Cardiovascular adverse effects of immune checkpoint inhibitors

WSTĘP

Rozwój terapii immunologicznych w ostatnich latach znacznie polepszył rokowanie pacjentów onkologicznych [1, 2]. Inhibitory punktów kontrolnych (ang. immune checkpoint inhibitors – ICI) są jedną z głównych immunologicznych linii leczenia. Stanowią grupę przeciwciał monoklonalnych przeciwko antygenom występującym na limfocytach T, komórkach prezentujących antygen i komórkach nowotworowych, takich jak CTLA-4 (ang. cytotoxic lymphocyte-associated protein 4), receptor programowanej śmierci 1 (ang. programmed cell death protein 1 – PD-1) i ligand receptora programowanej śmierci 1 (ang. programmed cell death 1 ligand 1 – PD-L1) [3]. Pobudzając układ odpornościowy, wyzwalają odpowiedź przeciwnowotworową [3]. Inhibitory punktów kontrolnych zatwierdzone początkowo w 2011 r. przez Agencję Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) do leczenia przerzutowego czerniaka są obecnie stosowane w ponad 50 wskazaniach w terapii licznych nowotworów, często w ich początkowych stadiach i jako pierwsza linia leczenia [4]. Mimo swojej skuteczności, mogą być przyczyną różnorodnych, nowych działań niepożądanych, określanych jako irAEs (ang. immune-related adverse events) [5]. Choć mogą one manifestować się w niemal wszystkich narządach, do najczęstszych należą powikłania dermatologiczne i związane z układem pokarmowym [5]. Wiedza na temat działań niepożądanych leczenia onkologicznego jest szczególnie istotna w pracy lekarza medycyny paliatywnej [6]. Pacjenci poddawani terapii ICI niejednokrotnie znajdują się pod opieką lekarzy tej specjalności, których obowiązkiem staje się rozpoznawanie powikłań terapii i wdrożenie odpowiedniego leczenia [6]. Szczególnie ważne jest to w przypadku kardiologicznych działań niepożądanych (ang. cardiac adverse effects – CAE) ICI, które są rzadkie [7], jednak szczególnie niebezpieczne i związane z wysoką śmiertelnością [8]. W poniższej pracy przedstawiono najczęstsze postaci CAE związanych z ICI, dane epidemiologiczne dotyczące częstości i czasu ich występowania, czynników ryzyka oraz śmiertelności.

EPIDEMIOLOGIA I CZYNNIKI RYZYKA

Kardiologiczne działania niepożądane ICI występują u 3,1% pacjentów przy stosowaniu monoterapii i u 5,8% w przypadku terapii dwoma lub więcej lekami [7]. Najczęstszym wczesnym CAE jest zapalenie mięśnia sercowego stanowiące aż 50,8% wszystkich kardiologicznych działań niepożądanych [7, 9]. Do innych częstych wczesnych CAE należą choroby osierdzia i zaburzenia przewodzenia [9], zaś do późnych CAE (> 90 dni) zalicza się przede wszystkim niezapalną niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową oraz miażdżycę tętnic [10, 11].
Zidentyfikowano wiele czynników mających wpływ na rozwój kardiologicznych działań niepożądanych ICI. Czynnikami ryzyka związanymi z pacjentem są wiek > 65 lat, płeć męska, rasa czarna, choroby współistniejące, wcześniej występujące choroby sercowo-naczyniowe, nadciśnienie i choroby nerek [12]. Istotnymi predyktorami CAE są również krótszy odstęp między hospitalizacjami i większa liczba hospitalizacji [13]. Częstość CAE zależy również od rodzaju nowotworu, z powodu którego leczony jest pacjent. Kardiologiczne działania niepożądane ICI występują częściej w przypadku pacjentów chorych na raka płuca i rzadziej w przypadku chorych na raka wątroby [12]. Istotny wpływ ma także rodzaj zastosowanych ICI. Wykazano, że największe ryzyko CAE występuje przy stosowaniu inhibitorów CTLA-4, np. ipilimumabu [12]. Równie wysokie prawdopodobieństwo działań niepożądanych jest obecne w przypadku inhibitorów PD-1, natomiast istotnie niższe ryzyko obserwujemy w przypadku leczenia inhibitorami PD-L1 (tab. 1) [12, 13]. Prawdopodobną przyczyną ochronnego działania inhibitora PD-L1 jest silniejsze działanie immunologiczne inhibitora PD-1. W przeciwieństwie do inhibitora PD-1, blokującego interakcję zarówno między PD-1 a PD-L1 i ligandem receptora programowanej śmierci 2 (ang. programmed cell death 2 ligand 2 – PD-L2), inhibitor PD-L1 blokuje tylko interakcję między PD-1 i PD-L1 [14]. Zatem, mimo iż leczenie inhibitorem PD-L1 wiąże się z mniejszą skutecznością ze względu na możliwość ucieczki nowotworu przed wykryciem za pośrednictwem osi PD-1–PD-L2, powoduje on mniejszą immunizację, co skutkuje mniejszą kardiotoksycznością [15]. Częstość CAE zależy również od liczby ICI stosowanych w terapii. Rubio-Infante i wsp. [7] wykazali, że kardiologiczne działania niepożądane występują częściej w przypadku stosowania dwóch leków niż w przypadku monoterapii. Wśród pacjentów, którzy później doświadczyli CAE, 34,4% było leczonych dwoma ICI, 29,5% pembrolizumabem, 21,3% nivolumabem, a najmniejszy odsetek pacjentów innymi pojedynczymi ICI. Zalecenia praktyki klinicznej Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. European Society of Cardiology – ESC) wymieniają (a) terapię dwoma lub więcej ICI (np. ipilimumabem i niwolumabem); (b) skojarzoną terapię ICI z innymi terapiami kardiotoksycznymi; oraz (c) pacjentów z innymi, niezwiązanymi z sercem działaniami niepożądanymi ICI lub z wcześniejszymi zaburzeniami związanymi z terapią przeciwnowotworową (ang. cancer therapy related cardiac disfunction) lub z chorobą sercowo-naczyniową (ang. cardiovascular disease) jako stany związane z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności (tab. 2) [16]. Badanie Li i wsp. [12] nie potwierdziło natomiast zależności między liczbą stosowanych leków a częstością CAE. Kardiologiczne działania niepożądane ICI stanowią istotny problem kliniczny ze względu na związaną z nimi wysoką śmiertelność [17]. Li i wsp. [12] wykazali, że średni czas przeżycia od momentu rozpoczęcia leczenia ICI wynosi niewiele ponad rok w przypadku pacjentów, którzy rozwinęli CAE, natomiast 2,5 roku w przypadku pozostałych pacjentów.

POSTACI

Istnieje szereg CAE związanych z ICI, które można podzielić na dotyczące mięśnia sercowego, dotyczące osierdzia, arytmie oraz dotyczące naczyń (tab. 3) [9].

Zaburzenia dotyczące mięśnia sercowego

Zapalenie mięśnia sercowego
Zapalenie mięśnia sercowego jest najczęstszym CAE związanym z leczeniem ICI. Charakteryzuje się szerokim spektrum ciężkości, od bezobjawowego zapalenia mięśnia sercowego (ang. smoldering myocarditis) ze zwiększeniem stężenia biomarkerów sercowych we krwi obwodowej do ciężkiego uszkodzenia serca, obejmującego wstrząs kardiogenny, niewydolność i zaburzenia rytmu serca [18, 19]. Łagodniejsze formy mogą być niezauważone. Typowe objawy kliniczne zapalenia mięśnia sercowego związanego z ICI obejmują kołatanie serca i ból w klatce piersiowej [20], często z towarzyszącą dusznością [21]. Pacjenci mogą zgłaszać ponadto zmęczenie, bóle mięśniowe, obrzęki kończyn dolnych, omdlenia [19].
Częstość występowania zapalenia mięśnia sercowego związanego z ICI jest różnie szacowana. Według bazy danych bezpieczeństwa firmy Bristol-Myers Squibb Corporate z 2016 r. [22] wynosiła ona 0,1% u pacjentów leczonych niwolumabem, ipilimumabem lub obydwoma lekami. Mahmood i wsp. [19] sugerują znacznie wyższe wartości – 1,1%, podobnie jak Waliany i wsp. – 1,4% [23]. W przypadku skojarzonej terapii ICI liczba ta zwiększa się do 2,4% [19]. Rzeczywista częstość występowania może być jednak wyższa, gdyż nieswoiste objawy kliniczne i brak świadomości działań niepożądanych nowych leków, jakimi są ICI, są przyczynami zbyt rzadkiego stawiania odpowiedniej diagnozy [24].
W większości przypadków zapalenie mięśnia sercowego pojawia się wkrótce po rozpoczęciu terapii ICI, najczęściej w ciągu 3 miesięcy [19]. Możliwy zakres czasu od rozpoczęcia leczenia do początku objawów jest jednak szeroki. W kohorcie opisanej przez Escudier i wsp. [18] czas od rozpoczęcia terapii do rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego wynosił od 2 do 454 dni, z medianą 65 dni. Inne badania wskazują na zakres między 5. a 155. dniem z medianą w dniu 27. [8], a także między 18. a 60. dniem z medianą 30 dni [17].
Wskazuje się na wiele czynników potencjalnie zwiększających ryzyko wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego związanego z terapią ICI. Należą do nich istniejące wcześniej czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego [25]. Dal’bo i wsp. [25] wykazali, że pacjenci, u których rozwinęło się zapalenie mięśnia sercowego, częściej palili tytoń, chorowali na nadciśnienie tętnicze oraz przyjmowali statyny, inhibitory konwertazy angiotensyny lub antagonisty receptora angiotensyny. Mahmood i wsp. [19] wskazali ponadto na cukrzycę, nadwagę, bezdech senny i być może istniejącą wcześniej chorobę serca jako czynniki zwiększające ryzyko zapalenia mięśnia sercowego. Hanna i wsp. [26] stwierdzili jednak, że istniejąca wcześniej choroba wieńcowa i migotanie przedsionków nie należały do czynników ryzyka.
Występują sprzeczne dane dotyczące związku między częstością występowania zapalenia mięśnia sercowego związanego z ICI a typem nowotworu pacjenta. Mahmood i wsp. [19] wskazują na brak zależności. Salem i wsp. [17] sugerują jednak, że zapalenie mięśnia sercowego związane z ICI występuje częściej w przypadku pacjentów chorych na czerniaka. Udowodniono także wpływ współistniejących chorób autoimmunologicznych [24], płci żeńskiej oraz wieku ≥ 75 lat [27].
Dobrze znanym czynnikiem ryzyka zapalenia mięśnia sercowego związanego z ICI jest otrzymywanie terapii skojarzonej. Dane Międzynarodowej Bazy Danych VigiBase Światowej Organizacji Zdrowia wskazują na większy odsetek przypadków zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów leczonych kombinacją ICI (1,3%) niż u pacjentów leczonych monoterapią (0,3%) [17]. Kombinacji niwolumabu i ipilimumabu towarzyszy 4,7-krotnie zwiększone ryzyko zapalenia mięśnia sercowego w porównaniu z monoterapią niwolumabem [22]. Częstość występowania zapalenia mięśnia sercowego jest również wyższa w przypadku terapii skojarzonych opartych na anty-PD-L1 w porównaniu z monoterapią anty-PD-L1 (0,4% v 0,2%) (tab. 4) [28]. Zastosowanie terapii skojarzonej wiąże się ponadto z cięższym przebiegiem i wyższym odsetkiem zgonów [8, 17].
Zapalenie mięśnia sercowego jest szczególnie niebezpiecznym powikłaniem terapii ICI o śmiertelności sięgającej 50% [17]. Li i wsp. [12] opisują śmiertelność na poziomie 47%, przy czym w 89% przypadków zgon nastąpił w ciągu roku od rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego, natomiast korporacyjna baza danych bezpieczeństwa Bristol Myers Squibb wskazuje na ryzyko śmiertelności wynoszące 33% [22].
Oprócz wysokiego ryzyka zgonu zapalenie mięśnia sercowego związane z ICI prowadzi w 50% przypadków do poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiac events – MACE), obejmujących poza zgonem arytmie przedsionkowe i komorowe, całkowity blok serca, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny [19].
W rzadkich przypadkach zapaleniu mięśnia sercowego związanemu z ICI może towarzyszyć zapalenie mięśni i miastenia gravis [29, 30]. Współistnienie tych jednostek zostało opisane jako specyficzny zespół nakładania (ang. myocarditis/myositis/myasthenia gravis overlap syndrom) [30]. Charakteryzuje się on agresywnym przebiegiem klinicznym, słabą odpowiedzią na leczenie immunomodulujące i wysoką śmiertelnością, sięgającą 60% przypadków [29]. Objawy neurologiczne mogą często wyprzedzać kardiologiczne, utrudniając postawienie odpowiedniej diagnozy [30].
Niezapalne dysfunkcje lewej komory
Innymi CAE związanymi z terapią ICI dotyczącymi mięśnia sercowego są niezapalne dysfunkcje lewej komory. Należą do nich zespół takotsubo i rozstrzeń lewej komory [31]. Charakteryzuje je obecność dysfunkcji lewej komory przy prawidłowym stężeniu troponiny sercowej we krwi obwodowej i braku cech zapalenia mięśnia sercowego w PET/CT (ang. positron emission tomography and computer tomography) lub MRI (ang. magnetic resonance imaging) oraz w biopsji [32]. Do czynników ryzyka rozwinięcia dysfunkcji lewej komory po ICI należą nadciśnienie i wyjściowo obniżone skurczowa i rozkurczowa funkcja serca [14].
Zespół takotsubo
Zespół takotsubo jest ostrym i przemijającym zespołem regionalnej niewydolności lewej komory [33]. Obraz kliniczny i elektrokardiograficzny przypominają ostry zespół wieńcowy. Główną cechą charakterystyczną zespołu takotsubo jest jednak regionalne zaburzenie kurczliwości lewej komory (ang. left ventricular wall motion abnormality) o wzorze obwodowym powodującym wyraźne balonowanie lewej komory, zwłaszcza koniuszka serca, podczas skurczu [34]. Ze względu na niską częstość występowania zespołu takotsubo związanego z terapią ICI dane epidemiologiczne są niepełne, a piśmiennictwo nadal ograniczone jedynie do opisów przypadków [35]. Escudier i wsp. [18] opisują go u 14% (4/29) pacjentów z kardiotoksycznością związaną z ICI. Zespół pojawia się zwykle między 15. tygodniem a 8. miesiącem po rozpoczęciu terapii ICI [18].
Rozstrzeń lewej komory
Rozstrzeń lewej komory charakteryzuje się poszerzeniem lewej komory i upośledzeniem jej skurczu, niebędącym skutkiem nieprawidłowych warunków obciążenia, wynikających z nadciśnienia tętniczego i wad zastawkowych serca czy choroby wieńcowej [36]. Chociaż objawy kliniczne zespołu takotsubo i rozstrzeni lewej komory są podobne, echokardiogram rozstrzeni lewej komory nie wykazuje balonowania lewej komory [37]. Ze względu na niską częstość występowania dane epidemiologiczne dotyczące rozstrzeni lewej komory związanej z terapią ICI są ograniczone [31].
Zaburzenia dotyczące osierdzia
Kardiologiczne działania niepożądane dotyczące osierdzia są drugimi najczęściej występującymi powikłaniami kardiologicznymi terapii ICI i stanowią 13,6% wszystkich CAE związanych z tym leczeniem [38]. Obejmują zapalenie osierdzia (łac. pericarditis), wysięk osierdziowy (ang. pericardial effusion) i tamponadę serca (ang. cardiac tamponade) [39]. Częstość występowania wysięku osierdziowego ocenia się na 0,5% [40]. Czas od rozpoczęcia terapii ICI do wystąpienia choroby osierdzia mieści się w zakresie między 8. a 90. dniem z medianą 30 dni [17]. Śmiertelność ocenia się na 21% [17].
Mimo iż choroba zazwyczaj przebiega bezobjawowo lub łagodnie, możliwy jest rozwój zagrażających życiu objawów [41]. Dominującym objawem jest duszność, wystąpić mogą również tachykardia i ból w klatce piersiowej [42]. Towarzyszący wysięk osierdziowy może skutkować tamponadą serca, która stwarza zagrożenie wstrząsem kardiogennym [38]. Występuje typowy ból osierdziowy w klatce piersiowej, dodatkowo (podczas osłuchiwania serca) może pojawić się obecność tarcia osierdziowego [38, 43]. Czynniki ryzyka CAE dotyczące osierdzia nie są dobrze zbadane. Wydają się występować częściej w przypadku terapii inhibitorami PD-1 i PD-L1 w porównaniu z inhibitorami CTLA-4 [17]. Wykazano również, że częstość powikłań dotyczących osierdzia w przebiegu terapii ICI jest wyższa w raku płuca [17]. Należy pamiętać, że w wielu przypadkach wysięk osierdziowy może wynikać nie tylko z kardiotoksycznego działania niepożądanego leczenia przeciwnowotworowego, lecz przede wszystkim z zajęcia osierdzia przez sam nowotwór [44].
Arytmie
Do możliwych kardiologicznych działań niepożądanych ICI należą również arytmie [45]. Opisywane są tu tachyarytmie, do których zaliczamy migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i częstoskurcz komorowy, a także bradyarytmie, w tym częściowy lub całkowity blok przedsionkowo- -komorowy (tab. 5) [46]. Najczęściej występują nadkomorowe zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków (ang. atrial fibrillation), zatrzymanie akcji serca i tachykardia [45, 47]. Migotanie przedsionków występuje u 30% pacjentów z kardiotoksycznością związaną z ICI, w tym u 3% w postaci izolowanej [18]. Komorowe zaburzenia rytmu serca są opisywane w 5–10% przypadków kardiotoksyczności [48]. Escudier i wsp. [18] sugerują częstość 27%, w tym 7% w formie izolowanej. Częstość zaburzeń przewodzenia wynosi 10% wśród pacjentów z CAE związanymi z ICI [48].
Mediana czasu do wystąpienia arytmii wynosi według Wang i wsp. [49] od 18 do 56 dni w zależności od zastosowanego leku. Nie stwierdzono istotnej różnicy w czasie wystąpienia między monoterapią a terapią dwoma lub więcej ICI. Liu i wsp. [45] wskazują natomiast na różnice w czasie od rozpoczęcia terapii do wystąpienia arytmii. Wykazali, że był on krótszy w przypadku pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab i niwolumab w porównaniu z pacjentami leczonymi ipilimumabem w monoterapii. W przypadkach zakończonych zgonem arytmia zaczynała się wcześniej.
Zaburzenia rytmu serca związane z terapią ICI są opisywane częściej u mężczyzn niż u kobiet (64,4% vs 30,7%) [45, 49]. Najczęściej dotyczą one pacjentów z nowotworami płuc, opłucnej, grasicy i serca [49]. Arytmia występuje częściej po leczeniu inhibitorami PD-1 i PD-L1 w porównaniu z przeciwciałami anty- -CTLA-4. Także stosowanie wielu leków wiąże się z wyższym ryzykiem arytmii niż monoterapia, przy czym monoterapia inhibitorami PD-1 i PD-L1 stanowi poważniejszy czynnik ryzyka arytmii niż terapia łączona. Zaobserwowano, iż arytmie występują najczęściej w przypadku monoterapii niwolumabem, pembrolizumabem oraz terapii łączonej niwolumabem z ipilimumabem [49]. Zwiększona podatność na arytmię komorową w przypadku pacjentów otrzymujących dwa lub więcej ICI może być związana z wydłużonym QTd (ang. QT dispersion) w EKG [50].
Zdarzenia arytmiczne związane z ICI są poważne, śmiertelność sięga 26% [45]. Liu i wsp. [45] opisują ponadto wyższe wskaźniki śmiertelności w przypadku monoterapii niż terapii skojarzony wskaźnik śmiertelności wykazała terapia atezolizumabem (24,1%). Terapia łącząca tremelimumab z durvalumabem była aż w 44,4% związana ze zdarzeniami arytmicznymi, jednak ze względu na małą liczbę raportów nie jest to wystarczające do wyciągnięcia wniosków. Wszystkie inne terapie skojarzone miały niższe wskaźniki śmiertelności niż monoterapia. Wang i wsp. [49] nie stwierdzili jednak istotnych różnic dotyczących śmiertelności zdarzeń arytmicznych w przypadku odmiennych schematów terapii ICI. Wyższy odsetek zgonów wystąpił jednak wśród pacjentów płci męskiej, z nowotworami układu pokarmowego i u których współistniały inne CAE.
Zaburzenia dotyczące naczyń
Inną grupę CAE związanych z terapią ICI stanowią zapalenia naczyń. Należą do nich przede wszystkim olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic i miażdżyca [31]. W przebiegu miażdżycy wystąpić mogą takie powikłania jak zawał mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction – MI) czy udar niedokrwienny mózgu [51]. Częstość występowania zapaleń naczyń związanych z ICI jest niższa niż 1% [52]. Mediana czasu od rozpoczęcia terapii do wystąpienia zapalenia naczyń wynosi 55 dni (21–98 dni). Zapalenia naczyń występują częściej wśród pacjentów chorujących na czerniaka i są śmiertelne w 6,1% przypadków [17].
Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic
Najczęstszym typem zapalenia naczyń związanym z terapią ICI jest olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (ang. giant cell arteritis – GCA) [53]. To zapalenie naczyń krwionośnych występujące u osób powyżej 50. roku życia i dotyczy głównie dużych i średnich tętnic, zwłaszcza zewnątrzczaszkowych gałęzi aorty i tętnic szyjnych zewnętrznych [54]. Objawy GCA różnią się w zależności od naczynia dotkniętego zapaleniem [55]. Należy uwzględnić je w diagnostyce różnicowej bólu głowy, zaburzeń wzroku, chromania przestankowego szczęki. Może prowadzić do niedrożności naczyń, ślepoty, udaru i tętniaków [56].
Miażdżyca, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu
Terapia ICI może skutkować również zmianami miażdżycowymi. Tempo progresji całkowitej objętości blaszki miażdżycowej aorty jest ponad trzykrotnie wyższe podczas leczenia ICI w porównaniu z grupą kontrolną [51]. Dodatkowo mogą powodować zmiany w składzie blaszki miażdżycowej [57]. W rezultacie terapia ICI jest związana z trzykrotnie wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych definiowanych jako MI, udar niedokrwienny mózgu i rewaskularyzacja wieńcowa [51]. Metaanaliza Dolladille’a i wsp. [11] potwierdziła zwiększone ryzyko MI i udaru niedokrwiennego mózgu podczas terapii ICI.
Czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas terapii ICI obejmują wywiad choroby wieńcowej, udaru mózgu lub zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, palenie tytoniu, otyłość, brak aktywności fizycznej, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i dyslipidemię [58, 59].
Częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z miażdżycą w ciągu 2 lat wynosi 1,4 na 100 osób na rok przed leczeniem ICI i 6,6 na 100 osób na rok po rozpoczęciu leczenia ICI (ang. hazard ratio = 4,78) [51]. Bar i wsp. [60] wykazali, że 1,0% pacjentów doznało incydentu naczyniowo-mózgowego lub MI w ciągu pierwszych 6 miesięcy po rozpoczęciu stosowania ICI. Hu i wsp. [61] przeprowadzili metaanalizę 22 badań klinicznych z zastosowaniem inhibitorów PD-1 i inhibitorów PD-L1 w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung cancer) i wykazali, że u 3% pacjentów wystąpił MI lub udar mózgu. Oren i wsp. [62] opisali MI i udar mózgu odpowiednio aż u 6,4% i 6,8% pacjentów otrzymujących ICI w średnim okresie obserwacji wynoszącym 16 miesięcy. Duński rejestr pacjentów z rakiem płuc lub czerniakiem wskazuje na jeszcze wyższą częstość – jednoroczne bezwzględne ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych wynosiło odpowiednio 9,7% i 6,6% w przypadku inhibitorów PD-1, zaś 7,5% w przypadku czerniaka przy leczeniu inhibitorami CTLA-4 [9].
Przeżycie pacjentów ze zdarzeniami naczyniowymi było gorsze niż u osób bez takich zdarzeń (3 miesiące [95% CI: 1,9–4,1] vs 14 miesięcy [95% CI: 10,8–17,2]) [60].

PODSUMOWANIE

Kardiologiczne działania niepożądane są rzadkimi powikłaniami terapii ICI, chociaż ze względu na niespecyficzne objawy występujące w łagodniejszych przypadkach ich częstość może być zaniżona. Są to zazwyczaj poważne stany o wysokim ryzyku MACE i zgonu. Najczęstszym CAE związanym z ICI jest zapalenie mięśnia sercowego, które może przebiegać bezobjawowo, mieć postać piorunującą i skutkuje 50% śmiertelnością. Powikłania terapii ICI mogą występować także w innych rzadkich postaciach dotyczących mięśnia sercowego, jak zespół takotsubo i rozstrzeń lewej komory. Stosunkowo częste są powikłania dotyczące osierdzia, obejmujące zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy i tamponadę serca. Kardiologiczne działania niepożądane mogą występować również w postaciach dotyczących naczyń, jak miażdżyca i olbrzymiokomórkowe zapalenie naczyń, a także w postaci arytmii. Do najważniejszych czynników ryzyka CAE związanych z ICI należą terapia skojarzona, wcześniej występujące choroby sercowo-naczyniowe oraz starszy wiek pacjentów. Wiedza wśród klinicystów, zwłaszcza lekarzy medycyny paliatywnej, na temat możliwych postaci CAE, ich objawów oraz czynników zwiększających prawdopodobieństwo ich wystąpienia może pozwolić na wczesne wykrywanie zagrażających zdrowiu i życiu pacjenta stanów oraz podjęcie odpowiedniego leczenia.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO