Case report
Cytomegalovirus-associated systemic sclerosis – case report

Twardzina układowa (TU) jest uogólnioną chorobą tkanki łącznej [1]. Charakterystyczne zmiany obejmują drobne naczynia krwionośne i błonę mięśniową tętnic średniego kalibru (waskulopatia) oraz są związane z odkładaniem się kolagenu i innych składników substancji podstawowej zewnątrzkomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych, takich jak nerki, płuca, serce, jelita, stawy, mięśnie i układ nerwowy [2, 3].
Dwie główne odmiany twardziny, czyli układowa (sclerodermia systemica) i ograniczona (morphea, sclerodermia circumscripta), wykazują tak znaczne różnice kliniczne, że przez niektórych autorów traktowane były jako dwie odrębne jednostki chorobowe [4–6]. Różnice występują także w rodzaju zaburzeń immunologicznych [3, 7].
W patogenezie brane jest pod uwagę podłoże genetyczne, zaburzenia autoimmunologiczne, a za czynniki wyzwalające chorobę uznaje się infekcje i wpływy toksyczne. W ostatnich latach podkreśla się znaczenie wirusa cytomegalii w inicjowaniu rozwoju choroby [8, 9].
Różnorodność obrazu klinicznego wśród chorych na TU spowodowała, że dokonano podziału pacjentów na podgrupy. Najczęściej stosowany jest podział TU na 2 postacie, proponowany przez LeRoy i wsp. [4, 8]:
1. Postać uogólniona twardziny układowej charakteryzuje się zajęciem skóry w częściach proksymalnych kończyn, krótkim okresem między początkiem – pojawieniem się objawu Raynauda, a twardnieniem skóry (poniżej roku), wczesnym zajęciem narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc, serca, nerek z kryzą nerkową. W badaniach serologicznych stwierdza się w większości przypadków obecność przeciwciał Scl-70, a w badaniu kapilaroskopowym obecność obszarów awaskularyzacji.
2. Postać ograniczona twardziny układowej – zajęcie skóry ograniczone jest do rąk, stóp, przedramion, goleni, twarzy, obserwuje się długi okres między początkiem choroby RP a stwardnieniem skóry, nawet do kilku lat. Często stwierdza się obecność ACA, megakapilary w kapilaroskopii, późne występowanie zwapnień podskórnych, teleangiektazje, zaburzenia wchłaniania lub nadciśnienie płucne.

W odróżnieniu od kryteriów klasyfikacyjnych ARA z 1980 r. (tab. I) autorzy proponują 9 kryteriów, spośród których obecność 3 wystarcza do rozpoznania [9] (tab. II).
W twardzinie układowej oprócz stwardnień oraz zaników skóry i tkanki podskórnej zajęciu procesem chorobowym ulegają także mięśnie, układ kostny, nerwowy oraz narządy wewnętrzne, u ok. 70–75% chorych stwierdza się wykładniki immunologiczne procesu chorobowego i są to zwykle przeciwciała przeciw jednoniciowemu DNA (ss-DNA) u ok. 30–60% chorych, przeciwciała Scl-70, skierowane przeciwko antygenowi jądrowemu topoizomerazie I (TOPO I), wykrywane w 75% przypadków, przeciwciała przeciw centromerom (ACA) wykrywane u 45–50% chorych [2, 7, 8].


Opis przypadku

Pacjentka, lat 38, została przyjęta na Oddział Reumatologiczny Katedry i Kliniki UM we Lwowie z rozpoznaniem twardziny układowej o wieloletnim przebiegu. Pierwsze zmiany skórne o charakterze stwardnień, dobrze odgraniczonych ognisk barwy porcelanowej bądź woskowobiałej, obejmujące skórę palców rąk i doprowadzające do zaniku opuszek palców oraz ich stwardnienia pojawiły się mniej więcej w 1999 r. Zanikały również skrzydełka nosa i czerwień wargowa, a dookoła ust tworzyły się promieniste zmarszczki. Choroba szybko doprowadziła do znacznego ograniczenia ruchomości w stawach nadgarstkowych i drobnych stawach rąk. Objawom towarzyszyły trudności z otworzeniem ust, a tym samym z mówieniem i jedzeniem. Pacjentka pozostawała pod opieką Przyklinicznej Poradni Reumatologicznej Szpitala Wojewódzkiego we Lwowie i była wielokrotnie hospitalizowana na Oddziale Reumatologicznym. Już podczas pierwszych hospitalizacji u pacjentki stwierdzono objawy przewlekłego zapalenia nerek, utrzymujące się do dziś. Przez 8 lat pacjentka była wielokrotnie leczona kursami kortykosteroidów, lekami naczyniowymi (pentoksyfiliną) oraz poddawanafizykoterapii (kąpielom parafinowym).
W dniu hospitalizacji w listopadzie 2006 r. obserwowano u niej napiętą skórę kończyn górnych i dolnych. W badaniu przedmiotowym stwierdzono zaniki skóry i mięśni twarzy, powodujące zaostrzenie rysów. Obecne były także troficzne zmiany błon śluzowych jamy ustnej. W obrębie stawów rąk obserwowano zmiany troficzne opuszek palców, z obecnością płytkich owrzodzeń.
W badaniach dodatkowych stwierdzono odchylenia w obrazie morfologii krwi (leukocyty 11,6 G/µl), przyspieszenie OB (60 mm/godz.), podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego (40,19 mg/ml), obniżenie stężenia globuliny a (2,2%) i podwyższenie globuliny γ (26,8%). W badaniu ogólnym moczu wykryto obecność białka (1,3 g/l) oraz leukocyturię (leukocyty: 15–20 w polu widzenia). Antygen HBS oraz przeciwciała anty-HCV w surowicy nieobecne. Badanie w kierunku wirusa cytomegalii dało wynik dodatni w klasie IgG (62 j./ml), uzyskano też wynik dodatni badania krwi obwodowej (metodą PCR) na CMV-cytomegalia. Badanie immunologiczne wskazało na obniżenie odsetka komórek CD4+ (22%), CD8+ (16%) i CD16+ (7%) przy podwyższeniu poziomów cytokin TGF-b (4,3 pg/ml) i TNF-α (28,4 pg/ml). W badaniach serologicznych wykazano obecność przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał przeciwko topoizomerazie I (anty-Scl-70). Po pobraniu fragmentu stwardniałej skóry w badaniach histopatologicznych potwierdzono obecność zmian fibrotycznych. W badaniu spirometrycznym obserwowano obniżenie wartości pojemności życiowej płuc. Ze względu na dolegliwości ze strony przełyku wykonano również badanie RTG górnego odcinka przewodu pokarmowego z zastosowaniem kontrastu, w którym wykazano usztywnienie ścian z wymazanym odcinkowo rysunkiem błony śluzowej przełyku, a endoskopowo stwierdzono otwarty wpust, cechy refluksowego zapalenia przełyku. W trakcie hospitalizacji w leczeniu ogólnym zastosowano leki naczyniowe (pentoksyfilinę), terapię kortykosteroidową (metylprednizolon), niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz Vasoprostan (20 mg/dobę). Ze względu na wykryte współistnienie w tym przypadku TU zakażenia CMV zastosowano leczenie immunoglobulinami anty-CMV. Wdrożone leczenie w stosunkowo krótkim czasie doprowadziło do znacznej poprawy stanu ogólnego i polepszenia samopoczucia pacjentki. Pozytywny efekt terapii utrzymuje się nadal. Chora będzie objęta dalszą obserwacją.

Omówienie

Twardzina układowa jest stosunkowo rzadko występującą chorobą. W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić mieszaną chorobę tkanki łącznej (mixed connective tissue disease – MCTD), twardzinę układową ograniczoną (dawna nazwa – zespół CREST), twardzinę spowodowaną przez środki chemiczne bądź leki, stwardnienie skóry w przebiegu przewlekłego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, objawy twardzinopodobne towarzyszące nowotworom, zespół nakładania kilku układowych chorób tkanki łącznej [2, 6, 9].
Twardzina układowa sprawia trudności terapeutyczne, a dostępne metody w dalszym ciągu nie gwarantują skutecznej terapii, dlatego coraz większą wagę przywiązuje się również do stosowania terapii narządowo swoistej. Istotną rolę w progresji choroby mogą odgrywać współistniejące zakażenia. Znaczna poprawa stanu chorej w opisywanym przypadku po zastosowaniu immunoglobuliny anty-CMV oprócz kortykosteroidów i leków naczyniowych wskazuje na konieczność wnikliwej diagnostyki i wyboru właściwego leczenia w każdym przypadku TU.

Piśmiennictwo
1. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980; 23: 581-590.
2. Jabłońska S, Chorzelski T. Choroby skóry. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001; 282-293.
3. Valentini G. The assessment of the patient with systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2003; 2: 370-376.
4. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis). Classification, subset and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202-205.
5. Bergler-Czop B, Dukalska M, Rokicki W i wsp. Obserwacja zmian w układzie krążenia i stanu dermatologicznego u chorych z twardziną ograniczoną. Post Dermatol Alergol 2005; 2: 81-86.
6. Nelson A. Localized scleroderma including morphea, linear scleroderma and eosinophilic fasciitis. Curr Probl Pediatr 1996; 26: 318-324.
7. Dziankowska-Bartkowiak B, Torzecka JD, Waszczykowska E. Wpływ zaburzeń angiogenezy i waskulogenezy na rozwój twardziny układowej – przegląd piśmiennictwa. Post Dermatol Alergol 2006; 5: 224-227.
8. Wielosz E, Majdan M. Metody oceny aktywności twardziny układowej. Reumatologia 2005; 43: 358-362.
9. Nadashkevich O, Davis P, Fritzler MJ. A proposal of criteria for the classification of systemic sclerosis. Med Sci Monit 2004; 10: 615-621.