Case report
Castleman’s disease imitating pancreatic tumour – diagnostic difficulties

Choroba Castlemana (naczyniowogrudkowy przerost węzłów chłonnych, olbrzymi przerost węzłów chłonnych, łagodny chłoniak olbrzymi, hamartoma węzłów chłonnych) jest rzadką, zwykle łagodną chorobą proliferacyjną układu chłonnego. Po raz pierwszy opisali ją w 1954 r. Castleman i Towne, jako guz przypominający grasiczaka [1]. Choroba występuje nieco częściej u kobiet (56%) niż u mężczyzn (44%). Zmiany w postaci guzów mogą lokalizować się w każdym miejscu układu chłonnego i u 76,6% chorych dotyczą węzłów chłonnych, a u 23,4% występuje postać pozawęzłowa [2]. Etiologia choroby Castlemana pozostaje nieznana. Wysuwano hipotezy o podłożu immunologicznym lub infekcyjnym. Wśród możliwych patogenów wymienia się wirusy Ebstein-Barr 68, HHV-8 (Kaposi sarcoma-associated virus), Toxoplasma gondi i prątek gruźlicy [3–6]. Określa się również zmiany w przebiegu choroby Castlemana jako hamartomatyczne [7]. W patogenezie tej choroby sugeruje się kluczowe znaczenie nieprawidłowej produkcji interleukiny 6, będącej m.in. czynnikiem wzrostu limfocytów B, która powoduje proliferację i różnicowanie w kierunku komórek plazmatycznych. Klinicznie wyróżnia się postać zlokalizowaną i wieloogniskową choroby, a histologicznie – naczyniowo-szklistą i plazmatyczno-komórkową [3]. Różnią się one objawami, historią naturalną i odpowiedzią na leczenie. Postać zlokalizowana występuje częściej u osób młodych. Dotyczy pojedynczego węzła chłonnego lub jednej grupy węzłów – tzw. guz Castlemana. Zmiany najczęściej umiejscowiają się w śródpiersiu, wnękach płuc, na szyi i pod pachą [3]. Znane są przypadki guzów zlokalizowanych w jamie brzusznej, przestrzeni zaotrzewnowej, miednicy mniejszej, śliniankach, tkance podskórnej i mięśniach szkieletowych. Choroba ujawnia się jako miękkotkankowa, dobrze odgraniczona zmiana guzowata lub poszerzenie śródpiersia, któremu może towarzyszyć wysięk w jamie opłucnowej [8]. Znaczne wymiary guza mogą wywoływać objawy uciskowe, a w konsekwencji np. zaburzenia wentylacji płuc, kaszel, infekcje i ból w obrębie klatki piersiowej. U ok. 80% chorych z postacią zlokalizowaną histologicznie stwierdza się postać naczyniowo-szklistą, a u 20% – plazmatyczno-komórkową [9]. Postać naczyniowo-szklista (ryc. 1.) charakteryzuje się histologicznie obecnością przerośniętych grudek chłonnych z przebiegającymi centralnie, szkliwiejącymi naczyniami, koncentrycznie ułożonymi wokół nich limfocytami i proliferacją naczyń włosowatych z przerostem śródbłonka między grudkami. W postaci plazmatyczno-komórkowej (ryc. 2.) między grudkami występują połacie gęstych nacieków komórek plazmatycznych i nie stwierdza się hialinizacji [3]. Wielu autorów wyróżnia też postać mieszaną. Zlokalizowana postać naczyniowo-szklista przebiega zwykle łagodnie, może być asymptomatyczna. Opisywano nawet 30-letni wywiad zmian chorobowych [10]. Chirurgiczne usunięcie zmiany jest postępowaniem zarówno diagnostycznym, jak i leczniczym. Pięcioletnie przeżycie po operacji sięga 94%. W niektórych przypadkach postać zlokalizowana może się również objawiać jako typ plazmatyczno-komórkowy. Przebieg i rokowanie są wówczas gorsze. W postaci wieloogniskowej, którą stwierdza się częściej u osób starszych (średnia wieku 58 lat) [9], zajęte są mnogie węzły chłonne lub ich pakiety. Choroba często przebiega agresywnie. Mogą występować objawy ogólne, takie jak gorączka, poty nocne, osłabienie i utrata masy ciała [11], hepatosplenomegalia, obwodowa limfadenopatia, puchlina brzuszna, wysięk w jamie opłucnowej, a także anemia, przyspieszone OB, hipoalbuminemia i hipergammaglobulinemia [8]. Opisywano współistnienie wieloogniskowej postaci choroby Castlemana z chłoniakiem, mięsakiem Kaposiego, amyloidozą, miastenią, pęcherzycą i zespołem POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, monoklonalne białko, zmiany skórne) [8, 12–16]. Najczęstszą przyczyną zgonów w tej postaci są infekcje, a następnie nowotwory złośliwe, takie jak mięsak Kaposiego, chłoniak złośliwy i neoplazja nabłonkowa. Histologicznie w postaci wieloogniskowej przeważa typ plazmatyczno-komórkowy [9]. W badaniach obrazowych zmianę w przebiegu choroby Castlemana trudno jest zróżnicować z guzami o innym charakterze. Zmiany zlokalizowane w śródpiersiu są zwykle widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Obraz ultrasonograficzny może być podobny jak w chłoniaku, tj. zmiana hipoechowa ze wzmocnieniem za nią [17]. W tomografii komputerowej (TK) zmiana ma postać izodensyjnego guza, silnie wzmacniającego się po dożylnym podaniu kontrastu, mogącego zawierać zwapnienia [8]. Guzy w postaci naczyniowo-szklistej są dobrze unaczynione, a śródoperacyjnie często obficie krwawią [3]. Z tego względu w przygotowaniu do leczenia operacyjnego cennym badaniem może być arteriografia. Także biopsje guza Castlemana obarczone są wysokim ryzykiem krwawienia [19]. Do rozpoznania choroby konieczne jest badanie histopatologiczne. Leczeniem z wyboru w postaciach jednoogniskowych staje się resekcja chirurgiczna. Objawy układowe i odchylenia laboratoryjne ustępują w ciągu 30–60 dni od całkowitej resekcji, co przemawia za ich wywoływaniem przez krążące czynniki wydzielane przez guz [20]. Jeżeli nie jest możliwe kompletne usunięcie zmiany, korzystne może być częściowe wycięcie, gdyż zwykle nie dochodzi do odrostu [21]. Radioterapia może powodować częściową remisję zmian [3]. W postaci wieloogniskowej leczenie nie jest ostatecznie ustalone. Z różnym efektem stosowano prednizon w dawce 80–120 mg/dobę. Niektórzy pacjenci reagowali na mefalan, interferon a lub suraminę [8]. W pracy przedstawiono przypadek choroby Castlemana przebiegającej w sposób charakterystyczny dla guza trzustki.
Opis przypadku
54-letni chory, w przeszłości nadużywający alkoholu, w latach 2001–2003 przebył 4-krotnie epizody zaostrzenia przewlekłego zapalenia trzustki. W 2002 r. w rzucie głowy trzustki stwierdzono zmianę torbielowatą o średnicy 32 mm. W 2004 r. pacjent był 2-krotnie hospitalizowany w Klinice Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku, z powodu bólów w nadbrzuszu środkowym, prawym podżebrzu i śródbrzuszu, które nasilały się po posiłkach, osłabienia, zmniejszonej tolerancji wysiłku, duszności i stanów podgorączkowych. Podczas pierwszego pobytu w klinice w badaniu przedmiotowym z istotnych odchyleń od normy stwierdzono osłabienie szmeru pęcherzykowego u podstawy prawego płuca, powiększoną wątrobę, wystającą na 3 cm spod łuku żebrowego oraz bolesność palpacyjną w nadbrzuszu środkowym, prawym podżebrzu i śródbrzuszu. W badaniach laboratoryjnych obserwowano niedokrwistość, hipoalbuminemię, podwyższoną aktywność enzymów trzustkowych w surowicy i moczu, zwiększone stężenie D-dimerów i białka C-reaktywnego w surowicy (tabela I). W USG jamy brzusznej stwierdzono powiększenie wątroby, z obecnością w płacie lewym dwóch pól hiperechogenicznych, guzowato powiększoną głowę trzustki z obszarem hipoechogenicznym, dystalny odcinek przewodu Wirsunga poszerzony do 5,6 mm oraz do tyłu od pola trzustki dwie zmiany torbielowate z drobnymi przyściennymi zmianami hiperechogenicznymi. Obserwowano też obecność wolnego płynu w jamie otrzewnej i prawej jamie opłucnowej. W badaniu TK jamy brzusznej (ryc. 3.) uwidoczniono w obrębie głowy trzustki twór guzowaty o torbielowatej strukturze, szerzący się w kierunku wnęki wątroby, obejmujący żyłę wrotną, naczynia pnia trzewnego, modelujący i przemieszczający naczynia krezkowe, przylegający do żyły głównej dolnej oraz powiększone węzły chłonne w przestrzeni zaotrzewnowej. Opisywane w USG zmiany ogniskowe w wątrobie nie uległy w badaniu TK wzmocnieniu charakterystycznemu dla naczyniaków. W RTG klatki piersiowej uwidoczniono płyn w prawej jamie opłucnej i powiększenie sylwetki serca. Z uwagi na podejrzenie zmiany nowotworowej w okolicy głowy trzustki, pacjenta zakwalifikowano do leczenia operacyjnego, na które nie wyraził zgody. W trakcie hospitalizacji nastąpiło nasilenie duszności i pogorszenie stanu ogólnego chorego. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono obecność płynu w worku osierdziowym przez nakłucie, ewakuowano 1500 ml krwistego, bogatego w neutrofile płynu. Następnie, pod kontrolą USG, wykonano biopsję aspiracyjną cienkoigłową (BAC) trzustki. Badanie cytologiczne uzyskanego materiału wskazywało na raka gruczołowego. Zalecono leczenie w Poradni Chemioterapii Dziennej Białostockiego Ośrodka Onkologicznego, na które pacjent się nie zgłosił. Po 2 mies. chory był hospitalizowany w Oddziale Gastroenterologicznym Szpitala Wojewódzkiego w Białymstoku, gdzie ze względu na objawy krwawienia z przewodu pokarmowego wykonano gastroskopię i kolonoskopię, nie stwierdzając źródła krwawienia. W scyntygrafii jamy brzusznej z użyciem erytrocytów znakowanych Tc 99m stwierdzono zwiększone gromadzenie się znacznika w okolicy głowy trzustki. Po upływie kolejnych 3 mies. chory przybył ponownie do Kliniki Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku, ze skargami na nasilenie bólów w nadbrzuszu oraz utratę masy ciała. W badaniu przedmiotowym stwierdzono palpacyjnie bolesny opór w nadbrzuszu środkowym i prawym podżebrzu oraz powiększoną wątrobę, wystającą na 3 cm spod łuku żebrowego. W badaniach laboratoryjnych obserwowano wysoką aktywność enzymów trzustkowych w surowicy i moczu, podwyższone parametry ostrej fazy i parametry przemiany azotowej oraz niedokrwistość (tabela I). Podczas pobytu w klinice wystąpiła gorączka, ból w dolnej części klatki piersiowej po prawej stronie i rzężenia drobnobańkowe u podstawy płuca prawego. Na podstawie RTG i TK klatki piersiowej stwierdzono obecność otorbionego płynu w prawej jamie opłucnowej i szczelinie międzypłatowej i wykonano punkcję, uzyskując 150 ml brunatnego płynu o wysokiej aktywności a-amylazy i lipazy z obecnością komórek o cechach silnego pobudzenia i proliferacji (tabela II). Ze względu na nietypowy dla nowotworu trzustki naturalny rozwój choroby i silne bóle w nadbrzuszu, słabo reagujące na nienarkotyczne leki przeciwbólowe, chorego zakwalifikowano do laparotomii, w celu weryfikacji rozpoznania cytologicznego oraz ewentualnej marsupializacji torbieli trzustki lub neurolizy splotu trzewnego. Chorego, po uzyskaniu zgody, operowano w trybie planowym w II Klinice Chirurgii Ogólnej i Gastroenterologicznej Akademii Medycznej w Białymstoku. Śródoperacyjnie nie stwierdzono zmian makroskopowych w obrębie miąższu trzustki. Wykazano poszerzenie naczyń żylnych sieci większej o cechach nadciśnienia wrotnego. Z tyłu trzustki zaobserwowano pakiety powiększonych węzłów chłonnych o średnicy do 4 cm. Trzy z nich, o średnicy 2–4 cm, wypreparowano do badania histopatologicznego. Usunięte węzły wypełniał klarowny płyn barwy krwistobrunatnej. Kontrola pozostałych narządów jamy brzusznej nie wykazała uchwytnych zmian patologicznych. Histopatologicznie rozpoznano chorobę Castlemana – postać mieszaną. Okres pooperacyjny był powikłany ropieniem rany. Obserwowano postępujący spadek masy ciała, narastające wodobrzusze i obrzęki podudzi, a w badaniach laboratoryjnych – hipoproteinemię, hipoalbuminemię i niedokrwistość. Pojawiła się uogólniona limfadenopatia. W badaniu USG jamy brzusznej zaobserwowano ograniczony zbiornik nieklarownego płynu, zlokalizowany pod lewym płatem wątroby, do przodu od trzustki. Ze względu na rozpoznanie podstawowe po zagojeniu rany pooperacyjnej, pacjenta poddano cyklowi chemioterapii w Klinice Hematologii Akademii Medycznej w Białymstoku. Stosowano winkrystynę, cyklofosfamid, farmorubicynę, Solu-Medrol. Leczenie było powikłane gorączką, a następnie, mimo leczenia przeciwbakteryjnego, wstrząsem septycznym. W 6. tyg. od pierwszej operacji wykonano relaparotomię. Stwierdzono 2 ropnie w torbie sieciowej oraz miednicy mniejszej, których zawartość odessano, zadrenowano jamę ropnia w nadbrzuszu. Ze względu na objawy niewydolności oddechowej chorego leczono w Klinice Intensywnej Terapii Akademii Medycznej w Białymstoku, gdzie mimo szerokowachlarzowej antybiotykoterapii, intensywnego leczenia żywieniowego parenteralnego i enteralnego, postępowało pogarszanie stanu ogólnego i cechy wyniszczenia. Pacjent zmarł, wykazując objawy wstrząsu septycznego, 137 dni po pierwotnej laparotomii.
Dyskusja
Choroba Castlemana jest rzadką chorobą proliferacyjną układu chłonnego. Ze względu na niejasną etiologię, niespecyficzność objawów i konieczność oceny histopatologicznej jej wczesne rozpoznanie jest bardzo trudne. U opisywanego chorego, nadużywającego alkoholu, zgłaszane bóle w nadbrzuszu i śródbrzuszu, nasilające się po posiłkach, wraz z podwyższeniem aktywności a-amylazy w surowicy i moczu, oraz lipazy w surowicy wskazywały na proces chorobowy obejmujący trzustkę. Na podstawie badań obrazowych stwierdzono zmianę o strukturze torbielowatej w polu głowy trzustki, szerzącą się w kierunku wnęki wątroby, obejmującą i modelującą liczne, odcinkowo poszerzone naczynia krwionośne. Powyższy obraz mógł odpowiadać guzowi nowotworowemu lub zapalnemu trzustki. Opisywane powiększenie zaotrzewnowych węzłów chłonnych, zmiany ogniskowe w wątrobie oraz podejrzenie raka gruczołowego w treści uzyskanej z BAC (biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej) przemawiały za nieresekcyjnym nowotworem trzustki. Jednak nietypowy przebieg kliniczny w ciągu następnych miesięcy podważył tę diagnozę. Na podstawie badania histopatologicznego węzłów pobranych śródoperacyjnie rozpoznano chorobę Castlemana – postać mieszaną. Klinicznie występowały cechy postaci wieloogniskowej – stany podgorączkowe, osłabienie, utrata masy ciała, anemia, hepatomegalia, hipoalbuminemia [3, 8, 11]. Objawy te nie są specyficzne. Utratę masy ciała i hipoalbuminemię można było uzasadnić niechęcią pacjenta do jedzenia, spowodowaną bólami brzucha, a stany podgorączkowe zapaleniem płuc lub trzustki. Uogólniona limfadenopatia wystąpiła dopiero w późnym etapie choroby. W badaniach obrazowych guz Castlemana trudno zróżnicować z guzami o innym charakterze [17, 18]. Obraz ultrasonograficzny może być podobny jak w chłoniaku (zmiana hipoechowa), w TK zmianę opisuje się jako izodensyjny guz silnie wzmacniający się po podaniu kontrastu. W tym przypadku opisywano w okolicy głowy trzustki zmianę guzowatą o torbielowatej strukturze, obejmującą naczynia. Śródoperacyjnie za trzustką stwierdzono pakiety powiększonych węzłów chłonnych, które częściowo resekowano. Usunięte węzły były wypełnione płynem, co prawdopodobnie upodobniło ich obraz w badaniu TK do tworu guzowatego o strukturze torbielowatej. Ponieważ śródoperacyjnie nie stwierdzono zmian morfologicznych w trzustce, wydaje się prawdopodobne, że nawracające u chorego przez 3 lata bóle brzucha, połączone ze wzrostem aktywności enzymów trzustkowych, od początku nie były manifestacją PZT (przewlekłego zapalenia trzustki), ale choroby Castlemana, powodującej poprzez swą lokalizację odczyn trzustkowy. Wysięki w jamie opłucnowej opisywano uprzednio w przebiegu wieloogniskowej postaci choroby Castlemana [8], jednak wyjątkowa u chorego była wysoka aktywność a-amylazy i lipazy w płynie wysiękowym. W dostępnej literaturze autorzy nie spotkali przypadku choroby Castlemana przebiegającej z wysiękiem w osierdziu. Niestety, aktywność enzymów trzustkowych w płynie osierdziowym nie została oznaczona. Trudny do wyjaśnienia jest patomechanizm gromadzenia się płynu o wysokiej aktywności amylazy, zawierającego komórki o cechach wzmożonej proliferacji (prawdopodobnie neoplazmatyczne) w jamie opłucnowej oraz wysięku w jamie osierdziowej. Można rozważać obecność przetok – trzustkowo-opłucnowej i trzustkowo-osierdziowej, występowanie ognisk choroby Castlemana również w klatce piersiowej bądź odczyn na toczący się w sąsiedztwie stan zapalny. Powikłania infekcyjne, które wystąpiły również u chorego, są najczęstszą przyczyną zgonów w wieloogniskowej postaci choroby Castlemana [9]. Ciekawym tematem przyszłych badań może być zagadnienie odporności w tej jednostce chorobowej.
Piśmiennictwo
1. Castleman B, Towne VW. Case reports of Massachusetts General Hospital; weekly clinicopathological exercises; founded by Richard C. Cabot. Case 40011. N Engl J Med 1954; 250: 26-30. 2. Schwarzenberg H, Wacker HH, Elfeldt RJ i wsp. Castleman’s disease: evaluation of 338 cases. Rofo 1995; 6: 474-9. 3. Keller AR, Hochholzer L, Castleman B. Hyaline vascular and plasma cell types of giant lymph node hyperplasia of the mediastinum and other locations. Cancer 1972; 29: 670-83. 4. Samoszuk M, Ramzi E, Ravel J. Disseminated persistent lymphoid hyperplasia containing Epstein-Barr virus and clonal rearrangements of DNA. Diagn Mol Pathol 1993; 2: 57-60. 5. Frizzera G. Castleman’s disease: More questions than answers. Hum Pathol 1985; 16: 202-5. 6. Palestro G, Turrini F, Pagano M i wsp. Castleman’s disease. Adv Clin Path 1999; 3: 11-22. 7. Lattes R, Pachter MR. Benign lymphoid masses of probable hamartomatous nature. Analysis of 12 cases. Cancer 1962; 15: 197-214. 8. Bowne WB, Lewis JJ, Filippa DA i wsp. The management of unicentric and multicentric Castleman’s disease: a report of 16 cases a review of the literature. Cancer 1999; 3: 706-17. 9. Herrada J, Cabanillas F, Rice L i wsp. The clinical behavior of localized and multicentric Castleman disease. Ann Intern Med 1998; 128: 657-62. 10. Ten Velde GP, Thunnisen FB. Anterior mediastinal tumour of 30 years duration. Chest 1991; 100: 869-70. 11. Kessler E. Multicentric giant lymph node hyperplasia. A report of seven cases. Cancer 1985; 56: 2446-51. 12. Gili A, Ngan BY, Lester R. Castleman’s disease associated with pemphigus vulgaris. Am J Acad Dermatol 1991; 25: 955-9. 13. Pasaoglu I, Dogan R, Topcu M i wsp. Multicentric angiofollicular lymphnode hyperplasia associated with myasthenia gravis. Thorac Cardiovasc Surg 1994; 42: 253-6. 14. Azoulay E, Herry I, Antoine M i wsp. Multicentric Castleman’s disease with mediastinal involvement in a patient with HIV infection. Rev Mal Respir 1997; 14: 481-3. 15. Munoz G, Geijo P, Moldenhauer F i wsp. Plasmacellular Castleman’s disease and POEMS syndrome. Histopthology 1990; 17: 172-4. 16. Ordi J, Grau JM, Junque A i wsp. (AA) amyloidosis associated with Castleman’s disease. Report of two cases and review of the literature. Am J Clin Pathol 1993; 100: 394-7. 17. Barki Y, Shadked G, Levy I. Mesenteric Castleman disease: sonographic diagnosis. J Clin Ultrasound 1992; 20: 486-8. 18. Moon WK, Im JG, Kim JS i wsp. Mediastinal Castleman disease: CT findings. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 43-6. 19. Samuels TH, Hamilton PA, Ngan B. Mediastinal Castleman’s disease: demonstration with computed tomography and angiography. Can Assoc Radiol J 1990; 41: 380-3. 20. McCarty MJ, Vukelja SJ, Banks PM i wsp. Angiofollicular lymph node hyperplasia (Castleman’s disease). Cancer Treat Rev 1995; 21: 291-310. 21. Biswas B, Datta A. Angiofollicular lymph node hyperplasia (Castleman’s disease). A case report. IJTCVS 2004; 20: 201-3.