przez 14 dni + irynotekan 350 mg/m² w dniu 1., co 21 dni (XELIRI),
• II linia chemioterapii – kapecytabina 2 × 1000 mg/m² przez 14 dni + oksaliplatyna 130 mg/m² w dniu 1. (XELOX).
Zasadniczym celem omawianego badania (CAIRO) było porównanie leczenia sekwencyjnego pojedynczym cytostatykiem (monoterapia; z wyjątkiem 3 linii postępowania sekwencyjnego) z leczeniem wielolekowym. Analizując wyniki tego badania w zakresie skuteczności, stwierdzono, że zastosowanie schematu wielolekowego w porównaniu ze schematem sekwencyjnym powoduje:
• zwiększenie częstości odpowiedzi obiektywnych w I linii chemioterapii (odpowiedzi całkowite + odpowiedzi częściowe: 41 vs 20%, p < 0,0001),
• zwiększenie częstości kontroli choroby w I linii chemioterapii (odpowiedzi całkowite + odpowiedzi częściowe + stabilizacja choroby: 87 vs 74%, p < 0,0001),
• wydłużenie mediany czasu do progresji choroby w I linii chemioterapii (7,8 vs 5,8 mies., p = 0,0002).
Skuteczność w kolejnych liniach chemioterapii (czas do progresji choroby w II i III linii chemioterapii, częstość obiektywnych odpowiedzi w II i III linii chemioterapii, częstość kontroli choroby w II i III linii chemioterapii) nie osiągnęły znamienności statystycznej (tab. 4.).
Biorąc pod uwagę wszystkie linie chemioterapii, toksyczność w obu grupach była podobna z wyjątkiem zespołu ręka-stopa (3. stopień), którego częstość występowania była większa w grupie chorych leczonych w sposób sekwencyjny w porównaniu z grupą chorych leczonych schematami wielolekowymi [15]. Badanie to nie wykazało przewagi żadnej ze strategii terapeutycznych (tab. 5.).
Schemat XELOX (kapecytabina + oksaliplatyna)
W 2008 r. na Cassidy i wsp. opublikowali wyniki badania fazy III z randomizacją porównującego powyższe schematy w pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego [16].
Pierwotnie badanie zakładało porównanie ze sobą wyłącznie dwóch schematów:
• XELOX: kapecytabina 2 × 1000 mg/m² przez 14 dni + oksaliplatyna 130 mg/m² w dniu 1. co 21 dni,
• FOLFOX-4: oksaliplatyna 85 mg/m² przez pierwszą dobę, leukoworyna 200 mg/m² we wlewie 2-godzinnym, 5-FU 400 mg/m² w bolusie oraz 5-FU 600 mg/m² we wlewie 22-godzinnym w dniach 1. i 2. co 14 dni.
Do obu grup włączono 634 chorych. W trakcie badania podjęto decyzję o zmianie założonego protokołu, włączono kolejnych 1401 chorych, randomizując ich do 4 grup:
• grupa I: XELOX + placebo 7,5 mg/kg co 21 dni (n = 350),
• grupa II: XELOX + bewacyzumab 7,5 mg/kg co 21 dni (n = 350),
• grupa III: FOLFOX-4 + placebo 5 mg/kg co 14 dni (n = 351),
• grupa IV: FOLFOX-4 + bewacyzumab 5 mg/kg co 14 dni (n = 350).
Bewacyzumab lub placebo podawano w 30–90-minutowym wlewie w dniu 1. przed każdym podaniem oksaliplatyny.
Porównując oba schematy nieuwzględniające podawania dodatkowo bewacyzumabu lub placebo, stwierdzono, że mediana czasu do progresji choroby była niezamiennie krótsza w grupie chorych leczonych programem XELOX i wyniosła 7,3 vs 7,7 mies. w grupie chorych leczonych programem FOLFOX (HR 0,96; 97,5% CI 0,80–1,16).
Po włączeniu do leczenia w każdej grupy bewacyzumabu lub placebo (analizą porównawczą objęto całościowo obie grupy) mediana czasu do progresji choroby przy zastosowaniu obu schematów uległa wydłużeniu bez uzyskania znamienności statystycznej i wyniosła przy stosowaniu schematu XELOX 8,0 mies., a schematu FOLFOX 8,5 mies. (HR 1,04; 97,5% CI 0,93–1,16). Częstość obiektywnych odpowiedzi w obydwu grupach była jednakowa i wyniosła 37% (odds ratio 1,00; 97,5% CI 0,81–1,23), a mediana czasu przeżycia całkowitego była nieznamiennie dłuższa przy leczeniu schematem XELOX – 19,8 vs 19,6 mies. przy użyciu schematu FOLFOX (HR 0,99; 97,5% CI 0,88–1,12) (tab. 6.).
Ważnym aspektem każdej terapii onkologicznej jest jej tolerancja, która może być czynnikiem decydującym o zastosowaniu danego schematu chemioterapii. W powyższym badaniu częstość objawów niepożądanych 3. i 4. stopnia w 2 grupach chorych: FOLFOX-4/FOLFOX-4 + placebo oraz XELOX/XELOX + placebo wyniosła odpowiednio 70 i 69% oraz 25 i 12%. Powyższe dane wskazują na podobną liczbę objawów niepożądanych 3. stopnia i mniejszą 4. stopnia w grupie chorych leczonych schematem XELOX (tab. 7.).
Uaktualnienie wyników tego badania po 12-miesięcznej dodatkowej obserwacji przedstawiono w styczniu 2009 r. na zjeździe ASCO (Gastrointestinal Cancers Symposium). Nie wykazano przewagi żadnego z ww. schematów w zakresie skuteczności, jak również znacznych różnic w zakresie toksyczności. Na podstawie opublikowanych danych potwierdzono alternatywność obu schematów w I linii chemioterapii przerzutowego raka jelita grubego [17] (tab. 8.).
Połączenie kapecytabiny z oksaliplatyną znalazło również zastosowanie w II linii chemioterapii przerzutowego raka jelita grubego. Skuteczność potwierdzono wynikami porównawczego (tzw. noninferiority) badania fazy III z randomizacją, opublikowanego przez Rothenberga i wsp. [18]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była mediana czasu do progresji choroby, która wyniosła dla schematu FOLFOX-4 4,8 mies., a dla schematu XELOX 4,7 mies. (HR 0,97; 95% CI 0,83–1,14). Drugorzędowy końcowy punkt badania dotyczył mediany czasu przeżycia całkowitego, która była porównywalna dla obu schematów i wyniosła odpowiednio 12,6 i 11,9 mies. (tab. 9.).
Analizując tolerancję obu schematów, w grupie chorych leczonych wg programu XELOX w porównaniu z grupą osób poddanych terapii wg schematu FOLFOX-4 stwierdzono mniejszą liczbę objawów niepożądanych 3. stopnia, odpowiednio 59 vs 63%, oraz 4. stopnia, odpowiednio 5 vs 23%. Zestawienie dotyczące toksyczności zawarto w tabeli 10.
Schematy FUFOX I CAPOX
Oprócz schematów XELOX i FOLFOX, oksaliplatynę w połączeniu z 5-FU i leukoworyną lub kapecytabiną stosuje się w następujących schematach chemioterapii:
• FUFOX: oksaliplatyna 50 mg/m² we wlewie 2-godzinnym, LV 500 mg/m² we wlewie 2-godzinnym, 5-FU 2000 mg/m² we wlewie 22-godzinnym w dniach: 1., 8., 15. i 22. co 5 tygodni; po 5 cyklach oksaliplatynę podaje się tylko w dniach 1. i 15. w celu redukcji ryzyka wystąpienia neuropatii obwodowej;
• CAPOX: oksaliplatyna 70 mg/m² w dniach 1. i 8.; kapecytabina 2 × 1000 mg/m² w dniach 1.–14. co 3 tyg.; po 7 cyklach oksaliplatynę podaje się tylko w dniu 1. w celu redukcji ryzyka wystąpienia neuropatii obwodowej.
W 2008 r. Arkenau i wsp. [19] opublikowali wyniki badania klinicznego fazy III z randomizacją porównującego ze sobą zastosowanie powyższych schematów chemioterapii u chorych na rozsianego raka jelita grubego. Autorzy szczególną uwagę zwrócili na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia chorych w wieku powyżej 70. roku życia, którzy stanowili aż 30% ogólnej liczby chorych włączonych do badania. Analizą objęto 468 chorych, w tym 138 chorych w wieku powyżej 70. roku życia. Istotą tej analizy było z jednej strony porównanie schematu CAPOX i FUFOX u chorych powyżej 70. roku życia, a drugiej porównanie ze sobą dwóch grup wiekowych powyżej i poniżej 70. roku życia leczonych tymi schematami chemioterapii.
Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupą chorych leczonych schematem CAPOX i FUFOX w wieku < 70. i > 70. roku życia w zakresie: obiektywnych odpowiedzi – 52 vs 49% oraz czasu do progresji choroby – 7,5 vs 7,6 mies. (HR 1,07; 95% CI 0,86–1,34, p = 0,54). Podobnej różnicy nie zaobserwowano w grupie chorych powyżej 70. roku życia w zakresie czasu do progresji choroby (7,6 vs 7,9 mies. odpowiednio dla CAPOX vs FUFOX) oraz w zakresie mediany czasu przeżycia całkowitego (14,2 vs 14,4 mies. odpowiednio dla CAPOX vs FUFOX). Zasadnicza różnica dotyczyła mediany czasu przeżycia całkowitego chorych < 70. i > 70. roku życia, która była krótsza u chorych > 70. roku życia w porównaniu z chorymi < 70. roku życia, wynosząc odpowiednio 14,4 vs 18,8 mies. (HR 1,37; 95% CI 1,07–1,76, p = 0,03) (tab. 11.).
W zakresie toksyczności niehematologicznych 3. i 4. stopnia w grupie chorych > 70. roku życia w porównaniu z grupą chorych < 70. roku życia obserwowano większą częstość biegunek – 21 vs 12%, nudności – 11 vs 8%, wymiotów – 9 vs 4%, natomiast rzadziej obserwowano neuropatię obwodową – 12 vs 21%. W zakresie toksyczności hematologicznych 3. i 4. stopnia, u chorych > 70. roku życia w porównaniu z grupą chorych < 70. roku życia częściej występowała neutropenia – 9 vs 6%, niedokrwistość – 4 vs 2% oraz trombocytopenia – 4 vs 1% (tab. 12.).
Schemat CAPLRI/Bev (bewacyzumab + + kapecytabina/irynotekan) i schemat CAPOX/Bev (bewacyzumab + kapecytabina/oksaliplatyna)
Obecnie nie ma jeszcze ostatecznych wyników (dostępna jest jedynie tzw. interim analysis, czyli analiza okresowa opublikowana na kongresie ASCO w 2008 r.) trwającego badania klinicznego II fazy z randomizacją z zastosowaniem schematów CAPLRI/Bev i CAPOX/Bev [20]:
• CAPOX/Bev: oksaliplatyna 130 mg/m² dożylnie w dniu 1., co 21 dni, bewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie w dniu 1., co 21 dni, kapecytabina 2 × 1000 mg/m² doustnie przez 14 dni, co 21 dni;
• CAPLRI/Bev: irynotekan 200 mg/m² dożylnie w dniu 1., co 21 dni, bewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie w dniu 1., co 21 dni, kapecytabina 2 × 1000 mg/m² doustnie przez 14 dni, co 21 dni.
Na podstawie przeprowadzonej analizy skuteczności obu programów chemioterapii CAPOX/Bev vs CAPLRI/Bev nie wykazano istotnych różnic w czasie do progresji choroby – 10,4 vs 12,1 mies. (p = 0,27), czasie przeżycia całkowitego – 46 vs 40 zgonów (p = 0,55), jak również obiektywnych odpowiedziach na leczenie – 53 vs 55% (tab. 13.).
W zakresie toksyczności 3. i 4. stopnia w grupie chorych leczonych schematem CAPLRI/Bev w porównaniu z grupą chorych leczonych schematem CAPOX/Bev obserwowano znamiennie statystycznie mniejszą częstość biegunek – 16 vs 21%, neuropatii obwodowej – 0 vs 25%, zespołu ręka-stopa – 8 vs 11% oraz trombocytopenii 0 vs 6%, natomiast częściej występowała neutropenia 10 vs 2%. Toksyczność związana bezpośrednio ze stosowaniem bewacyzumabu była porównywalna w obu grupach (tab. 14.).

Podsumowanie

Kapecytabina jest doustnym cytostatykiem stosowanym w leczeniu paliatywnym chorych na raka jelita grubego. Można ją podawać zarówno w I czy II, jak i III linii chemioterapii paliatywnej w raku okrężnicy i odbytnicy. Na podstawie przedstawionych badań klinicznych fazy II i III wykazano możliwość leczenia kapecytabiną w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z irynotekanem (XELIRI) lub oksaliplatyną (XELOX, CAPOX, FUFOX) oraz w połączeniu z bewacyzumabem (CAPOX/Bev, CAPLRI/Bev).
Analizując skuteczność leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem lub oksaliplatyną w prezentowanych badaniach klinicznych, można stwierdzić, że jest ona porównywalna z uzyskaną w trakcie stosowania schematów trójlekowych: FOLFIRI i FOLFOX, przy jednocześnie obserwowanym nieco korzystniejszym profilu toksyczności schematów zawierających kapecytabinę.
Ponadto, kapecytabina umożliwia podawanie chemioterapii bez konieczności całodobowej hospitalizacji, w schematach 3-tygodniowych, dzięki czemu chorzy są w stanie prowadzić mniej ograniczoną aktywność życiową. Analizując pojedyncze koszty leków, leczenie kapecytabiną w polichemioterapii lub monoterapii jest leczeniem droższym od porównywanych schematów chemioterapii, ale jeżeli dodatkowo uwzględni się koszty hospitalizacji chorych, stosowanie kapecytabiny staje się terapią tańszą, co udowodniono na przykładzie porównania kosztów chemioterapii programami XELOX i FOLFOX-6 (p < 0,001) [21].
Podsumowując, kapecytabina w monoterapii lub leczeniu skojarzonym jest alternatywą dla systemowej chemioterapii i może być rozważana w leczeniu chorych na przerzutowego raka jelita grubego.

Piśmiennictwo

1. Steward BW, Kleihues P. World Cancer Report. IARC Press, Lyon 2003; 198.
2. Nowacki M, Bielecki K, Drews M. Nowotwory jelita grubego. W: Zasady diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów w Polsce. Szawłowski AW, Szmidt J (red.). Fundacja-Polski Przegląd Chirurgiczny, Warszawa 2003; 226.
3. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarnowski W, Zatoński. Nowotwory złośliwe jelita grubego. W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2006; 43-46.
4. Greene FL, Stewart AK, Norton HJ. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg 2002; 236: 416-21.
5. Compton CC, Greene FL. The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CA Cancer J Clin 2004; 54: 295-308.
6. Obrand DI, Gordon PH. Incidence and patterns of recurrence following curative resection for colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1997; 40: 15-24.
7. Nowacki MP. Rak jelita grubego. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red.). Borgis, Warszawa 2006; 889-907.
8. Walko CM, Lindley C. Capecitabine: a review. Clin Therapeutics 2005; 27: 23-44.
9. Twelves C; Xeloda Colorectal Cancer Group. Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer. Pooled data from two large, phase III trials. Eur J Cancer 2002; 38 Suppl 2: 15-20.
10. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 2282-92.
11. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 4097-106.
12. Patt YZ, Lee FC, Liebmann JE, et al. Capecitabine plus 3-weekly irinotecan (XELIRI regimen) as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: phase II trial results. Am J Clin Oncol 2007; 30: 350-7.
13. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041-7.
14. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 23-30.
15. Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 135-42.
16. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006-12.
17. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial of first-line XELOX vs. FOLFOX-4 for patients with metastatic colorectal cancer (MCRC): Updated overall survival results; 26 months. American Society for Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, January 15–17, 2009, San Francisco 2009.
18. Rothenberg ML, Cox JV, Butts C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann Oncol 2008; 19: 1720-6.
19. Arkenau HT, Graeven U, Kubicka S, et al. Oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil/leucovorin or capecitabine in elderly patients with metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2008; 7: 60-4.
20. Reinacher-Schick A, Kubicka S, Freier W, et al. Activity of the combination of bevacizumab (Bev) with capecitabine/ irinotecan (Caplri/Bev) or capecitabine/oxaliplatin (Capom/Bev) in advanced colorectal cancer (ACRC): A randomized phase II study of the AIO Colorectal Study Group (AIO trial KRK 0604). ASCO 2008.
21. Maniadakis N, Fragoulakis V, Pectasides D, Fountzilas G. XELOX versus FOLFOX6 as an adjuvant treatment in colorectal cancer: an economic analysis. Curr Med Res Opin 2009; 25: 797-805.

Adres do korespondencji
lek. Rafał Stec
Klinika Onkologii
Wojskowy Instytut Medyczny
ul. Szaserów 128
00-909 Warszawa
tel./faks +48 22 681 84 37
e-mail: drrafals@wp.pl